Piptazira 2 g/0,25 g, pulver til infusjonsvæske, oppløsning:

Transkript

1 1. LEGEMIDLETS NAVN Piptazira 2 g/0,25 g pulver til infusjonsvæske, oppløsning Piptazira 4 g/0,5 g pulver til infusjonsvæske, oppløsning 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Piptazira 2 g/0,25 g, pulver til infusjonsvæske, oppløsning: Hvert hetteglass inneholder piperacillin (som natriumsalt) tilsvarende 2 g og tazobaktam (som natriumsalt) tilsvarende 0,25 g. Hvert hetteglass inneholder 4,72 mmol (109 mg) natrium. Piptazira 4 g/0,5g pulver til infusjonsvæske, oppløsning: Hvert hetteglass inneholder piperacillin (som natriumsalt) tilsvarende 4 g og tazobaktam (som natriumsalt) tilsvarende 0,5 g. Hvert hetteglass inneholder 9,44 mmol (217 mg) natrium. Hjelpestoffer: For fullstendig liste over hjelpestoffer se pkt LEGEMIDDELFORM Pulver til infusjonsvæske, oppløsning. Hvitt til gulhvitt pulver. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Piperacillin/tazobactam er indisert for behandling av følgende infeksjoner hos voksne og barn >2 år (se pkt. 4.2 og 5.1): Voksne og ungdom - Alvorlig pneumoni, inkludert sykehuservervet og respiratorassosiert pneumoni - Urinveisinfeksjoner (inkludert pyelonefritt) med komplikasjoner - Intraabdominale infeksjoner med komplikasjoner - Hud- og bløtvevsinfeksjoner (inkludert diabetiske fotinfeksjoner) med komplikasjoner Behandling av pasienter med bakteremi som opptrer i forbindelse med, eller som mistenkes å være forbundet med, noen av de ovenfornevnte infeksjonene. Piperacillin/tazobactam kan brukes ved behandling av pasienter med nøytropeni og feber som mistenkes å være forårsaket av en bakterieinfeksjon. 1

2 Barn 2-12 år - Intraabdominale infeksjoner med komplikasjoner Piperacillin/tazobactam kan brukes ved behandling av barn med nøytropeni og feber som mistenkes å være forårsaket av en bakterieinfeksjon. Det bør tas hensyn til offisielle retningslinjer for riktig bruk av antibakterielle midler. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Dosering Dose og doseringsfrekvens for piperacillin/tazobaktam avhenger av infeksjonens alvorlighetsgrad og lokalisering, samt forventede patogener. Voksne og ungdom Infeksjoner Den vanlige dosen er 4 g piperacillin/0,5 g tazobaktam hver 8. time. Ved nosokomial pneumoni og bakterieinfeksjoner hos pasienter med nøytropeni, er den anbefalte dosen 4 g piperacillin/0,5 g tazobaktam hver 6. time. Dette regimet kan også være relevant for behandling av pasienter med andre indiserte infeksjoner, hvis disse er spesielt alvorlige. Tabellen under oppsummerer behandlingsfrekvens og anbefalt dose for voksne og ungdom etter indikasjon eller tilstand: Behandlingsfrekvens Hver 6. time Hver 8. time Piperacillin/tazobaktam 4 g/0,5 g Alvorlig pneumoni Voksne med nøytropeni og feber som mistenkes å være forårsaket av en bakterieinfeksjon Urinveisinfeksjoner (inkludert pyelonefritt) med komplikasjoner Intraabdominale infeksjoner med komplikasjoner Hud- og bløtvevsinfeksjoner (inkludert diabetiske fotinfeksjoner) Nedsatt nyrefunksjon Den intravenøse dosen bør tilpasses grad av nedsatt nyrefunksjon som følger (hver pasient må overvåkes nøye for tegn på substanstoksisitet, og legemidlets dose og doseringsintervall bør tilpasses deretter): Kreatininclearance (ml/minutt) Piperacillin/tazobaktam (anbefalt dose) >40 Dosejustering er ikke nødvendig Foreslått maksimaldose: 4 g/0,5 g hver 8. time <20 Foreslått maksimaldose: 4 g/0,5 g hver 12. time Til pasienter i hemodialyse bør det gis én tilleggsdose av piperacillin/tazobaktam 2 g/0,25 g etter hver dialyseperiode, da hemodialyse fjerner % piperacillin i løpet av 4 timer. Nedsatt leverfunksjon Dosejustering er ikke nødvendig (se pkt. 5.2). 2

3 Eldre Dosejustering er ikke nødvendig hos eldre med normal nyrefunksjon eller kreatininclearance >40 ml/minutt. Pediatrisk populasjon (2-12 år) Infeksjoner Tabellen under oppsummerer behandlingsfrekvens og dose etter kroppsvekt for pediatriske pasienter i alderen 2-12 år etter indikasjon eller tilstand: Dose per kg og behandlingsfrekvens Indikasjon/tilstand 80 mg piperacillin/10 mg tazobaktam per kg Barn med nøytropeni og feber som mistenkes å være kroppsvekt/hver 6. time forårsaket av bakterieinfeksjoner* 100 mg piperacillin/12,5 mg tazobaktam per kg Intraabdominale infeksjoner med komplikasjoner* kroppsvekt/hver 8. time * Skal ikke overskride maksimalt 4 g/0,5 g per dose over 30 minutter. Nedsatt nyrefunksjon Den intravenøse dosen bør tilpasses grad av nedsatt nyrefunksjon som følger (hver pasient må overvåkes nøye for tegn på substanstoksisitet, og legemidlets dose og doseringsintervall bør tilpasses deretter): Kreatininclearance (ml/minutt) Piperacillin/tazobaktam (anbefalt dose) >50 Dosejustering er ikke nødvendig mg piperacillin/8,75 mg tazobaktam per kg hver 8. time. Til barn i hemodialyse bør det gis én tilleggsdose på 40 mg piperacillin/5 mg tazobaktam/kg etter hver dialyseperiode. Bruk hos barn <2 år Sikkerhet og effekt av piperacillin/tazobaktam hos barn i alderen 0-2 år er ikke fastslått. Det finnes ingen tilgjengelige data fra kontrollerte kliniske studier. Behandlingsvarighet Vanlig behandlingsvarighet ved de fleste indikasjoner er 5-14 dager. Behandlingsvarigheten avhenger imidlertid av infeksjonens alvorlighetsgrad, patogenet(ene) og pasientens kliniske og bakteriologiske utvikling. Administrasjonsmåte Piperacillin/tazobaktam 2 g/0,25 g administreres som intravenøs infusjon (over 30 minutter). Piperacillin/tazobaktam 4 g/0,5 g administreres som intravenøs infusjon (over 30 minutter). For instruksjoner vedrørende rekonstituering av dette legemidlet før administrering, se pkt

4 4.3 Kontraindikasjoner Overfølsomhet overfor virkestoffene, andre penicilliner eller overfor ett eller flere av hjelpestoffene listet opp i pkt Tidligere akutt, alvorlig allergisk reaksjon overfor andre virkestoffer av typen betalaktamer (f.eks. cefalosporin, monobaktam eller karbapenem). 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Ved valg av piperacillin/tazobaktam til behandling av den enkelte pasient bør det tas hensyn til egnethet av et bredspektret semisyntetisk penicillin, basert på faktorer som infeksjonens alvorlighetsgrad og prevalens av resistens overfor andre egnede antibakterielle midler. Før oppstart av behandling med piperacillin/tazobaktam, bør det undersøkes nøye med hensyn til tidligere overfølsomhetsreaksjoner overfor penicilliner, andre betalaktamer (f.eks. cefalosporin, monobaktam eller karbapenem) og andre allergener. Alvorlige og av og til fatale overfølsomhetsreaksjoner (anafylaktiske/anafylaktoide reaksjoner [inkludert sjokk]) er rapportert hos pasienter som får behandling med penicilliner, inkludert piperacillin/tazobaktam. Det er større sannsynlighet for at disse reaksjonene oppstår hos personer som tidligere har vist overfølsomhet overfor flere allergener. Alvorlige overfølsomhetsreaksjoner krever seponering av antibiotikumet, og bruk av adrenalin og andre akuttiltak kan være nødvendig. Alvorlige hudreaksjoner, slik som Stevens-Johnson syndrom, toksisk epidermal nekrolyse og legemiddelreaksjon med eosinofili og systemiske symptomer har vært rapportert hos pasienter som har fått piperacillin/tazobaktam (se pkt. 4.8). Dersom pasientene utvikler hudutslett skal de overvåkes nøye, og piperacillin/tazobaktam skal seponeres dersom lesjonene forverres. Antibiotikaindusert pseudomembranøs kolitt kan manifesteres ved alvorlig, vedvarende diaré som kan være livstruende. Symptomer på pseudomembranøs kolitt kan oppstå under eller etter antibakteriell behandling. I slike tilfeller bør piperacillin/tazobaktam seponeres. Behandling med piperacillin/tazobaktam kan gi opphav til resistente organismer, som kan medføre superinfeksjoner. Blødningsmanifestasjoner har forekommet hos enkelte pasienter som har fått betalaktamantibiotika. Disse reaksjonene har av og til vært forbundet med unormale koagulasjonstester, som koagulasjonstid, trombocyttaggregering og protrombintid, og det er større sannsynlighet for at dette oppstår hos pasienter med nyresvikt. Ved blødningsmanifestasjoner bør antibiotikumet seponeres og egnet behandling startes. Leukopeni og nøytropeni kan oppstå, særlig ved langvarig behandling. Regelmessig målinger av hematopoetisk funksjon bør derfor utføres. Som ved behandling med andre penicilliner, kan det oppstå nevrologiske komplikasjoner i form av kramper ved bruk av høye doser, spesielt hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Hvert hetteglass med Piptazira 2 g/0,25 g pulver til infusjonsvæske, oppløsning inneholder 4,72 mmol (109 mg) natrium. Hvert hetteglass med Piptazira 4 g/0,5 g pulver til infusjonsvæske, oppløsning inneholder 9,44 mmol (217 mg) natrium. 4

5 Dette bør tas i betraktning hos pasienter som er på en kontrollert natriumdiett. Hypokalemi kan oppstå hos pasienter med lave kaliumreserver eller hos de som mottar annen samtidig behandling med legemidler som kan senke kaliumnivåene. Periodisk bestemmelse av elektrolytter kan være tilrådelig hos disse pasientene. Nedsatt nyrefunksjon På grunn av mulig nefrotoksisitet (se pkt. 4.8) bør piperacillin/tazobaktam brukes med forsiktighet hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon eller hos pasienter som får hemodialyse. Intravenøse doseringer og administrasjonsintervaller bør tilpasses graden av nedsatt nyrefunksjon (se pkt. 4.2). I en sekundær analyse der det ble brukt data fra en stor randomisert, kontrollert multisenterutprøving der hastigheten for glomerulær filtrasjon (GFR) ble undersøkt etter administrasjon av antibiotika som ofte ble brukt hos kritisk syke pasienter, ble bruken av piperacillin/tazobaktam assosiert med en lavere frekvens av reversibel GFR-forbedring sammenlignet med andre antibiotika. Denne sekundære analysen konkluderte med at piperacillin/tazobaktam var en årsak til forsinket forbedring i nyrefunksjon hos disse pasientene. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Ikke-depolariserende muskelrelaksantia Piperacillin brukt sammen med vekuronium har vært medvirkende til forlengelsen av vekuroniums nevromuskulære blokade. Grunnet tilsvarende virkningsmekanismer, forventes det at nevromuskulær blokade forårsaket av ikke-depolariserende muskelrelaksantia kan forlenges i nærvær av piperacillin. Perorale antigoagulantia Ved samtidig bruk av heparin, perorale antikoagulantia og andre substanser som kan påvirke blodkoagulasjonssystemet, inkludert trombocyttfunksjonene, anbefales en hyppigere utføring av egnede koagulasjonstester og regelmessig monitorering. Metotreksat Piperacillin kan redusere utskillelsen av metotreksat. For å unngå substanstoksisitet bør serumkonsentrasjonene av metotreksat overvåkes hos pasientene. Probenecid Som med andre penicilliner gir samtidig bruk av probenecid og piperacillin/tazobaktam lengre halveringstid og lavere nyreclearance for både piperacillin og tazobaktam. Substansenes maksimale plasmakonsentrasjon påvirkes imidlertid ikke. Aminoglykosider Piperacillin, alene eller sammen med tazobaktam, påvirket ikke farmakokinetikken til tobramycin signifikant hos personer med normal nyrefunksjon og lett eller moderat nedsatt nyrefunksjon. Farmakokinetikken til piperacillin, tazobaktam og M1-metabolitten ble heller ikke signifikant endret av administrering av tobramycin. Det er vist at piperacillin inaktiverer tobramycin og gentamicin hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon. 5

6 For informasjon relatert til administrering av piperacillin/tazobaktam sammen med aminoglykosider, se pkt Vankomycin Det er ikke registrert farmakokinetiske interaksjoner mellom piperacillin/tazobaktam og vankomycin. Påvirkning på laboratorietester Ikke-enzymatiske metoder for måling av glukose i urin kan gi falske positive resultater, som med andre penicilliner. Enzymatisk måling av glukose i urin er derfor nødvendig ved behandling med piperacillin/tazobaktam. En rekke kjemiske målemetoder for protein i urin kan gi falske positive resultater. Proteinmåling med «dip-sticks» påvirkes ikke. Direkte Coombs test kan bli positiv. Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA-tester kan gi falske positive resultater hos pasienter som får piperacillin/tazobaktam. Kryssreaksjoner med ikke-aspergillus polysakkarider og polyfuranoser med Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA-test er rapportert. Positive prøveresultater ved de ovenfornevnte testene hos pasienter som får piperacillin/tazobaktam bør bekreftes med andre diagnostiske metoder. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet Det er ingen eller begrenset mengde data på bruk av piperacillin/tazobaktam hos gravide kvinner. Dyrestudier har vist utviklingstoksisitet, men ingen holdepunkter for teratogenisitet, ved doser som er maternalt toksiske (se pkt. 5.3). Piperacillin og tazobaktam passerer placenta. Piperacillin/ tazobaktam skal kun brukes under graviditet hvis strengt nødvendig, dvs. kun hvis forventet nytte oppveier mulig risiko for den gravide kvinnen og fosteret. Amming Piperacillin utskilles i lave konsentrasjoner i morsmelk hos mennesker. Tazobaktamkonsentrasjoner i morsmelk hos mennesker er ikke studert. Kvinner som ammer bør kun behandles hvis forventet nytte oppveier mulig risiko for kvinnen og barnet. Fertilitet I en fertilitetsstudie hos rotter ble det ikke påvist noen effekt på fertilitet og paring etter intraperitoneal administrering av tazobaktam eller kombinasjonen piperacillin/tazobaktam (se pkt. 5.3). 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Det er ikke gjort undersøkelser vedrørende påvirkningen av evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner. 4.8 Bivirkninger 6

7 De mest vanlige rapporterte bivirkningene er diaré (som forekommer hos 1 av 10 pasienter). Blant de mest alvorlige bivirkningene forekom pseudomembranøs kolitt og toksisk epidermal nekrolyse hos 1 til 10 pasienter av Hyppigheten av pancytopeni, anafylaktisk sjokk og Stevens-Johnsons syndrom kan ikke anslås utifra tilgjengelige data. I tabellen under er bivirkninger presentert etter organklassesystem og foretrukket MedDRA-terminologi. Innenfor hver frekvensgruppering er bivirkninger presentert etter synkende alvorlighetsgrad. Organklassesy stem Infeksiøse og parasittære sykdommer Sykdommer i blod og lymfatiske organer Forstyrrelser i immunsystemet Stoffskifte- og ernæringsbetin gede sykdommer Nevrologiske sykdommer Karsykdommer Gastrointestin ale sykdommer Svært vanlige 1/10 diaré Vanlige 1/100 til <1/10 candidiasis trombocytope ni, anemi, positiv direkte Coombs test, forlenget aktivert partiell tromboplastin tid redusert albumin i blod, redusert totalprotein hodepine, søvnløshet abdominalsm erter, oppkast, kvalme, Mindre vanlige 1/1000 til <1/100 leukopeni, forlenget protrombintid hypokalemi, redusert blodsukker hypotensjon, tromboflebitt, flebitt, flushing Sjeldne 1/ til <1/1000 agranulocyto se, epistakse pseudomembr anøs kolitt, stomatitt Ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data) pancytopeni, nøytropeni, purpura, forlenget blødningstid, hemolytisk anemi, eosinofili, trombocytose anafylaktoid reaksjon, anafylaktisk reaksjon, anafylaktoid sjokk, anafylaktisk sjokk, overfølsomhet 7

8 Organklassesy stem Sykdommer i lever og galleveier Hud- og underhudssyk dommer Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett Sykdommer i nyre og uinveier Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjon sstedet Svært vanlige 1/10 Vanlige 1/100 til <1/10 forstoppelse, dyspepsi økt alaninaminotr ansferase, økt aspartatamin otransferase, økt alkalisk fosfatase i blod utslett, pruritus økt kreatinin i blod, økt urea i blod pyreksi, reaksjon på injeksjonsste det Mindre vanlige 1/1000 til <1/100 økt bilirubin i blod erythema multiforme, urticaria, makulopapulært utslett artralgi, myalgi frysninger Sjeldne 1/ til <1/1000 toksisk epidermal nekrolyse, Ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data) hepatitt, gulsott, økt gammaglutamyltrans ferase Stevens-Johnson syndrom, bulløs dermatitt, legemiddelreaksjon med eosinofili og systemiske symptomer (DRESS) nyresvikt, tubulær interstitiell nefritt Behandling med piperacillin er blitt assosiert med økt hyppighet av feber og utslett hos pasienter med cystisk fibrose. Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via meldeskjema som finnes på nettsiden til Statens legemiddelverk: Field Cod 4.9 Overdosering Symptomer Etter markedsføring har det vært rapportert overdosering med piperacillin/tazobaktam. Hoveddelen av disse hendelsene, som inkluderer kvalme, oppkast og diaré er også rapportert med vanlig anbefalte 8

9 doser. Pasienter kan få neuromuskulær eksitabilitet eller kramper dersom det gis høyere intravenøse doser enn det som er anbefalt (spesielt ved nyresvikt). Behandling I tilfelle av overdose bør behandlingen med piperacillin/tazobaktam avsluttes. Ingen kjent antidot. Behandlingen bør være støttende og symptomatisk i henhold til pasientens kliniske status. Forhøyede serumkonsentrasjoner av piperacillin eller tazobaktam kan reduseres ved hemodialyse (se pkt. 4.4). 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Antiinfektiva til systemisk bruk, Kombinasjoner av penicilliner, inkl. betalaktamasehemmere. ATC-kode: J01C R05 Virkningsmekanisme Piperacillin, et bredspektret, semisyntetisk penicillin, har bactericid virkning ved å hemme både septum- og celleveggsyntesen. Tazobaktam, et betalaktam strukturelt beslektet med penicilliner, er en hemmer av mange betalaktamaser som ofte medfører resistens overfor penicilliner og cefalosporiner, men det hemmer ikke AmpC-enzymer eller metallobetalaktamaser. Tazobaktam utvider det antibiotiske spekteret til piperacillin til å inkludere mange betalaktamaseproduserende bakterier som har ervervet reisistens overfor piperacillin alene.. Farmakokinetiske/farmakodynamiske forhold Tid over minste hemmende konsentrasjon (T>MIC) anses å være den viktigste farmakodynamiske faktoren med hensyn til piperacillins effekt. Resistensmekanisme De to viktigste mekanismene for resistens overfor piperacillin/tazobaktam er: Inaktivering av piperacillinkomponenten forårsaket av betalaktamaser som ikke hemmes av tazobaktam: betalaktamaser i molekylærklasse B, C og D. I tillegg gir ikke tazobaktam beskyttelse mot betalaktamaser med utvidet spekter (ESBL) i molekylærklasse A- og D-enzymgrupper. Endring av penicillinbindende proteiner (PBP), som medfører reduksjon av piperacillins affinitet til molekylærmålet hos bakterier. I tillegg kan endringer i bakteriemembranpermeabilitet, samt ekspresjonen av efflukspumper for flere ulike legemidler, forårsake eller bidra til bakterieresistens overfor piperacillin/tazobaktam, spesielt hos gramnegative bakterier. 9

10 Brytningspunkter EUCAST kliniske MIC-brytningspunkter for piperacillin/tazobaktam ( , v 1). For følsomhetstesting er konsentrasjonen av tazobaktam satt til 4 mg/liter. Patogen Artsrelaterte brytningspunkter (S /R>) Enterobacteriaceae 8/16 Pseudomonas 16/16 Gramnegative og grampositive anaerober 8/16 Ikke-artsrelaterte brytningspunkter 4/16 Følsomheten til streptococci er relatert til penicillinfølsomheten. Følsomheten til staphylococci er relatert til oksacillinfølsomheten. Følsomhet Prevalensen av ervervet resistens kan variere geografisk og med tiden, for valgte arter, og lokal informasjon om resistens er ønskelig, særlig ved behandling av alvorlige infeksjoner. Ved behov bør eksperter konsulteres når lokal resistensprevalens er slik at man kan stille spørsmål ved nytten av substansen, i alle fall ved noen typer infeksjoner. Gruppering av relevante arter ut ifra følsomhet overfor piperacillin/tazobaktam ARTER SOM VANLIGVIS ER FØLSOMME Aerobe grampositive mikroorganismer Enterococcus faecalis Listeria monocytogenes Staphylococcus aureus, meticillinfølsomme Staphylococcus-arter, koagulasenegative, meticillinfølsomme Streptococcus pyogenes Streptococci gruppe B Aerobe gramnegative mikroorganismer Citrobacter koseri Haemophilus influenzae Moraxella catarrhalis Proteus mirabilis Anaerobe grampositive mikroorganismer Clostridium-arter Eubacterium-arter Peptostreptococcus-arter Anaerobe gramnegative mikroorganismer Bacteroides fragilis-gruppen Fusobacterium-arter Porphyromonas-arter Prevotella-arter ARTER HVOR ERVERVET RESISTENS KAN VÆRE ET PROBLEM Aerobe grampositive mikroorganismer Enterococcus faecium $,+ Streptococcus pneumonia Streptococcus viridans-gruppen Aerobe gramnegative mikroorganismer 10

11 Acinetobacter baumannii $ Burkholderia cepacia Citrobacter freundii Enterobacter-arter Escherichia coli Klebsiella pneumonia Morganella morganii Proteus vulgaris Providencia ssp. Pseudomonas aeruginosa Serratia-arter ORGANISMER MED NEDARVET RESISTENS Aerobe grampositive mikroorganismer Corynebacterium jeikeium Aerobe gramnegative mikroorganismer Legionella-arter Stenotrophomonas maltophilia +,$ Andre mikroorganismer Chlamydophilia pneumonia Mycoplasma pneumonia $ Arter med naturlig middels følsomhet. + Arter hvor det er observert høy resistensandel (over 50 %) i ett eller flere områder/land/regioner innenfor EU. Alle meticillinresistente stafylokokker er resistente overfor piperacillin/tazobaktam. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Absorpsjon Maksimale konsentrasjoner av piperacillin og tazobaktam etter intravenøs infusjon av 4 g/0,5 g over 30 minutter er henholdsvis 298 mikrogram/ml og 34 mikrogram/ml. Distribusjon Ca. 30 % av både piperacillin og tazobaktam bindes til plasmaproteiner. Proteinbindingen av enten piperacillin eller tazobaktam er upåvirket av nærværet av hverandre. Proteinbinding av tazobaktammetabolitten er ubetydelig. Piperacillin/tazobaktam distribueres i stor grad til vev og kroppsvæsker, inklusive tarmslimhinne, galleblære, lunger, galle og ben. Gjennomsnittlig vevskonsentrasjon er vanligvis % av plasmakonsentrasjonen. Distribusjon til cerebrospinalvæske er lav hos personer uten hjernehinnebetennelse, som for andre penicilliner. Biotransformasjon Piperacillin metaboliseres til en mindre mikrobiologisk aktiv desetylmetabolitt. Tazobaktam metaboliseres til en enkelt metabolitt, som er vist å være mikrobiologisk inaktiv. Eliminasjon 11

12 Piperacillin og tazobaktam elimineres via nyrene ved glomerulær filtrasjon og tubulær sekresjon. Piperacillin utskilles raskt som uforandret substans hvor 68 % av den administrerte dosen blir gjenfunnet i urinen. Tazobaktam og dens metabolitt elimineres primært ved renal ekskresjon hvor 80 % av den administrerte dosen blir gjenfunnet som uforandret substans, og resten som den ene metabolitten. Piperacillin, tazobaktam og desetylpiperacillin utskilles også i gallen. Etter en eller flere doser med piperacillin/tazobaktam til friske frivillige, varierte plasmahalveringstiden av piperacillin og tazobaktam fra 0,7 til 1,2 timer og var upåvirket av dose eller varighet av infusjonen. Eliminasjonshalveringstiden for både piperacillin og tazobaktam øker med avtagende renal clearance. Det er ingen signifikante endringer i farmakokinetikken til piperacillin på grunn av tazobaktam. Piperacillin ser ut til å redusere tazobaktams clearance noe. Spesielle populasjoner Halveringstiden for piperacillin og for tazobaktam øker med henholdsvis ca. 25 % og 18 % hos pasienter med levercirrhose, sammenlignet med friske personer. Halveringstiden for piperacillin og tazobaktam øker med synkende kreatininclearance. Økningen i halveringstid er to ganger og fire ganger for henholdsvis piperacillin og tazobaktam ved kreatiniclearance <20 ml/minutt sammenlignet med pasienter med normal nyrefunksjon. Hemodialyse fjerner % av piperacillin/tazobaktam der ytterligere 5 % av tazobaktamdosen fjernes som tazobaktams metabolitt. Peritoneal dialyse fjerner ca. 6 % og 21 % av henholdsvis piperacillin- og tazobaktamdosen, der inntil 18 % av tazobaktamdosen fjernes som tazobaktammetabolitt. Pediatrisk populasjon I en populasjons-pk-analyse var anslått clearance for pasienter i alderen 9 måneder-12 år sammenlignbar med den hos voksne, med et populasjonsgjennomsnitt (SE) på 5,64 (0,34) ml/minutt/kg. Piperacillinclearance er anslått til 80 % av denne verdien for pediatriske pasienter i alderen 2-9 måneder. Populasjonsgjennomsnitt (SE) for piperacillins distribusjonsvolum er 0,243 (0,011) liter/kg og uavhengig av alder. Eldre Gjennomsnittlig halveringstid for piperacillin og tazobaktam var henholdsvis 32 % og 55 % lengre hos eldre sammenlignet med yngre personer. Denne forskjellen kan skyldes aldersrelaterte endringer i kreatininclearance. Rase Det ble ikke observert forskjeller i piperacillins eller tazobaktams farmakokinetikk mellom asiatiske (n=9) og kaukasiske (n=9) friske frivillige som fikk enkeltdoser på 4 g/0,5 g. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Prekliniske data indikerer ingen spesiell fare for mennesker basert på konvensjonelle studier av toksisitetstester ved gjentatt dosering, eller gentoksisitet. Karsinogenisitetsstudier har ikke vært utført med piperacillin/tazobaktam. 12

13 En studie av fertilitet og generell reproduksjon hos rotte ved intraperitoneal administrering av tazobaktam eller kombinasjonen piperacillin/ tazobaktam, rapporterte en reduksjon i kullstørrelsen og en økning i antall fostere med forsinket ossifisering og forandringer i ribbena som var sammenfallende med maternal toksisitet. Fertiliteten hos F1-generasjonen og embryoutvikling i F2- generasjonen var ikke påvirket. Teratogenitetsstudier med intravenøs administrering av tazobaktam eller kombinasjonen piperacillin/tazobaktam hos mus og rotte viste lett redusert fostervekt hos rotter ved maternalt toksiske doser, men viste ingen teratogene effecter. Peri/postnatal utvikling var påvirket (redusert vekt hos avkom, økt antall dødfødsler, økt mortalitet hos avkommet) som var sammenfallende med maternell toksisitet etter intraperitoneal administrering av tazobaktam eller kombinasjonen piperacillin/tazobaktam hos rotte. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Ingen. 6.2 Uforlikeligheter Dette legemidlet må ikke blandes med andre legemidler enn de som er angitt under pkt 6.6. Når piperacillin/tazobaktam brukes sammen med et annet antibiotikum (f.eks aminoglykosider) må substansene administreres separat. Blanding av betalaktamantibiotika med et annet aminoglykosid in vitro kan føre til betydelig inaktivering av aminoglykosidet. Piperacillin/tazobaktam skal ikke blandes med andre substanser i en sprøyte eller infusjonsflaske da kompatibilitet ikke er fastslått. Piperacillin/tazobaktam bør administreres fra infusjonsutstyr adskilt fra alle andre legemidler med mindre kompatibilitet er vist. Grunnet kjemisk ustabilitet skal piperacillin/tazobaktam ikke brukes sammen med løsninger som kun inneholder natriumbikarbonat. Ringer laktatoppløsning er ikke kompatibel med piperacillin/tazobaktam. Blodprodukter eller albuminhydrolysater bør ikke tilsettes piperacillin/tazobaktam. 6.3 Holdbarhet Uåpnet hetteglass: 2 år Fortynnet infusjonsvæske Etter rekonstituering er kjemisk og bruksferdig stabilitet vist for 24 timer ved oppbevaring i kjøleskap ved 2-8 C. Fra et mikrobiologisk ståsted skal produktet brukes umiddelbart etter åpning. Hvis det ikke brukes umiddelbart, er holdbarhetstid og oppbevaringsbetingelser før bruk brukerens ansvar, og er normalt 13

14 ikke lengre enn 24 timer ved 2-8 C, med mindre rekonstituering er foretatt under kontrollerte og validerte aseptiske betingelser. 6.4 Oppbevaringsbetingelser Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser vedrørende temperatur. Oppbevar hetteglasset i ytteremballasjen. Oppbevaringsbetingelser etter rekonstituering av legemidlet, se pkt Emballasje (type og innhold) Hetteglass av Type I glass med en bromobutylgummipropp og flip off forsegling. Pakningsstørrelse: 1 eller 12 hetteglass per kartong. Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Rekonstituering og fortynning skal utføres under aseptiske forhold. Oppløsningen skal inspiseres visuelt med hensyn til partikler og misfarging før administrering. Oppløsningen skal kun brukes hvis den er klar og ikke inneholder partikler. Intravenøs bruk Rekonstituer hvert hetteglass med væskevolumet angitt i tabellen under, og en av de kompatible væskene til rekonstituering. Sving på hetteglasset til pulveret er oppløst (for detaljer vedrørende håndtering, se nedenfor). Hetteglassets innhold 2 g / 0,25 g (2 g piperacillin og 0.25 g tazobaktam) 4 g / 0,5 g (4 g piperacillin og 0,5 g tazobaktam) Volum av væske* som skal tilsettes hetteglasset 10 ml 20 ml * Kompatible væsker til rekonstituering: - 0,9 % (9 mg/ml) natriumklorid injeksjonsvæske, oppløsning - Sterilt vann til injeksjonsvæsker (1) - Glukose 5 % (1) Maksimalt anbefalt volum av sterilt vann til injeksjonsvæsker per dose er 50 ml Den rekonstituerte oppløsningen dras opp fra hetteglasset med sprøyte. Etter rekonstituering som angitt, vil innholdet i hetteglasset når det dras opp med sprøyte levere angitt mengde piperacillin og tazobaktam. 14

15 Rekonstituert oppløsning kan fortynnes til ønsket volum (f.eks. 50 ml til 150 ml) med en av følgende kompatible væsker: - 0,9 % (9 mg/ml) natriumklorid injeksjonsvæske, oppløsning - Glukose 5 % Se pkt. 6.2 for uforlikeligheter. Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav. Kun til engangsbruk. Ubrukt oppløsning skal kasseres. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Hospira UK Limited Horizon Honey Lane Hurley Maidenhead SL6 6RJ Storbritannia 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) 2 g/ 0,25 g: g/ 0,5 g: DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE / OPPDATERINGSDATO