PREPARATOMTALE. Hvert hetteglass inneholder piperacillin (som natriumsalt) tilsvarende 4 g og tazobaktam (som natriumsalt) tilsvarende 0,5 g.

Transkript

1 PREPARATOMTALE 1. LEGEMIDLETS NAVN Piperacillin/Tazobactam Fresenius Kabi 2 g /0,25 g pulver til infusjonsvæske, oppløsning. Piperacillin/Tazobactam Fresenius Kabi 4 g/0,5 g pulver til infusjonsvæske, oppløsning. 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Hvert hetteglass inneholder piperacillin (som natriumsalt) tilsvarende 2 g og tazobaktam (som natriumsalt) tilsvarende 0,25 g. Hvert hetteglass inneholder 4,9 mmol (112 mg) natrium. Hvert hetteglass inneholder piperacillin (som natriumsalt) tilsvarende 4 g og tazobaktam (som natriumsalt) tilsvarende 0,5 g. Hvert hetteglass inneholder 9,7 mmol (224 mg) natrium. For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt LEGEMIDDELFORM Pulver til infusjonsvæske, oppløsning. Hvitt til off-white pulver. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Piperacillin/Tazobactam Fresenius Kabi er indisert til behandling av følgende infeksjoner hos voksne og barn over 2 år (se pkt. 4.2 og 5.1): Voksne og ungdom - Alvorlig pneumoni, inkludert sykehuservervet og respiratorrelatert pneumoni - Urinveisinfeksjoner (inkludert pyelonefritt) med komplikasjoner - Intraabdominale infeksjoner med komplikasjoner - Hud- og bløtvevsinfeksjoner (inkludert diabetisk fotinfeksjon) med komplikasjoner Behandling av pasienter med bakteriemi som opptrer i forbindelse med, eller mistenkes å være forbundet med, noen av de ovennevnte infeksjoner. Piperacillin/Tazobactam Fresenius Kabi kan brukes ved behandling av pasienter med nøytropeni med feber mistenkt forårsaket av en bakterieinfeksjon. Barn 2-12 år - Intraabdominale infeksjoner med komplikasjoner Piperacillin/Tazobactam Fresenius Kabi kan brukes ved behandling av barn med nøytropeni

2 og feber mistenkt forårsaket av en bakterieinfeksjon. Det bør tas hensyn til offisielle retningslinjer for riktig bruk av antibakterielle midler. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Dosering Dose og doseringsfrekvens for Piperacillin/Tazobactam Fresenius Kabi avhenger av infeksjonens alvorlighetsgrad og lokalisering samt forventede patogener. Voksne og ungdom Infeksjoner Den vanlige dosen er 4 g piperacillin/0,5 g tazobaktam hver 8. time. Ved sykehuspneumoni og bakterieinfeksjoner hos pasienter med nøytropeni, er den anbefalte dosen 4 g piperacillin/0,5 g tazobaktam hver 6. time. Dette regimet kan også være relevant for behandling av pasienter med andre indiserte infeksjoner, særlig ved alvorlige infeksjoner. Følgende tabell oppsummerer behandlingsfrekvens og anbefalt dose for voksne og ungdom etter indikasjon eller tilstand: Behandlingsfrekvens Hver 6. Time Hver 8. time Piperacillin/Tazobactam Fresenius Kabi 4 g/0,5 g Alvorlig pneumoni Voksne med nøytropeni og feber mistenkt forårsaket av en bakterieinfeksjon Urinveisinfeksjoner (inkludert pyelonefritt) med komplikasjoner Intraabdominale infeksjoner med komplikasjoner Hud- og bløtvevsinfeksjoner (inkludert diabetisk fotinfeksjon) Pasienter med nedsatt nyrefunksjon Den intravenøse dosen bør tilpasses grad av nedsatt nyrefunksjon som følger (hver pasient må overvåkes nøye for tegn på substanstoksisitet, og legemidlets dose og doseringsintervall bør tilpasses deretter): Kreatininclearance (ml/minutt) Piperacillin/Tazobactam Fresenius Kabi (anbefalt dose) > 40 Dosejustering ikke nødvendig Foreslått maksimaldose: 4 g/0,5 g hver 8. time < 20 Foreslått maksimaldose: 4 g/0,5 g hver 12. time Til pasienter i hemodialyse bør det gis en tilleggsdose av piperacillin/tazobaktam 2 g/0,25 g etter hver dialyseperiode, da hemodialyse fjerner 30 % - 50 % piperacillin på 4 timer. Pasienter med nedsatt leverfunksjon Dosejustering er ikke nødvendig (se pkt. 5.2). Eldre pasienter Dosejustering er ikke nødvendig hos eldre med normal nyrefunksjon eller kreatininclearance over 40 ml/minutt. Pediatrisk populasjon (2-12 år) Infeksjoner

3 Følgende tabell oppsummerer behandlingsfrekvens og dose etter kroppsvekt for pediatriske pasienter på 2-12 år etter indikasjon eller tilstand: Dose per vekt og behandlingsfrekvens Indikasjon / tilstand 80 mg piperacillin/10 mg tazobaktam per Barn med nøytropeni og feber mistenkt forårsaket kg kroppsvekt/hver 6. time av bakterieinfeksjon* 100 mg piperacillin/12,5 mg tazobaktam Intraabdominale infeksjoner med komplikasjoner* per kg kroppsvekt/hver 8. time * Skal ikke overskride maksimalt 4 g/0,5 g per dose over 30 minutter. Nedsatt nyrefunksjon Den intravenøse dosen bør tilpasses følgende grad av nedsatt nyrefunksjon (hver pasient må overvåkes nøye for tegn på substanstoksisitet, og legemiddeldose og doseringsintervall bør tilpasses deretter): Kreatininclearance (ml/minutt) Piperacillin/Tazobactam Fresenius Kabi (anbefalt dose) > 50 Dosejustering ikke nødvendig mg piperacillin/8,75 mg tazobaktam/kg hver 8. time. Til barn i hemodialyse bør det gis en tilleggsdose på 40 mg piperacillin/5 mg tazobaktam/kg etter hver dialyseperiode. Bruk hos barn under 2 år Sikkerhet og effekt av Piperacillin/Tazobactam Fresenius Kabi hos barn på 0-2 år er ikke fastsatt. Det finnes ingen tilgjengelige data fra kontrollerte kliniske studier. Behandlingstid Vanlig behandlingstid ved de fleste indikasjoner er 5-14 dager. Behandlingstiden avhenger imidlertid av infeksjonens alvorlighetsgrad, patogen(er) og pasientens kliniske og bakteriologiske utvikling. Administrasjonsmåte Piperacillin/Tazobactam Fresenius Kabi 2 g/0,25 g administreres som intravenøs infusjon (over 30 minutter). Piperacillin/Tazobactam Fresenius Kabi 4 g/0,5 g administreres som intravenøs infusjon (over 30 minutter). For instruksjoner vedrørende rekonstituering/fortynning av dette legemidlet før administrering, se pkt Kontraindikasjoner Overfølsomhet overfor virkestoffene, andre penicilliner eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt Tidligere akutt, alvorlig allergisk reaksjon overfor andre betalaktam-virkestoffer (f.eks. cefalosporin, monobaktam eller karbapenem). 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Ved valg av piperacillin/tazobaktam til behandling av den enkelte pasient bør det tas hensyn til egnethet av bredspektret semisyntetisk penicillin, basert på faktorer som infeksjonens alvorlighetsgrad og prevalens av resistens overfor andre egnede antibakterielle midler.

4 Før oppstart av behandling med Piperacillin/Tazobactam Fresenius Kabi, bør det undersøkes nøye med hensyn til tidligere overfølsomhetsreaksjoner overfor penicilliner, andre betalaktamer (f.eks. cefalosporin, monobaktam eller karbapenem) og andre allergener. Alvorlige og av og til fatale overfølsomhetsreaksjoner (anafylaktiske/anafylaktoide (inkludert sjokk)) er rapportert hos pasienter som har fått behandling med penicilliner, inkludert piperacillin / tazobaktam. Det er mer sannsynlig at disse reaksjonene oppstår hos personer med tidligere følsomhet for flere allergener. Alvorlige overfølsomhetsreaksjoner krever seponering av antibiotikumet, og kan kreve bruk av adrenalin og andre akuttiltak. Piperacillin/Tazobactam Fresenius Kabi kan forårsake alvorlige kutane bivirkninger, slik som Stevens-Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse, legemiddelreaksjon med eosinofili og systemiske symptomer og akutt generalisert eksantematøs pustulose (se pkt. 4.8). Dersom pasientene utvikler hudutslett skal de overvåkes nøye, og Piperacillin/Tazobactam Fresenius Kabi skal seponeres dersom lesjonene forverres. Antibiotikaindusert pseudomembranøs kolitt kan manifesteres ved alvorlig, vedvarende diaré som kan være livstruende. Symptomer på pseudomembranøs kolitt kan oppstå under eller etter antibakteriell behandling. I slike tilfeller bør Piperacillin/Tazobactam Fresenius Kabi seponeres. Behandling med Piperacillin/Tazobactam Fresenius Kabi kan gi opphav til resistente organismer, som kan medføre superinfeksjoner. Blødninger har forekommet hos enkelte pasienter som får betalaktamantibiotika. Disse reaksjonene har av og til vært forbundet med unormale koagulasjonstester, som koagulasjonstid, blodplateaggregasjon og protrombintid, og det er mer sannsynlig at de oppstår hos pasienter med nyresvikt. Ved blødning bør antibiotikumet seponeres og egnet behandling startes. Leukopeni og nøytropeni kan oppstå, spesielt ved langtidsbehandling. Regelmessig vurdering av hematopoetisk funksjon bør derfor foretas. Som ved behandling med andre penicilliner, kan det oppstå nevrologiske komplikasjoner i form av kramper ved bruk av høye doser, spesielt hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Hvert hetteglass med Piperacillin/Tazobactam Fresenius Kabi 2 g/0,25 g inneholder 4,9 mmol (112 mg) natrium, og Piperacillin/Tazobactam Fresenius Kabi 4 g/0,5 g inneholder 9,7 mmol (224 mg) natrium. Dette bør tas i betraktning hos pasienter som er på en kontrollert natriumdiett. Hypokalemi kan oppstå hos pasienter med små kaliumreserver og hos de som får samtidige legemidler som kan redusere kaliumnivået. Regelmessige elektrolyttmålinger kan være tilrådelig hos slike pasienter. Nedsatt nyrefunksjon På grunn av potensiell nefrotoksisitet (se avsnitt 4.8), må piperacillin/tazobactam brukes med forsiktighet i pasienter med nedsatt nyrefunksjon eller i hemodialysepasienter. Intravenøse doser og administrasjonsintervaller bør justeres til graden av redusert nyrefunksjon (se avsnitt 4.2). I en sekundær analyse der data fra en stor multisenter, randomisert-kontrollert studie hvor glomerulær filtreringshastighet (GFR) ble undersøkt etter administrering av hyppig anvendte antibiotika hos kritisk syke pasienter, ble bruken av piperacillin/tazobactam assosiert med en lavere andel av reversibel GFR forbedring sammenlignet med de andre antibiotika. Denne sekundær analysen konkluderte med at piperacillin/tazobactam var en årsak til forsinket renal bedring i disse pasientene. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Ikke-depolariserende muskelrelaksantia Piperacillin brukt sammen med vecuronium har hatt innvirkning på forlengelsen av

5 vecuroniums nevromuskulærblokade. Grunnet tilsvarende virkningsmekanismer forventes det at nevromuskulærblokade forårsaket av ikke-depolariserende muskelrelaksantia kan forlenges i nærvær av piperacillin. Orale antikoagulantia Ved samtidig bruk av heparin, orale antikoagulantia og andre substanser som kan påvirke blodkoagulasjonssystemet, inkludert trombocyttfunksjon, bør det tas relevante koagulasjonstester hyppigere og overvåkes regelmessig. Metotreksat Piperacillin kan redusere utskillelsen av metotreksat, og derfor bør serumnivå av metotreksat overvåkes hos pasienter for å unngå substanstoksisitet. Probenecid Som med andre penicilliner, gir samtidig bruk av probenecid og piperacillin/tazobaktam lengre halveringstid og lavere nyreclearance for både piperacillin og tazobaktam, men maksimale plasmakonsentrasjon til substansene påvirkes ikke. Aminoglykosider Piperacillin, alene eller sammen med tazobaktam, påvirket ikke farmakokinetikken til tobramycin signifikant hos personer med normal nyrefunksjon eller lett eller moderat nedsatt nyrefunksjon. Farmakokinetikken til piperacillin, tazobaktam og M1-metabolitten ble heller ikke signifikant påvirket av tobramycin. Piperacillin er vist å inaktivere tobramycin og gentamicin hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon. For informasjon relatert til administrasjon av piperacillin/tazobaktam sammen med aminoglykosider, se punkt 6.2. Vankomycin Det er ikke registrert farmakokinetiske interaksjoner mellom piperacillin/tazobaktam og vankomycin. Et begrenset antall retrospektive studier har imidlertid vist en økt forekomst av akutt nyreskade hos pasienter som fikk samtidig behandling med piperacillin/tazobaktam og vankomycin, sammenlignet med pasienter som fikk kun vankomycin. Påvirkning av laboratorietester Ikke-enzymatiske metoder for måling av glukose i urin kan gi falsk-positive resultater, som for andre penicilliner. Derfor anbefales enzymatisk måling av glukose i urin ved behandling med piperacillin/tazobaktam. En rekke kjemiske målemetoder for protein i urin kan gi falsk-positive resultater. Proteinmåling med dip-sticks påvirkes ikke. Direkte Coombs test kan bli positiv. Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA-tester kan gi falsk-positive resultater hos pasienter som får piperacillin/tazobaktam. Kryssreaksjoner med ikke-aspergillus polysakkarider og polyfuranoser med Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA-test er rapportert. Positive prøveresultater ved de ovennevnte testene hos pasienter som får piperacillin/tazobaktam bør bekreftes ved andre diagnostiske metoder. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet

6 Det er ingen eller begrenset mengde data på bruk av piperacillin/tazobaktam hos gravide kvinner. Studier på dyr har vist utviklingstoksisitet, men ingen holdepunkter for teratogenitet, ved doser som er maternell toksiske (se pkt. 5.3). Piperacillin og tazobaktam passerer placenta. Piperacillin/tazobaktam skal kun brukes under graviditet hvis klart indisert, dvs. kun hvis forventet nytte oppveier mulig risiko for den gravide kvinnen og fosteret. Amming Piperacillin utskilles i lave konsentrasjoner i morsmelk hos mennesker, konsentrasjoner av tazobaktam i morsmelk hos mennesker er ikke undersøkt. Kvinner som ammer bør kun behandles hvis forventet nytte oppveier mulig risiko for kvinnen og barnet. Fertilitet I en fertilitetsstudie hos rotter ble det ikke påvist noen virkning på fertilitet og paring etter intraperitoneal administrasjon av tazobaktam eller kombinasjonen piperacillin/tazobaktam (se pkt. 5.3). 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Det er ikke gjort undersøkelser vedrørende påvirkningen på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. 4.8 Bivirkninger De vanligste rapporterte bivirkningene er diaré (som forekommer hos 1 av 10 pasienter). Blant de mest alvorlige bivirkningene forekom pseudomembranøs kolitt og toksisk epidermal nekrolyse hos 1 til 10 pasienter av Hyppigheten av pancytopeni, anafylaktisk sjokk og Stevens-Johnsons syndrom kan ikke anslås utifra tilgjengelige data. I følgende tabell er bivirkninger presentert etter organklassesystem og foretrukket MedDRA-terminologi. Innenfor hver frekvensgruppering er bivirkninger presentert etter synkende alvorlighetsgrad. Organklassesystem Svært vanlige ( 1/10) Vanlige ( 1/100 til < 1/10) Mindre vanlige ( 1/1000 til < 1/100) Sjeldne ( 1/ til < 1/1000) Ikke kjent (kan ikke anslås ut ifra tilgjengelige data) Infeksiøse og parasittære sykdommer Sykdommer i blod og lymfatiske organer candida infeksjon* trombocytopeni, anemi* leukopeni Pseudomembranøs kolitt agranulocytose Pancytopeni*, nøytropeni, hemolytisk anemi*, eosinofili*, trombocytose*

7 Forstyrrelser i immunsystemet Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer hypokalemi anafylaktoid reaksjon*, anafylaktisk reaksjon*, anafylaktoid sjokk*, anafylaktisk sjokk*, overfølsomhet* Psykiatriske lidelser søvnløshet Nevrologiske sykdommer Karsykdommer hodepine hypotensjon, tromboflebi tt, flebitt, rødming Respirasjonsorga ner, thorax og mediastinum neseblødning eosinofil pneumoni Gastrointestinale sykdommer diaré abdominalsmerter, kvalme, oppkast, forstoppelse, dyspepsi stomatitt Sykdommer i lever og galleveier Hepatitt*, gulsott

8 Hud- og underhudssykdommer utslett, pruritus erythema multiforme*, urtikaria, makulopapuløst utslett* toksisk epidermal nekrolyse* Stevens-Johnsons syndrom*, eksfoliativ dermatitt, legemiddelreaksjon med eosinofili og systemiske symptomer (DRESS)*, akutt generalisert eksantematøs pustulose (AGEP)*, bulløs dermatitt, purpura Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett Sykdommer i nyre og urinveier artralgi, myalgi nyresvikt, tubulær interstitiell nefritt* Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Undersøkelser pyreksi, reaksjon på injeksjons-stedet frysninger økt alaninaminotransferase, blodsukker, økt redusert økt aspartataminotransferase, forlenget bilirubin i blod, redusert protrombintid totalprotein, redusert albumin i blod, positiv direkte Coombs test, økt kreatinin i blod, økt alkaliske fosfataser i blodet, økt urea i blod, forlenget aktivert partiell tromboplastintid forlenget blødningstid, økt gammaglutamyltransferase *Bivirkning rapportert etter markedsføring Piperacillinbehandling har vært forbundet med økt insidens av feber og utslett hos pasienter med cystisk fibrose. Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via meldeskjema som finnes på nettsiden til Statens legemiddelverk: Field Code 4.9 Overdosering

9 Symptomer Det har vært rapporter etter markedsføring om overdosering med piperacillin/tazobaktam. De fleste symptomene, inkludert kvalme, oppkast og diaré, er også rapportert ved vanlig, anbefalt dose. Pasienter kan få nevromuskulær stimulering eller kramper hvis det gis høyere doser intravenøst enn anbefalt (spesielt ved nyresvikt). Behandling Ved en overdosering bør behandling med piperacillin/tazobaktam seponeres. Det finnes intet kjent, spesifikt antidot. Behandling bør være støttende og symptomatisk i samsvar med pasientens kliniske tilstand. Høye serumkonsentrasjoner av piperacillin eller tazobaktam kan reduseres ved hemodialyse (se pkt. 4.4). 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Antibakterielle midler til systemisk bruk, kombinasjon av penicilliner, inkl. betalaktamasehemmere, ATC-kode: J01CR05. Virkningsmekanisme Piperacillin, et bredspektret, semisyntetisk penicillin, hvor baktericid effekt skjer ved hemming av både septum- og celleveggsyntese. Tazobaktam, et betalaktam strukturelt beslektet med penicilliner, er en hemmer av mange betalaktamaser, som ofte forårsaker resistens overfor penicilliner og cefalosporiner, men det hemmer ikke AmpC-enzymer eller metallobetalaktamaser. Tazobaktam utvider piperacillins antibiotiske spekter til å omfatte mange betalaktamaseproduserende bakterier som har ervervet resistens overfor piperacillin alene. Farmakokinetikk/farmakodynamikkforhold Tid over minste hemmende konsentrasjon (T>MIC) anses å være viktigste farmakodynamikkfaktor med hensyn til piperacillins effekt. Resistensmekanisme De to viktigste resistensmekanismene overfor piperacillin/tazobaktam er: Inaktivering av piperacillinkomponenten forårsaket av betalaktamaser som ikke hemmes av tazobaktam: betalaktamaser i molekylærklasse B, C og D. I tillegg gir ikke tazobaktam beskyttelse mot betalaktamaser med utvidet spekter (ESBL) i molekylærklasse A- og D- enzymgrupper. Endring av penicillinbindende proteiner (PBP), som medfører reduksjon av piperacillins affinitet til molekylærmålet hos bakterier. I tillegg kan endringer i bakteriemembranpermeabilitet, samt efflukspumpemekanismer av multiple legemidler, forårsake eller bidra til bakterieresistens overfor piperacillin/tazobaktam, spesielt hos gramnegative bakterier. Grenseverdier

10 EUCAST kliniske MIC-grenseverdier for piperacillin/tazobaktam ( , v 1). For følsomhetstesting er konsentrasjonen av tazobaktam satt til 4 mg/l Patogen Artsrelaterte grenseverdier (S /R>) Enterobakterier 8/16 Pseudomonas 16/16 Gram-negative og 8/16 Gram-positive anaerobe Ikke-artsrelaterte 4/16 grenseverdier Følsomheten til streptokokker er relatert til penicillinfølsomheten. Følsomheten til stafylokokker er relatert til oksacillinfølsomheten. Følsomhet Prevalensen av ervervet resistens kan variere geografisk og over tid for utvalgte arter, og lokal resistensinformasjon er ønskelig, særlig ved behandling av alvorlige infeksjoner. Ved behov bør det innhentes ekspertråd når lokal resistensprevalens er slik at legemidlets nytteverdi hos noen infeksjonstyper er usikker. Gruppering av relevante arter ut fra piperacillin /tazobaktamfølsomhet Arter som vanligvis er følsomme Aerobe grampositive mikroorganismer Enterococcus faecalis Listeria monocytogenes Staphylococcus aureus, meticillinfølsomme Staphylococcus-arter, koagulasenegative, meticillinfølsomme Streptococcus pyogenes Streptococci, gruppe B Aerobe gramnegative mikroorganismer Citrobacter koseri Haemophilus influenza Moraxella catarrhalis Proteus mirabilis Anaerobe grampositive mikroorganismer Clostridium-arter Eubacterium-arter Peptostreptococcus-arter Anaerobe gramnegative mikroorganismer Bacteroides fragilis-gruppen Fusobakterium-arter Porphyromonas-arter Prevotella-arter Arter hvor ervervet resistens kan være et problem

11 Aerobe grampositive mikroorganismer Enterococcus faecium $,+ Streptococcus pneumonia Streptococcus viridans-gruppen Aerobe gramnegative mikroorganismer Acinetobacter baumannii $ Burkholderia cepacia Citrobacter freundii Enterobacter-arter Escherichia coli Klebsiella pneumonia Morganella morganii Proteus vulgaris Providencia ssp. Pseudomonas aeruginosa Serratia-arter Opprinnelige resistente mikroorganismer Aerobe grampositive mikroorganismer Corynebacterium jeikeium Aerobe gramnegative mikroorganismer Legionella-arter Stenotrophomonas maltophilia +,$ Andre mikroorganismer Chlamydophilia pneumonia Mycoplasma pneumonia $ Arter med naturlig middels følsomhet. + Arter hvor det er observert høy resistensandel (over 50 %) i ett eller flere EU-områder/land/regioner. Alle meticillinresistente stafylokokker er resistente overfor piperacillin/tazobaktam. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Absorpsjon Maksimale konsentrasjoner av piperacillin og tazobaktam etter at 4 g/0,5 g er gitt over 30 minutters intravenøs infusjon er henholdsvis 298 µg/ml og 34 µg/ml. Distribusjon Piperacillin og tazobaktam er ca. 30 % bundet til plasmaproteiner. Proteinbinding av piperacillin og tazobaktam påvirkes ikke av hverandres nærvær. Proteinbinding av tazobaktams metabolitt er ubetydelig. Piperacillin/tazobaktam distribueres i stor utstrekning til vev og kroppsvæsker, inkludert tarmslimhinne, galleblære, lunge, galle og skjelett. Gjennomsnittlig vevskonsentrasjon er vanligvis % av plasmakonsentrasjonen. Distribusjon til cerebrospinalvæske er lav hos individer uten hjernehinnebetennelse, som med andre penicilliner. Biotransformasjon Piperacillin metaboliseres til en mindre mikrobiologisk aktiv desetylmetabolitt. Tazobaktam metaboliseres til én metabolitt, som er funnet å være mikrobiologisk inaktiv. Eliminasjon Piperacillin og tazobaktam elimineres via nyrene ved glomerulær filtrasjon og tubulær sekresjon. Piperacillin utskilles raskt som uendret substans og 68 % av administrert dose

12 gjenfinnes i urin. Tazobaktam og dets metabolitt elimineres hovedsakelig ved nyreutskillelse og 80 % av administrert dose gjenfinnes som uendret substans og resten som den ene metabolitten. Piperacillin, tazobaktam og desetylpiperacillin utskilles også i galle. Etter enkle og gjentatte doser av piperacillin/tazobaktam til friske forsøkspersoner varierte plasmahalveringstiden til piperacillin og tazobaktam fra 0,7-1,2 timer, og den ble ikke påvirket av dose eller infusjonstid. Eliminasjonshalveringstiden til både piperacillin og tazobaktam øker med avtakende nyreclearance. Tazobaktam medfører ingen signifikante endringer i piperacillins farmakokinetikk. Piperacillin synes å redusere tazobaktams clearance noe. Spesielle populasjoner Halveringstiden til piperacillin og tazobaktam er økt med henholdsvis ca. 25 % og 18 % hos pasienter med levercirrhose sammenlignet med friske forsøkspersoner. Halveringstiden til piperacillin og tazobaktam øker med fallende kreatininclearance. Økningen i halveringstid er to og fire ganger for henholdsvis piperacillin og tazobaktam ved kreatininclearance under 20 ml/minutt sammenlignet med pasienter med normal nyrefunksjon. Hemodialyse fjerner 30 % - 50 % av piperacillin/tazobaktam, og ytterligere 5 % av tazobaktamdosen fjernes i form av tazobaktammetabolitten. Peritonealdialyse fjerner henholdsvis ca. 6 % og 21 % av piperacillin- og tazobaktamdosen, og inntil 18 % av tazobaktamdosen fjernes i form av tazobaktammetabolitten. Pediatrisk populasjon I en populasjons-pk-analyse var anslått clearance for pasienter på 9 måneder til 12 år sammenlignbar med den hos voksne, med et populasjonsgjennomsnitt (SE) på 5,64 (0,34) ml/minutt/kg. Piperacillinclearance er anslått til 80 % av denne verdien for pediatriske pasienter på 2-9 måneder. Populasjonsgjennomsnitt (SE) for piperacillins distribusjonsvolum er 0,243 (0,011) l/kg og uavhengig av alder. Eldre pasienter Gjennomsnittlig halveringstid for piperacillin og tazobaktam var henholdsvis 32 % og 55 % lengre hos eldre sammenlignet med yngre individer. Denne forskjellen kan skyldes aldersrelaterte endringer i kreatininclearance. Rase Det ble ikke observert forskjeller i piperacillins eller tazobaktams farmakokinetikk mellom asiatiske (n=9) og kaukasiske (n=9) friske forsøkspersoner som fikk 4 g/0,5 g enkeltdoser. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Ikke kliniske data indikerer ingen spesiell fare for mennesker basert på konvensjonelle studier av toksisitetstester ved gjentatt dosering og gentoksisitet. Det er ikke utført karsinogenitetsstudier med piperacillin/tazobaktam. En studie av fertilitet og generell reproduksjon hos rotter ved intraperitoneal administrasjon av tazobaktam eller kombinasjonen piperacillin/tazobaktam viste redusert kullstørrelse og økt antall fostre med forsinket forbening og ribbensvariasjoner samtidig med maternal toksisitet. Fertilitet i F1- generasjonen og embryoutvikling i F2-generasjon ble ikke svekket.

13 Teratogenitetsstudier med intravenøs administrasjon av tazobaktam eller kombinasjonen piperacillin/tazobaktam hos mus og rotter viste lett redusert fostervekt hos rotter ved maternale toksiske doser, men viste ingen teratogene effekter. Peri-/postnatal utvikling ble påvirket (redusert vekt hos avkom, økt antall dødfødsler, økt mortalitet hos avkom) samtidig med maternal toksisitet etter intraperitoneal administrasjon av tazobaktam eller kombinasjonen piperacillin/tazobaktam hos rotter. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Ingen. 6.2 Uforlikeligheter Dette legemidlet må ikke blandes med andre legemidler enn de som er angitt under pkt Når piperacillin/tazobaktam brukes samtidig med andre antibiotika (f.eks. aminoglykosider), må legemidlene gis separat. Blanding av piperacillin/tazobaktam med et aminoglykosid in vitro kan medføre betydelig inaktivering av aminoglykosidet. Piperacillin/tazobaktam bør ikke blandes med andre substanser i sprøyte eller infusjonsflaske da kompatibilitet ikke er utredet. Piperacillin/Tazobactam Fresenius Kabi skal administreres via et infusjonssett som er atskilt fra andre legemidler, med mindre det er påvist forlikelighet. På grunn av kjemisk ustabilitet bør piperacillin/tazobaktam ikke brukes i oppløsninger inneholdende natriumbikarbonat. Ringer-laktat (Hartmanns) oppløsning er ikke forlikelig med piperacillin/tazobaktam. Piperacillin/tazobaktam bør ikke tilsettes blodprodukter eller albuminhydrolysater. 6.3 Holdbarhet Sterilt pulver til injeksjon pakket for salg: 3 år. Rekonstituert/fortynnet Piperacillin/Tazobactam Fresenius Kabi: Kjemisk og fysisk bruksstabilitet er vist i inntil 24 timer ved 2-8 C. Fra et mikrobiologisk synspunkt bør produktet brukes umiddelbart. Dersom det ikke brukes umiddelbart, er bruker ansvarlig for oppbevaringstid og -betingelser før bruk. Ubrukt oppløsning skal kasseres. 6.4 Oppbevaringsbetingelser Oppbevares ved høyst 25 C. Oppbevar hetteglasset i ytteremballasjen. For oppbevaringsbetingelser etter rekonstituering/fortynning av legemidlet, se pkt Emballasje (type og innhold)

14 Piperacillin/Tazobactam Fresenius Kabi 2 g /0,25: Fargeløst hetteglass (type II) 15 ml hetteglass lukket med klorbutylgummipropp. Pakningsstørrelser: 1, 5 og 10 hetteglass. Fargeløst hetteglass (type II) 50 ml hetteglass lukket med klorbutylgummipropp. Pakningsstørrelser: 1, 5 og 10 hetteglass. Piperacillin/Tazobactam Fresenius Kabi 4 g /0,5: Fargeløst hetteglass (type II) 50 ml hetteglass lukket med klorbutylgummipropp. Pakningsstørrelser: 1, 5 og 10 hetteglass Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Rekonstituering og fortynning skal utføres under aseptiske forhold. Oppløsningen skal inspiseres visuelt for partikler og misfarging før administrasjon. Oppløsningen skal kun brukes hvis den er klar og partikkelfri. Intravenøs bruk Rekonstituer hvert hetteglass med væskevolumet angitt i tabellen under, og en av de kompatible væskene til rekonstituering. Rist hetteglasset til pulveret er oppløst. Ved konstant risting løses det vanligvis opp innen 5-10 minutter (for detaljer vedrørende håndtering, se nedenfor). Hetteglassets innhold Volum av væske* som skal tilsettes hetteglasset 2 g/0,25 g (2 g piperacillin og 0,25 g 10 ml tazobaktam) 4 g/0,5 g (4 g piperacillin og 0,5 g tazobaktam) 20 ml * Kompatible væsker til rekonstituering: - Natriumklorid 9 % (9 mg/ml) injeksjonsvæske, oppløsning - Sterilt vann til injeksjonsvæsker (1) (1) Maksimalt anbefalt volum av sterilt vann til injeksjonsvæsker per dose er 50 ml. Rekonstituert oppløsning trekkes opp av hetteglasset med en sprøyte. Ved rekonstituering som anvist vil hetteglassets innhold trukket opp med sprøyte gi deklarert mengde piperacillin og tazobaktam. Rekonstituert oppløsning kan fortynnes til ønsket volum (f.eks. 50 ml til 150 ml) med en av følgende kompatible væsker: - Natriumklorid 0,9 % (9 mg/ml) injeksjonsvæske, oppløsning - Glukose 5 % (50 mg/ml) - Dekstran 6 % i 0,9 % natriumklorid Se pkt. 6.2 Uforlikeligheter. Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav. Til engangsbruk. Kast ubrukt oppløsning. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN

15 Fresenius Kabi Norge AS Postboks 430 NO-1753 Halden 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) Piperacillin/Tazobactam Fresenius Kabi 2 g/0,25 g: Piperacillin/Tazobactam Fresenius Kabi 4 g/0,5 g: DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE Dato for første markedsføringstillatelse: Dato for siste fornyelse: OPPDATERINGSDATO