Piperacillin/Tazobactam Sandoz er indisert til behandling av følgende infeksjoner hos voksne og barn over 2 år (se pkt. 4.2 og 5.

Transkript

1 1. LEGEMIDLETS NAVN Piperacillin/Tazobactam Sandoz 2 g/0,25 g pulver til infusjonsvæske, oppløsning Piperacillin/Tazobactam Sandoz 4 g/0,5 g pulver til infusjonsvæske, oppløsning 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Piperacillin/Tazobactam Sandoz 2 g/0,25 g: Hvert hetteglass inneholder 2 g piperacillin (som piperacillinnatrium) og 0,25 g tazobaktam (som tazobaktamnatrium). Hjelpestoff med kjent effekt: Hvert hetteglass inneholder 4,72 mmol (109 mg) natrium. Piperacillin/Tazobactam Sandoz 4 g/0,5 g: Hvert hetteglass inneholder 4 g piperacillin (som piperacillinnatrium) og 0,5 g tazobaktam (som tazobaktamnatrium). Hjelpestoff med kjent effekt: Hvert hetteglass inneholder 9,44 mmol (217 mg) natrium. For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt LEGEMIDDELFORM Pulver til infusjonsvæske, oppløsning. Et hvitt til off-white pulver. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Piperacillin/Tazobactam Sandoz er indisert til behandling av følgende infeksjoner hos voksne og barn over 2 år (se pkt. 4.2 og 5.1): Voksne og ungdommer - Alvorlig pneumoni, inkludert sykehuservervet og respiratorrelatert pneumoni - Urinveisinfeksjoner med komplikasjoner (inkludert pyelonefritt) - Intraabdominale infeksjoner med komplikasjoner - Hud- og bløtvevsinfeksjoner med komplikasjoner (inkludert diabetiske fotinfeksjoner) Behandling av pasienter med bakteremi som opptrer i forbindelse med, eller som mistenkes å ha forbindelse med, noen av infeksjonene som er oppgitt ovenfor. Piperacillin/Tazobactam Sandoz kan gis til nøytropene pasienter med feber som mistenkes å være forårsaket av bakterieinfeksjon. Barn i alderen 2 til 12 år - Intraabdominale infeksjoner med komplikasjoner

2 Piperacillin/Tazobactam Sandoz kan gis til nøytropene barn med feber som mistenkes å være forårsaket av bakterieinfeksjon. Det bør tas hensyn til myndighetenes anbefalinger om riktig bruk antibakterielle midler. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Dosering Dosen og doseringshyppigheten av Piperacillin/Tazobactam Sandoz avhenger av alvorlighetsgraden og lokaliseringen av infeksjonen og hvilke patogener som antas å være involvert. Voksne og ungdommer Infeksjoner Vanlig dose er 4 g piperacillin/0,5 g tazobaktam hver 8. time. Ved nosokomial pneumoni og bakterieinfeksjoner hos nøytropene pasienter er anbefalt dose 4 g piperacillin/0,5 g tazobaktam administrert hver 6. time. Dette regimet kan også brukes ved behandling av pasienter med andre indiserte infeksjoner dersom de er særlig alvorlige. Tabellen nedenfor oppsummerer doseringshyppigheten og anbefalt dose til voksne og ungdommer etter indikasjon eller tilstand: Doseringshyppighet Hver 6. time Hver 8. time Piperacillin/Tazobactam Sandoz 4 g/0,5 g Alvorlig pneumoni Nøytropene voksne med feber som mistenkes å være forårsaket av bakterieinfeksjon. Urinveisinfeksjoner med komplikasjoner (inkludert pyelonefritt) Intraabdominale infeksjoner med komplikasjoner Hud- og bløtvevsinfeksjoner med komplikasjoner (inkludert diabetiske fotinfeksjoner) Nedsatt nyrefunksjon Den intravenøse dosen skal justeres i henhold hvor nedsatt nyrefunksjonen er, på følgende måte (hver pasient må overvåkes nøye for tegn på toksisitet, og dosen og doseringshyppigheten av legemidlet må justeres i samsvar med dette): Kreatininclearance Piperacillin/Tazobactam Sandoz (anbefalt dose) (ml/min) > 40 Ingen dosejustering er nødvendig Anbefalt maksimaldose: 4 g/0,5 g hver 8. time < 20 Anbefalt maksimaldose: 4 g/0,5 g hver 12. time For pasienter på hemodialyse bør en ekstra dose piperacillin/tazobaktam 2 g/0,25 g administreres etter hver dialyse, siden hemodialyse fjerner 30 % -50 % av piperacillindosen på 4 timer. Nedsatt leverfunksjon

3 Ingen dosejustering er nødvendig (se pkt. 5.2). Dosering hos eldre pasienter Ingen dosejustering er nødvendig for eldre pasienter med normal nyrefunksjon eller kreatininclearance over 40 ml/min. Pediatrisk populasjon (i alderen 2-12 år) Infeksjoner Tabellen nedenfor oppsummerer doseringshyppighet og dose basert på kroppsvekt for pediatriske pasienter i alderen 2-12 år etter indikasjon eller tilstand: Dose basert på vekt og doseringshyppighet 80 mg piperacillin/10 mg tazobaktam per kg kroppsvekt/hver 6. time 100 mg piperacillin/12,5 mg tazobaktam per kg kroppsvekt/hver 8. time Indikasjon/tilstand Nøytropene barn med feber som mistenkes å være forårsaket av bakterieinfeksjon* Intraabdominale infeksjoner med komplikasjoner* * Maksimalt 4 g/0,5 g per dose i løpet av 30 minutter. Nedsatt nyrefunksjon Den intravenøse dosen skal justeres i henhold til hvor nedsatt nyrefunksjonen er, på følgende måte (hver pasient må overvåkes nøye for tegn på toksisitet, og dosen og doseringshyppigheten av legemidlet må justeres i samsvar med dette): Kreatininclearance (ml/min) Piperacillin/Tazobactam Sandoz (anbefalt dose) > 50 Ingen dosejustering er nødvendig mg piperacillin/8,75 mg tazobaktam/kg hver 8. time For barn på hemodialyse bør det administreres en ekstra dose på 40 mg piperacillin/5 mg tazobaktam/kg etter hver dialyse. Bruk hos barn under 2 år Sikkerhet og effekt av Piperacillin/Tazobactam Sandoz hos barn i alderen 0 2 år, er ikke fastslått. Det finnes ingen data fra kontrollerte kliniske studier. Behandlingsvarighet Vanlig behandlingsvarighet ved de fleste indikasjoner er fra 5-14 dager. Varigheten av behandlingen bør imidlertid bestemmes etter alvorlighetsgraden av infeksjonen, patogenet(ene) og pasientens kliniske og bakteriologiske utvikling. Administrasjonsmåte Piperacillin/Tazobactam Sandoz 2 g/0,25 mg administreres ved intravenøs infusjon (i løpet av 30 minutter). Piperacillin/Tazobactam Sandoz 4 g/0,5 mg administreres ved intravenøs infusjon (i løpet av 30 minutter). For instruksjoner vedrørende rekonstituering av dette legemidlet før administrering, se pkt Kontraindikasjoner

4 Overfølsomhet overfor virkestoffene, overfor andre penicillin-antibiotika eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt Tidligere akutt og alvorlig allergisk reaksjon på andre beta-laktam-antibiotika (f.eks. cefalosporiner, monobaktam eller karbapenem). 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Valg av piperacillin/tazobaktam som behandling av en individuell pasient skal ta hensyn til hvor hensiktsmessig det er å bruke et bredspektret, semisyntetisk penicillin. Valget bør baseres på faktorer som infeksjonens alvorlighetsgrad og prevalens for resistens mot andre egnede antibakterielle midler. Før behandling med Piperacillin/Tazobactam Sandoz igangsettes, skal det undersøkes grundig om pasienten tidligere har opplevd overfølsomhetsreaksjoner på penicilliner, andre beta-laktam-antibiotika (f.eks. cefalosporin, monobaktam eller karbapenem) eller andre allergener. Alvorlige og, i noen tilfeller, fatale overfølsomhetsreaksjoner (anafylaktiske/anafylaktoide reaksjoner [inkludert sjokk]) er rapportert hos pasienter som ble behandlet med penicilliner, inkludert piperacillin/tazobaktam. Det er mer sannsynlig at slike reaksjoner forekommer hos pasienter med overfølsomhet overfor flere allergener i anamnesen. Alvorlige overfølsomhetsreaksjoner krever seponering av antibiotikumet og eventuelt administrering av adrenalin samt andre øyeblikkelige tiltak. Piperacillin/tazobaktam kan forårsake alvorlige hudreaksjoner, slik som Stevens-Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse, legemiddelreaksjon med eosinofili og systemiske symptomer, samt akutt generalisert eksantematøs pustulose (se pkt. 4.8). Dersom pasienter får hudutslett skal de overvåkes nøye og behandling med piperacillin/tazobaktam må avsluttes dersom lesjonene utvikler seg. Antibiotikaindusert pseudomembranøs kolitt kan manifesteres ved alvorlig, vedvarende diaré som kan være livstruende. Begynnende symptomer på pseudomembranøs kolitt kan opptre under eller etter antibakteriell behandling. I slike tilfeller skal Piperacillin/Tazobactam Sandoz seponeres. Behandling med Piperacillin/Tazobactam Sandoz kan føre til at det oppstår resistente organismer, som kan forårsake superinfeksjoner. Hos noen pasienter har det forekommet blødning under behandling med beta-laktam-antibiotika. Slike reaksjoner har noen ganger vært relatert til avvikende resultater på koagulasjonstester, som unormal koaguleringstid, blodplateaggregering og protrombintid, og er mer sannsynlig hos pasienter med nyresvikt. Dersom blødning forekommer, skal antibiotikumet seponeres og hensiktmessig behandling igangsettes. Leukopeni og nøytropeni kan forekomme, spesielt ved langvarig behandling, og hematopoietisk funksjon bør derfor kontrolleres regelmessig. Som ved behandling med andre penicilliner, kan det ved bruk av høye doser forekomme nevrologiske komplikasjoner i form av kramper, spesielt hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Hvert hetteglass med Piperacillin/Tazobactam Sandoz 2 g/0,25 mg inneholder 4,72 mmol (109 mg) natrium, og hvert hetteglass med Piperacillin/Tazobactam Sandoz 4 g/0,5 mg inneholder 9,44 mmol (217 mg) natrium. Dette bør tas i betraktning hos pasienter som går på en saltfattig diett (redusert natriuminnhold). Hypokalemi kan forekomme hos pasienter med små kaliumreserver eller hos pasienter som samtidig bruker legemidler som kan redusere kaliumnivået, og regelmessig måling av elektrolyttbalansen kan være tilrådelig hos slike pasienter.

5 Nedsatt nyrefunksjon På grunn av potensialet for nyretoksisitet (se pkt. 4.8), bør piperacillin/tazobaktam brukes med forsiktighet hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon, eller pasienter som får hemodialyse. Intravenøse doser og doseringsintervaller bør tilpasses graden av nedsatt nyrefunksjon (se pkt. 4.2). I en sekundær analyse med data fra en stor randomisert multisenter-studie der glomerulær filtrasjonsrate (GFR) ble undersøkt etter administrasjon av ofte brukte antibiotikatyper hos kritisk syke pasienter, ble bruken av piperacillin/tazobaktam assosiert med lavere grad av reversibel GFR-forbedring sammenlignet med de andre antibiotikatypene. Denne sekundære analysen konkluderte at piperacillin/tazobaktam var en årsak til forsinket forbedring i nyrefunksjon hos disse pasientene. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Ikke-depolariserende muskelrelakserende midler Samtidig bruk av piperacillin og vekuronium har ført til at den nevromuskulære blokaden til vekuronium har blitt forlenget. På grunn av lignende virkningsmekanismer forventes det at den nevromuskulære blokaden indusert av et hvilket som helst ikke-depolariserende muskelrelakserende middel, vil forlenges ved samtidig bruk av piperacillin. Perorale antikoagulantia Ved samtidig administrering av heparin, orale antikoagulantia og andre substanser som kan påvirke blodkoagulasjonssystemet, inkludert trombocyttfunksjonen, bør hensiktsmessige koagulasjonstester utføres hyppigere og koaguleringen måles regelmessig. Metotreksat Piperacillin kan redusere utskillelsen av metotreksat, og derfor bør serumnivået av metotreksat overvåkes for å unngå substanstoksisitet. Probenecid Som for andre penicilliner, medfører samtidig administrering av probenecid og piperacillin/tazobaktam lengre halveringstid og redusert nyreclearance for både piperacillin og tazobaktam, men den maksimale plasmakonsentrasjon av substansene påvirkes ikke. Aminoglykosider Piperacillin, enten alene eller sammen med tazobaktam, ga ikke signifikant endring av farmakokinetikken til tobramycin hos pasienter med normal nyrefunksjon og med lett eller moderat nedsatt nyrefunksjon. Farmakokinetikken til piperacillin, tazobaktam og M1-metabolitten ble heller ikke signifikant endret ved administrering av tobramycin. Det er vist at piperacillin inaktiverer tobramycin og gentamicin hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon. For informasjon om samtidig administrering av piperacillin/tazobaktam og aminoglykosider, se pkt. 6.2 og 6.6. Vankomycin Det er ikke oppdaget farmakokinetiske interaksjoner mellom piperacillin/tazobaktam og vankomycin.

6 I et begrenset antall retrospektive studier har man imidlertid funnet at det foreligger en økning i antall akutte nyreskader hos pasienter som fikk piperacillin/tazobaktam og vancomycin samtidig, sammenlignet med vancomycin alene. Effekter på laboratorietester Som for andre penicilliner, kan ikke-enzymatiske metoder for måling av glukose i urin, gi falskt positivt resultat. Enzymatisk bestemmelse av glukose i urin er derfor nødvendig under behandling med Piperacillin/Tazobactam Sandoz. En rekke kjemiske metoder for måling av proteiner i urin, kan gi falskt positivt resultat. Proteinmåling med urinstrimler påvirkes ikke. Direkte Coombs-test kan bli positiv. Bio-Rad Laboratories' Platelia Aspergillus EIA-tester kan gi falskt positiv for pasienter som bruker Piperacillin/Tazobactam Sandoz. Det er rapportert om kryssreaksjoner mellom ikke-aspergillus polysakkarider samt polyfuranoser og Bio-Rad Laboratories' Platelia Aspergillus EIA-test. For pasienter som bruker Piperacillin/Tazobactam Sandoz, bør positive resultater på testene som er oppgitt ovenfor, bekreftes med andre diagnosemetoder. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet Det foreligger ingen eller en begrenset mengde data på bruk av Piperacillin/Tazobactam Sandoz hos gravide kvinner. Dyrestudier har vist utviklingstoksisitet ved doser som ga maternell toksisitet, men det er ikke funnet evidens for teratogenitet (se pkt. 5.3). Piperacillin og tazobaktam går over i placenta. Piperacillin/tazobaktam skal kun brukes ved graviditet hvis klart indisert, dvs. bare når forventede fordeler oppveier den mulige risikoen for den gravide kvinnen og fosteret. Amming Piperacillin utskilles i lave konsentrasjoner i morsmelk hos mennesker. Tazobaktamkonsentrasjonene i morsmelk hos mennesker er ikke studert. Ammende kvinner skal kun behandles hvis forventede fordeler oppveier den mulige risikoen for kvinnen og barnet. Fertilitet En fertilitetsstudie med rotter viste ingen effekt på fertilitet og paring etter intraperitoneal administrering av tazobaktam eller kombinasjonen piperacillin/tazobaktam (se pkt. 5.3). 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Det er ikke gjort undersøkelser vedrørende påvirkningen på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. 4.8 Bivirkninger De vanligst rapporterte bivirkningene er diaré (som forekommer hos 1 av 10 pasienter). Blant de mest alvorlige bivirkningene forekom pseudomembranøs kolitt og toksisk epidermal nekrolyse hos 1 til 10 pasienter av Hyppigheten av pancytopeni, anafylaktisk sjokk og Stevens-Johnsons syndrom

7 kan ikke anslås ut ifra tilgjengelige data. I tabellen nedenfor er bivirkninger listet opp i henhold til organklassesystem og foretrukket MedDRAterminologi. Innenfor hver frekvensgruppering er bivirkningene presentert etter synkende alvorlighetsgrad. Infeksiøse og parasittære sykdommer Sykdommer i blod og lymfatiske organer Forstyrrelser i immunsystemet Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer Nevrologiske sykdommer Karsykdommer Gastrointestinale sykdommer Sykdommer i lever og galleveier Svært vanlige ( 1/10) diaré redusert albumin i blod, redusert totalprotein hodepine, søvnløshet abdominalsmerter, oppkast, kvalme, forstoppelse, dyspepsi økt alaninaminotransferase, økt aspartat- Vanlige 1/1000 til < 1/100 leukopeni, forlenget protrombintid hypokalemi, redusert blodsukker hypotensjon, tromboflebitt, flebitt, rødming økt bilirubin i blod Sjeldne 1/ til < 1/1000 Organklassesystem Vanlige 1/100 til < 1/10 superinfeksjo n med Candida* trombocytopeni, anemi*, positiv direkte Coombs test, forlenget aktivert partiell tromboplastintid agranulocytose, epistakse pseudomembranøs kolitt, stomatitt Ikke kjent (kan ikke anslås ut ifra tilgjengelige data) pancytopeni*, nøytropeni, purpura, forlenget blødningstid, hemolytisk anemi, eosinofili*, trombocytose anafylaktoid reaksjon*, anafylaktisk reaksjon*, anafylaktoid sjokk*, anafylaktisk sjokk*, overfølsomhet hepatitt, gulsott, økt gammaglutamyltransferase

8 Hud- og underhudssykd ommer Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett Sykdommer i nyre og urinveier Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjons stedet Svært vanlige ( 1/10) Organklassesystem Vanlige 1/100 til < 1/10 aminotransferase, økt alkalisk fosfatase i blod utslett, pruritus økt kreatinin i blod, økt urea i blod pyreksi, reaksjon på injeksjonsstedet * Bivirkninger identifisert etter markedsføring Vanlige 1/1000 til < 1/100 erythema multiforme, urticaria, makulopapulært utslett* artralgi, myalgi frysninger Sjeldne 1/ til < 1/1000 toksisk epidermal nekrolyse* Ikke kjent (kan ikke anslås ut ifra tilgjengelige data) Stevens-Johnsons Syndrom*, bulløs Dermatitt, legemiddelreaksjo n med eosinofili og systemiske symptomer (DRESS)*, akutt generalisert eksantematøs pustulose (AGEP)* nyresvikt, tubulær interstitiell nefritt* Behandling med piperacillin er assosiert med økt forekomst av feber og utslett hos pasienter med cystisk fibrose. Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via meldeskjema som finnes på nettsiden til Statens legemiddelverk: Field 4.9 Overdosering Symptomer Det har forekommet rapporter om overdosering med piperacillin/tazobaktam etter markedsføringen. De fleste av tilfellene gjaldt kvalme, oppkast og diaré, som også er blitt rapportert ved vanlig, anbefalt dose. Intravenøs overdose kan medføre nevromuskulær eksitabilitet eller kramper dersom høyere doser enn anbefalt dose gis intravenøst (spesielt ved nyresvikt).

9 Behandling Ved overdosering skal behandling med piperacillin/tazobaktam seponeres. Det finnes ingen kjent motgift. Støttebehandling og symptomatisk behandling skal gis i henhold til pasientens kliniske tilstand. Høye serumkonsentrasjoner av enten piperacillin eller tazobaktam kan reduseres med hemodialyse (se pkt. 4.4). 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Antibakterielle midler til systemisk bruk, kombinasjon av penicilliner, inkl. betalaktamasehemmere; ATC-kode: J01CR05. Virkningsmekanisme Piperacillin er et bredspektret semisyntetisk penicillin som utøver baktericid effekt ved å hemme både septum - og celleveggsyntese. Tazobaktam, et beta-laktam som er strukturelt beslektet med penicilliner, er en hemmer av mange betalaktamaser som ofte forårsaker resistens overfor penicilliner og cefalosporiner, men som ikke hemmer AmpC-enzymer eller metallo-beta-laktamaser. Tazobaktam utvider det antibiotiske spekteret til piperacillin ved å virke mot mange beta-laktamase-produserende bakterier som har blitt resistente overfor piperacillin alene. Farmakokinetisk/Farmakodynamisk forhold Tiden over minste inhiberende konsentrasjon (T > MIC) betraktes som den viktigste farmakodynamiske determinant for effekten av piperacillin. Resistensmekanisme De to viktigste virkningsmekanismene bak resistens overfor piperacillin/tazobaktam er: Beta-laktamasene som ikke hemmes av tazobaktam, dvs. beta-laktamaser i molekylklasse B, C og D, inaktiverer piperacillinkomponenten. Dessuten beskytter ikke tazobaktam mot beta-laktamaser med utvidet spekter (ESBLs) i molekylklasse A og D-enzymgrupper. Endring av penicillin-bindende proteiner (PBPs), som resulterer i at piperacillin får redusert affinitet for det molekylære mål i bakterien. Dessuten kan endringer i bakterienes membranpermeabilitet, samt ekspresjon av efflukspumper for flere legemidler (multidrug efflux pumps), forårsake eller bidra til bakterieresistens mot piperacillin/tazobaktam, spesielt hos Gram-negative bakterier. Brytningspunkter EUCAST kliniske MIC-grenseverdier for piperacillin / tazobaktam (version 2.0, ) Patogen MIC brytningspunkt (mg/l) S R >

10 Patogen MIC brytningspunkt (mg/l) S R > Enterobacteriaceae Pseudomonas spp Gram-positive anaerobe (unntatt Clostridium difficile) Gram-negative anaerobe Ikke-artsspesifikt brytningspunkt For følsomhetstesting er konsentrasjonen av tazobaktam satt til 4 mg/l. 2 Brytningspunktene forutsetter høydosebehandling (med eller uten tazobaktam, 4 g x 4). 3 For følsomhetstesting er konsentrasjonen av betalaktamasehemmere satt til 4 mg/l. 4 Brytningspunkt gjelder for piperacillin-tazobaktam dose på 4 g x 3. Følsomhet Forekomsten av opparbeidet resistens kan variere geografisk og over tid for utvalgte arter, og lokal informasjon om resistens er ønskelig, spesielt ved behandling av alvorlige infeksjoner. Ved behov bør man konsultere en ekspert når den lokale forekomsten av resistens er slik at nytten av legemidlet ved i hvert fall enkelte typer infeksjoner er usikker. Relevante arter gruppert etter følsomhet for piperacillin/tazobaktam VANLIGVIS FØLSOMME ARTER Aerobe, Gram-positive mikroorganismer Enterococcus faecalis Listeria monocytogenes Staphylococcus aureus, meticillinfølsom Staphylococcus-arter, koagulasenegative, meticillinfølsomme Streptococcus pyogenes Streptococci gruppe B Aerobe, Gram-negative mikroorganismer Citrobacter koseri Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Proteus mirabilis Anerobe, Gram-positive mikroorganismer Clostridium-arter Eubacterium-arter Peptostreptococcus-arter Anaerobe, Gram-negative mikroorganismer Bacteroides fragilis-gruppen Fusobacterium-arter Porphyromonas-arter Prevotella-arter ARTER DER ERVERVET RESISTENS KAN VÆRE ET PROBLEM

11 Aerobe, Gram-positive mikroorganismer Enterococcus faecium $,+ Streptococcus pneumonia Streptococcus viridans-gruppen Aerobe, Gram-negative mikroorganismer Acinetobacter baumannii $ Burkholderia cepacia Citrobacter freundii Enterobacter-arter Escherichia coli Klebsiella pneumonia Morganella morganii Proteus vulgaris Providencia ssp. Pseudomonas aeruginosa Serratia-arter NATURLIG RESISTENTE ORGANISMER Aerobe, Gram-positive mikroorganismer Corynebacterium jeikeium Aerobe, Gram-negative mikroorganismer Legionella-arter Stenotrophomonas maltophilia +,$ Andre mikroorganismer Chlamydophila pneumonia Mycoplasma pneumonia $ Arter med naturlig moderat følsomhet. + Arter der høye resistensforekomster (over 50 %) er observert i ett eller flere områder/land/regioner innen EU. Alle meticillin-resistente stafylokokker er resistente mot piperacillin/tazobaktam. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Absorpsjon Maksimal konsentrasjon av piperacillin og tazobaktam etter administrering av 4 g/0,5 g i løpet av 30 minutters intravenøs infusjon, er henholdsvis 298 mikrogram/ml og 34 mikrogram /ml. Distribusjon Bindingsgraden til plasmaproteiner er omtrent 30 % for både piperacillin og tazobaktam. Hverken piperacillins eller tazobaktams proteinbinding påvirkes av den andre forbindelsen. Proteinbindingen til tazobaktam-metabolitten er ubetydelig. Piperacillin/tazobaktam blir omfattende distribuert i vev og kroppsvæsker, inkludert tarmslimhinne, galleblære, lunger, galle og skjelett. Gjennomsnittlig vevskonsentrasjon er vanligvis 50 til 100 % av plasmakonsetrasjonen. Som for andre penicilliner, er distribusjonen til cerebrospinalvæske lav hos pasienter uten meningitt. Biotransformasjon

12 Piperacillin metaboliseres til en mindre mikrobiologisk aktiv desetylmetabolitt. Tazobaktam metaboliseres til én enkelt metabolitt, som er mikrobiologisk inaktiv. Eliminasjon Piperacillin og tazobaktam utskilles via nyrene ved glomerulær filtrasjon og tubulær sekresjon. Piperacillin utskilles raskt som uforandret substans, og 68 % av den administrerte dosen gjenfinnes i urinen. Tazobaktam og dets metabolitter skilles primært ut via nyrene, og 80 % av den administrerte dosen gjenfinnes uforandret i urinen, mens resten av dosen gjenfinnes i form av metabolitten. Piperacillin, tazobaktam og desetylpiperacillin utskilles også via gallen. Hos friske forsøkspersoner varierte plasmahalveringstiden til piperacillin og tazobaktam fra 0,7 til 1,2 timer etter enkeltstående eller flere doseringer av piperacillin/tazobaktam, og ble ikke påvirket av dosen eller infusjonstiden. Eliminasjonshalveringstiden for både piperacillin og tazobaktam øker med synkende renalclearance. Det skjer ingen betydelige endringer i farmakokinetikken til piperacillin på grunn av tazobaktam. Piperacillin synes å redusere tazobaktamclearance noe. Spesielle populasjoner Halveringstiden til piperacillin og tazobaktam er henholdsvis ca. 25 % og 18 % lengre hos pasienter med levercirrhose enn hos friske personer. Halveringstiden til piperacillin og tazobaktam øker med synkende kreatininclearance. Halveringstiden til piperacillin og tazobaktam er henholdsvis 2 og 4 ganger lengre ved kreatininclearance under 20 ml/min, sammenlignet med pasienter med normal nyrefunksjon. Hemodialyse fjerner 30 % til 50 % av piperacillin/tazobaktam, og ytterligere 5 % av tazobaktamdosen fjernes i form av tazobaktam-metabolitten. Peritoneal dialyse fjerner omtrent 6 % og 21 % av henholdsvis piperacillin- og tazobaktamdosen, og opptil 18 % av tazobaktamdosen fjernes i form av tazobaktammetabolitten. Pediatrisk populasjon I en farmakokinetisk populasjonsanalyse (PK-analyse) var estimert clearance for pasienter i alderen 9 måneder til 12 år, sammenlignbar med clearance hos voksne, med et populasjonsgjennomsnitt (SE) på 5,64 (0,34) ml/min/kg. For pediatriske pasienter i alderen 2-9 måneder er estimatet for piperacillinclearance 80 % av denne verdien. Populasjonsgjennomsnittet (SE) for piperacillins distribusjonsvolum er 0,243 (0,011) l/kg, og uavhengig av alder. Eldre pasienter Gjennomsnittlig halveringstid for piperacillin og tazobaktam var henholdsvis 32 % og 55 % lengre hos eldre enn hos yngre personer. Denne differansen kan skyldes aldersrelatert endring av kreatininclearance. Etnisitet Det ble ikke observert noen forskjell i farmakokinetikken til piperacillin eller tazobaktam hos friske, frivillige asiater (n=9) og kaukasiere (n=9) som fikk enkeltdoser på 4 g/0,5 g. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Ikke-kliniske data indikerer ingen spesiell fare for mennesker basert på konvensjonelle studier av toksisitetstester ved gjentatt dosering og gentoksisitet. Det er ikke utført karsinogenitetsstudier med piperacillin/tazobaktam.

13 En studie av fertilitet og generell reproduksjon hos rotter ved intraperitoneal administrering av tazobaktam eller kombinasjonen piperacillin/tazobaktam, viste en reduksjon i kullstørrelse og økt forekomst av fostre med ossifiseringsforsinkelser og variasjoner i ribben, samtidig med maternell toksisitet. Fertilitet for F1- generasjonen samt fosterutvikling for F2-generasjonen ble ikke svekket. Teratogenitetsstudier med intravenøs administrering av tazobaktam eller kombinasjonen piperacillin/tazobaktam til mus og rotter, viste svakt redusert fostervekt ved konsentrasjoner som ga maternell toksisitet, men viste ingen teratogene effekter. Peri- og postnatal utvikling ble svekket (nedsatt fødselsvekt, økning i dødfødsler, økt dødelighet hos avkom) samtidig med maternell toksisitet etter intraperitoneal administrering av tazobaktam eller kombinasjonen piperacillin /tazobaktam hos rotte. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Ingen. 6.2 Uforlikeligheter Dette legemidlet må ikke blandes med andre legemidler enn de som er angitt under punkt 6.6. Dette produktet må ikke blandes eller administreres sammen med noe aminoglykosid. Blanding av betalaktam-antibiotika og et aminoglykosid in vitro kan føre til vesentlig inaktivering av aminoglykosidet. Piperacillin/tazobaktam bør ikke blandes med andre substanser i sprøyte eller infusjonsflaske ettersom forlikelighet ikke er fastslått. Piperacillin/tazobaktam skal administreres gjennom et infusjonssett atskilt fra andre legemidler med mindre forlikelighet er bevist. På grunn av kjemisk ustabilitet skal ikke piperacillin/tazobaktam brukes med oppløsninger som kun inneholder natriumbikarbonat. Ringer-laktat (og Hartmanns oppløsning) er ikke forlikelig med piperacillin/tazobaktam. Piperacillin/tazobaktam skal ikke tilsettes blodprodukter eller albuminhydrolysater. 6.3 Holdbarhet Uåpnet: 2 år Etter rekonstitusjon (og fortynning): Kjemisk og fysisk bruksstabilitet er vist i 24 timer ved C og i 48 timer ved 2 8 C. Fra et mikrobiologisk synspunkt bør legemidlet brukes umiddelbart etter åpning. Dersom det ikke brukes umiddelbart, er brukeren ansvarlig for oppbevaringstid og oppbevaringsbetingelser før bruk, normalt ikke lenger enn 24 timer ved 2 8 C, med mindre rekonstitusjon/fortynning er foretatt under kontrollerte og validerte aseptiske forhold.

14 6.4 Oppbevaringsbetingelser Uåpnede hetteglass: Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser. Oppbevaringsbetingelser etter rekonstituering, se pkt Emballasje (type og innhold) Piperacillin/Tazobactam Sandoz 2 g/0,25 g: 30 ml hetteglass (type III), med propp av halogenert butylgummi og aluminiumforsegling med flip-off-topp. Pakningsstørrelser: 1, 5, 10, 12 og 50 hetteglass. Piperacillin/Tazobactam Sandoz 4 g/0,5 g: 100 ml hetteglass (type II), med propp av halogenert butylgummi og aluminiumforsegling med flip-off-topp. 50 ml hetteglass (type II), med propp av halogenert butylgummi og aluminiumforsegling med flip-off-topp. 50 ml hetteglass (type III), med propp av halogenert butylgummi og aluminiumforsegling med flipp-offtopp. Pakningsstørrelser: 1, 5, 10, 12 og 50 hetteglass. Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Rekonstitusjon og fortynning skal foretas under aseptiske forhold. Oppløsningen skal inspiseres visuelt for partikler og misfarging før administrasjon. Oppløsningen skal kun brukes dersom den er klar og uten partikler. Intravenøs bruk Rekonstituer hvert hetteglass med det volum oppløsningsmiddel som er oppgitt i tabellen nedenfor, ved bruk av ett av de forlikelige oppløsningsmidlene for rekonstituering. Sving på hetteglasset inntil alt er oppløst. Ved kontinuerlig svinging er vanligvis alt oppløst i løpet av 3 minutter (se nedenfor for nærmere informasjon om håndtering). Hetteglassets innhold Volum av oppløsningsmiddel* som skal tilsettes hetteglasset 2 g/0,25 g (2 g piperacillin og 0,25 g tazobaktam) 10 ml 4 g/0,5 g (4 g piperacillin og 0,5 g tazobaktam) 20 ml * Forlikelige oppløsningsmidler for rekonstituering: - vann til injeksjonsvæsker - natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) oppløsning i vann til injeksjonsvæsker - glukose 50 mg/ml (5 %) oppløsning i vann til injeksjonsvæsker - glukose 50 mg/ml (5 %) oppløsning i natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) oppløsning De rekonstituerte oppløsningene skal trekkes opp fra hetteglasset med en sprøyte. Ved rekonstituering som angitt, vil volumet fra hetteglasset som er trukket opp i sprøyten, inneholde den mengde av piperacillin og tazobaktam som er angitt på etiketten. De rekonstituerte oppløsningene kan fortynnes ytterligere til ønsket volum (f.eks. 50 ml til 150 ml) med ett av de følgende forlikelige oppløsningsmidler:

15 - natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) oppløsning i vann til injeksjonsvæsker - glukose 50 mg/ml (5 %) oppløsning i vann til injeksjonsvæsker - dextran (40) 60 mg/ml (6 %) oppløsning i natriumklorid 9 mg/ml (0,9 %) oppløsning Se pkt. 6.2 for uforlikeligheter. Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav. Kun beregnet for engangsbruk. Eventuell ubrukt oppløsning skal destrueres. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Sandoz A/S Edvard Thomsens Vej København S Danmark 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER(NUMRE) 2 g/0,25 g: g/0,5 g: DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE/SISTE FORNYELSE Dato for første markedsføringstillatelse: Dato for siste fornyelse: OPPDATERINGSDATO