EF o:jjrj6 ~5. og uorganiske kvikksø Ivforbi ndeiser. Kvikksølv. f Maev) Jtnanne fß c&j. 7ffJÑj. Statens arbeidsmiljøinstitutt 2006

Transkript

1 EF o:jjrj6 ~5 i Kvikksølv og uorganiske kvikksø Ivforbi ndeiser f Maev) Jtnanne fß c&j i 7ffJÑj Statens arbeidsmiljøinstitutt 2006

2 INNHOLDSFORTEGNELSE 3. Fysikalske og kjemiske data Toksikologiske data og helseeffekter T o ks ko kin etikk Opptak, distribusjon og metabolisme av HgO Utskilelse etter opptak av HgO Opptak, distribusjon og metabolisme av Hg(II) Utskillelse etter opptak av Hg(II) Biologisk overvåking etter eksponering for HgO Biologisk overvåking etter inntak av Hg(II) T o ks ikodynamikk Hg o Akutt toksisitet Irritasjon av hud og slimhinner Effekt på nervesystemet Nyretoksiske effekter Kardi ovaskulære effekter Gastrointestinale effekter Effekter på luftveier Effekter på skj oldbruskkjertelen Immunologiske effekter Gentoksisk effekt Kreftfremkallende effekt Reproduksjonsskadelig effekt To ks ikodynamikk Hg(II) Akutt toksisitet Effekt på nervesystemet Nyretoksiske effekter Kardiovaskulære effekter Gastrointestinale effekter Effekter på lufteier _..4.J.7Effekterpå skjoldbruskkjertelen...v...v..h Immunologiske effekter Gentoksisk effekt Kreftfremkallende effekt Reproduksjonsskadelig effekt V urd erin g Referanse r

3 3. Fysikalske og kjemiske data Navn: Kvikksølv, Hg (metallsk, elementært), CAS-nr Kvikksølv(lI)klorid (kvikksølvdiklorid), HgCli, CAS-nr Dokumentet behandler kvikksølvdamp (Hgo) og uorganiske toverdige kvikksølvforbindelser (Hg (Il)). Kvikksølv forekommer i tre oksidasjonstrinn - metallsk, én- og toverdige. Det er store forskjeller i kinetikk og toksikodynamikk mellom HgO og Hg(II). Dokumentet er derfor delt etter disse forbindelsene. Mikroorganismer kan omdane uorganisk kvikksølv til organiske kvikksølvforbindelser i naturen. Slike forbindelser er ikke vudert i dette dokumentet. Elementært kvikksølv: Kjemisk formel: Hg Atomvekt: 200,59 Atomnumer: 80 Tetthet: 13,534 glem3 ved 25 C Smeltepunt: -38,90C Kokepunt: 356 C Damptrykk: 0,3 Pa ved 25 C (0,0012 mmhg ved 20 C) Fysisk tilstand: Krystallinsk sølvhvit metallsk væske Løselighet i van: 56 i-gll ved 25 C Løselighet i lipider: 5-50 mgll Løselighet i pentan: 2,7 mgll Hg (Il), eks. kvikksølvdiklorid: Kjemisk formel: HgCli Molekylvekt: 271,52 Smeltepunt: 277 C Kokepun: 302 c Damptrykk: 0,1 Pa ved 136,2 c Løselighet i van: 28,6 gli (øker til 476 gli i kokende van) Løselighet i alkohol: 263 gli 4. Toksikologiske data og helseeffekter 4.1 Toksikokinetikk Opptak, distribusjon og metabolisme av HgO Opptaket av HgO fra luftveiene er % (1-3), mens 0,01 % av metallisk kvikksølv absorberes fra mavetarsystemet (4). Hudopptaket er ubetydelig (5). Eksponering for HgO fører til akumulerig av kvikksølv i alle organer, men mest i nyre, lever og skjoldbruskkjertel (6-8). Akumulering i organer, som for eksempel det sentrale nervesystemet, skyldes hurig omdanelse av HgO ved hjelp av katalase til Hg (Il) som i meget liten grad passerer blod-hjeme- og plaeenta-bareren. HgO er lipofit, og passerer lett både blod-hjeme- og plaeenta-barieren. 3

4 Etter eksponering for HgO akumulerer det i hjernen som Hg(II) hos mennesker, mest i lilehjernen (cerebellum) og i synsbarken (occipitallappen) (9-14). Høye konsentrasjoner i forskjellg vev (ink. hjernen, spesielt lilehjernen) er funnet hos mennesker mange år etter opphørt eksponering (6,15). Hg akumulerer i de dype cerebellære nuklei, i Purkinje-cellelaget, i astrocyttene, samt i syns barken hos både apekatter og deres avkom, etter eksponering for 0,5 eller 1 mg HgO 1m3 enten 4 eller 7 timer daglig i den siste halvdelen av drektigheten. Hg-konsentrasjonen i synsbarken var fra ca. fire ganger høyere hos mordyrene enn hos avkommet (0,80-2,58.g Hg/g vev versus 0,20-0,70.g Hg/g vev). Mengden av Hg i cerebellum (gradert som opp til + + +) var større hos mordyrene enn avkommet, men lokaliseringen av Hg var den samme (16). Hg akumulerer i placenta som Hg(II) (f.eks. i mus, rotter og marsvin), men transporteres i liten grad over til fosteret. Noe HgO tas allikevel opp og akkumulerer, særlig i lever som kan få høyere konsentrasjon av Hg enn i lever fra mordyrene. I alle andre organer er Hgkonsentrasjon langt lavere i fosteret enn hos mordyrene. Vevskonsentrasjonene hos fosteret øker med økende HgO-eksponering av mordyrene (17). Konsentrasjonen i lever og nyre dagen etter fødselen fra rotter eksponert for doser som ikke ga maternaltoksisitet (2 mg HgO 1m3, 2 timer per dag på dag 6-15 i drektigheten) var henholdsvis ca. 60 ng Hg/g vev og 70 ng/g i avkom og ca ng/g og 800 ng/g hos mordyrene (18). Hos marsvin fant man at konsentrasjonen i henholdsvis lever og nyre var 500 ng Hg/g og større enn 2500 ng Hg/g vev hos mordyrene og ca. 600 ng Hg/g og mindre enn 100 ng Hg/g vev hos avkommet, etter eksponering for 0,2-0,3 mg HgO/m3 i slutten av drektigheten (17). I fosterets lever oksideres HgO til det reaktive Hg(II) som binder seg til metallotionein, og derfa blir det redistribuert. (17). Hos mennesker tas også noe HgO opp i fosteret fra placenta, men dette er ikke undersøkt grdig. I placenta fra 19 kvinner som arbeidet i tanelsetjenesten og var eksponert for mindre enn 50.g HgO/m3, var konsentrasjonen av Hg i placenta dobbelt så hø (24 ng Hg/g vev) og signifikant høere enn ikontrollgruppen (12 ng Hg/g vev). Det var også høyere konsentrasjoner i fosterhinnene hos de eksponerte enn i kontrollgruppen, mens i de røde blodcellene og plasma fra mødrene og de nyfødte bara var det ingen forskjeller (19) Utskillelse etter opptak av HgO.AbsÖtbenHg(fsKîllesîliöVëdsaK lit iufiii Og a.vføring etter öksidasjori tìhg(iir(20).orttrerit 30 % av absorbert dose HgO ble skilt ut i avføring hos rotter etter 8 ukers eksponering for opp til 1 mg HgO 1m3, i 5 timer per dag, 5 dager i uken (21). Mellom 8 og 40 % (median 13 %) av den absorberte mengden HgO ble skilt ut i urnen i løpet av 30 dager i en studie av ni frvilige forsøkspersoner som ble eksponert for 400 f.g HgO/m3 i 15 minutter i kamer (totalt 5,5 nmol/kg, 69 % retensjon (median) av inhalert Hgo). I løpet av ti dager ble 4,6 % av dosen skilt ut i urn (median). Avføring ble ikke undersøkt. Mellom 7,5 og 12 % av dosen ble skilt ut i ekshalert luft i løpet av de første tre dagene etter eksponering. Den høyeste konsentrasjonen av Hg i plasma var 14 timer etter eksponering (22) Opptak, distribusjon og metabolisme av Hg(II) Førtifem prosent av dosen ble tatt opp i lungene i hunder i løpet av 24 timer etter inhalasjon av HgO (23). Mellom 20 og 40 % av dosen gitt til mus og rotter tas opp gastrointestinalt etter peroral administrasjon av HgCli (24, 25). De høyeste konsentrasjonene fant man i nyre etter 4

5 administrering av HgCli peroralt til mus (i doser fra 5 til 80 mg/kg) og rotter (fra 1,25 til 20 mg/kg) i 16 dager (26). Det er ukjent hvor mye Hg (Il) som tas opp gjennom huden. Etter opptak blir Hg(II) proteinbundet i plasma. Dette komplekset passerer i liten grad blodhjemebarrieren og placentabarieren i liten grad (20, 27). Etter eksponering akumulerer Hg (Il) i stor grad i placenta, lever og nyrer (27-30). Yang et al. (27) fant at Hg-konsentrasjonen i blod korrelerte med Hg-konsentrasjonen i disse organene etter administrering av opp til 7,5 i-g HgCli/ml i drikkevann til drektige rotter i 2 uker. Mus dosert intraperitonalt med en enkelt dose (0,05-2 i-g HgCli/g kroppsvekt) hadde etter fem dager et selektivt opptak i motoriske nevroner etter injeksjon av minst 0,2 i-g/g (31). I nyrer skjer opptaket ved hjelp av y-glutamyltransferase eller konjugering med glutation (32). Etter peroral dosering av mus akumulerer Hg i stor grad i lever (30). Høyeste konsentrasjon av Hg fant man i nyrene til mordyrene og i leveren til avkommet etter at rotter ble administrert 0,2 i-g HgCli/ml i drikkevan fra dag O i drektigheten til tye dager etter nedkomsten (33). Den gjennomsnittlige Hg-konsentrasjonen i storehjernen (cerebru) var ca. 950 ng/g hos mordyrene og 15 ng/g hos avkommet. Tilsvarende tall for cerebellum var henholdsvis ca. 40 og 20 ng Hg/g Utskillelse etter opptak av Hg(II) Mellom 76 og 87 % dosen ble skilt ut i avføring, og mellom 1,1 og 6,3 % i urnen, fra rotter etter inntak av 5, 50 og 500 i-m HgCli i drikkevan i åtte uker (25) Biologisk overvåking etter eksponering for HgO Måling av kvikksølv i urn (U-Hg) er den mest anvendte metoden for overvåking av eksponerte personer. Dette dokumentet omhandler fortrinnsvis studier der eksponeringsbedømmelsen er basert på målinger av U-Hg. I litteratuen benytes det vanligvis fire forskjellg mål for U-Hg; mnol Hg/l urn, mnol Hg/mmol kreatinin, i-g Hg/l urin eller i-g Hg/g kreatinin. Konsentrasjonen av kreatinin i urnen varerer (9-12 mmol kreatinin/l urn i gjennomsnitt på grppenivå, eller om lag 1,02-1,36 g kreatinin/l urn). Hvis man legger til gru 10,5 mmol kreatinin/l urn eller 1,19 g kreatinin/liter som en gjennomsnittsverdi kan man gjøre følgende omregninger: u--i-oo- IiürHglr;;2ÚligHg7LU u _. um n n ---_ mnol Hg/l (dividert med 10,5 mmol kreatinin IL) utgjør 9,5 mnol Hg/mmol kreatinin 20 i-g Hg/l (dividert med 1,19 g kreatinin/l) utgjør 16,8 i-g Hg/g kreatinin Publiserte studier av forholdet lufturn med personlige prøvetakng er gjennomgått av Health & Safety Executive i Storbritana (HSE): Gjennomsnittlig samenheng for luft:urn var 1: 1,4 (i-g HgO/m3:i-gHg/1), hvor i-g/l gjelder for urn korrgert enten for tettet eller for kreatinininnold på 1 gli urn (34). Tsuji et al. (35) gjennomførte en metaaalyse av samenhengen mellom U-Hg og HgO ved luftnivåer mindre enn 50 i-g HgO 1m3. Ti valide studier ble vudert. Man fant ingen sammenheng mellom U-Hg og HgO i lufta ved konsentrasjoner mindre enn 10 i-g HgO/m3. En statistisk sikker samenheng i området i-g HgO 1m3 ble fuet, og følgende likning kune settes opp basert på dette materialet: 5

6 log(urin) = log(3,24) + 0,833 x 10g(1uft) eller Urin = 3,24 x luft,833 Halveringstiden i urin etter langvarig eksponering for HgO er dager hos mennesker basert på en en-kompartmentmodell (36-38). Etter kortvarig høy HgO-eksponering har utskiling i to faser med halveringstid på henholdsvis 2-16 dager og over en måned vært foreslått (39). I en tidligere studie var halveringstiden for U-Hg var 28 dager i den raske fasen og 141 i den langsomme, etter tre dagers eksponering for mer enn 1 00 f.g HgO 1m3 (40). Etter tre dagers eksponering for mer enn 100 f.g HgO/m3 var halveringstiden i fullblod 3,1 dager i den raske fasen og 18 dager i den langsomme (40). B-Hg påvirkes av kosthold, spesielt inntak av fisk. B-Hg er en dårligere biomarkør for langvarig yrkesmessig eksponering enn U- Hg (41). I en studie av ni frvillge forsøkspersoner som ble eksponert for 400 f.g HgO/m3 i 15 minutter i kamer, kune to faser for utskiling identifiseres i plasma; halveringstiden var 1,2 dager i den raske fasen og 10,5 dager i den langsomme (22,42) Biologisk overvåking etter inntak av Hg(II) Det er liten erfaring med yrkesmessig eksponering for Hg(II). Ved selvmordsforsøk etter oralt inntak av Hg(II)-holdige produkter er det relevant med biologisk overvåking av Hgkonsentrasjonen i blod og urin, mens man behandler pasienten (43,44). Rothstein og Hayes (45) fant at den totale Hg-belastningen (målt ved helkroppstellng) avtok i tre faser etter en enkeltdose intravenøst i rotter. Først ble 35 % av dosen skilt ut i løpet av de første dagene. Deretter var halveringstiden 30 dager og i siste fase 100 dager. 4.2 Toksikodynamikk HgO Akutt toksisitet Tyve av 32 rotter døde i løpet av to uker etter eksponering for 27 mg HgO/m3 i to timer. Det ble registrert åndednød, lungeødem, nekrose i alveoleepitelet, hyaline membraner og i noen tilfeller lungefibrose (46). Eksponering for mer enn 1-2 mg HgO/m3 i noen få timer kan føre til akutt kjemisk bronkiolitt og pneumonitt, som kan utvikle seg til lungefibrose hos mennesker (47,48). Mange rapporter.. beskriver dødsfall hos mennesker på gr av. respirasjonssvikt etter akutt eksponering for høe konsentrasjoner av HgO, men eksakte konsentrasjoner er ukjente (47,49,50). Det oppsto akutt forgiftning, med frysninger, feber, brystsmerter og slapphet hos seks ansatte som ved et uhell ble eksponert for 44,3 mg HgO/m3 i inntil 8 timer (51). Avdampning av HgO etter oppvaring av gull amalgam med påfølgende eksponering for sansynligvis høe Hgkonsentrasjoner har ført til kvalme, hodepine og frostrier etter 30 minutter (52) Irritasjon av hud og slimhinner Sjeldne tilfeller av kløe og rødhet i huden (erytem) er beskrevet etter eksponering for sansynligvis svært høye (men ukjente) HgO-konsentrasjoner (53). Akodyni (Pink disease) kan forekomme hos små bar og innebærer at hender, føter og tanjøt svulmer opp og blir rosa og smertefulle. Årsaken er vanligvis Hg(I)-eksponering over lengre tid. Hg(I)-kildene var blant anet tanpulver, salver, behandlede bleier (54). Akodyni er også beskrevet etter eksponering for HgO i enkelte tilfeller (55-57). 6

7 4.2.3 Effekt på nervesystemet Effektene av pågående eksponering for HgO på sentralnervesystemet er kognitiv svekkelse som dårligere konsentrasjonsevne og hukommelse, motoriske forstyrrelser som svekket koordineringsevne og økt skjelving og forskjellge nevrasteniforme symtomer (58,59). Epidemiologiske studier: a) Pågående eksponering: En rekke studier er publisert, men mange av dem er små og en del har dårlig kvalitet. Vi velger derfor å legge størst vekt på to metaaalyser for å vudere effekter av pågående eksponering for HgO på nervesystemet (60,61). De undersøkte først samenhengen mellom yrkesmessig eksponering for HgO og effekter på nervesystemet, studert med nevropsykologiske tester. Spesielt ble oppmerksomhet, hukommelse, resonnering og motorikk fokusert. Analysen omfattet studier publisert i perioden (60). En liknende metaanalyse ble utført i 2004 av studier publisert i perioden (61). I den første analysen oppfylte 15 av 44 utvalgte epidemiologiske studier krteriene for inklusjon i metaaalysen (60). Man beregnet forskjellen i gjennomsnitts skårene målt i antall standardavvik mellom de eksponerte og kontrollgruppene (effektstørrelsen). I de inkluderte studiene var det til sammen 686 eksponerte personer og 579 i kontrollgrppen undersøkt. For ni nevropsykologiske tester var forskjellene mellom gruppene statistisk sikre. Det var størst effekt av eksponering i tester av motorikk. Effektstørrelsene for tester av motorikk var i området fra 0,24 til 0,47 (standardisert effektstørrelse) (62) med tilhørende U-Hg fra 22 til 34 flg Hg/g kreatinin i gjennomsnitt for grppene. For tester av oppmerksomhet var effektstørrelsene mellom 0,40 og 0,46, for visuell hukommelse 0,38-0,40 og for resonnering 0,20. Vanigvis betraktes en effektstørrelse på 0,20 for "liten", 0,50 for "moderat" og 0,80 for "sterk" effekt, se Cohen (63). I en senere studie ble forholdet mellom HgO-eksponering og effekt studert nærmere (61). Analysen omfattet 1106 eksponerte personer og 1105 ikontrollgrppen. Effektstørrelser ble beregnet for kogntive og motoriske testresultater i forhold til pågående, gjennomsnittlig eksponering for HgO (tre studier som omhandlet avsluttet eksponering ble vudert separat). Dårligere motoriske fusjoner hadde sterkest sammenheng med HgO -eksponering. Korrelasjons-køeffisienten for samenhengen mellom eksponeringen (U-Hg) og effektstørrelse for motoriske prestasjoner var 0,82 (og dermed større enn korrelasjonskoeffisienten for alle andre samenhenger). EffektstørreIsen for motoriske prestasjoner var 0,30 ved 50 flg Hg/g kreatinin, og 1,0 ved 100 flg Hg/g kreatinin. Dette gjaldt uansett om studier av arbeidstakere som ikke lenger var eksponert ble inkludert eller ikke, og forklares ved at en tidligere høy eksponering gir irreversible effekter som kan måles på linje med effektene av pågående lav eksponering. Nedsatt nerveledningshastighet er observert hos HgO-eksponerte (64-66). Dette er sett hos arbeidstakere med U-Hg ned mot 100 flg Hg/I (67). b) Tidligere eksponering Blant tidligere grvearbeidere med svært høy HgO -eksponering (vanligvis større enn 1 mg HgO/m3) ble det observert dårligere nevrologiske prestasjoner (mht. gripestyrke, reaksjonstid, koordinasjon, hurighet og kortidshukommelse ) enn hos kontrollgrppen 18 år etter avsluttet eksponering. Funene korrelerte med varigheten på eksponeringen i gruvene. Mens 7

8 eksponeringen pågikk hadde 72,4 % av de eksponerte U-Hg mellom 500 og 2000.g/l. Mer enn 70 % av de undersøkte gruvearbeiderne hadde vært innlagt på sykehus på gru av kvikksølvforgiftning mens de fremdeles var ansatt i gruvene (68,69). Tidligere HgO -eksponerte i kloralkaliindustrien presterte dårligere enn kontrollgrppen i noen tester av vibrasjonsfølelse, motorisk hurtighet og koordinasjon, skjelving og en test av kognitiv fusjon (Hopkins Verbal Learning Test). Kumulativ eksponering var mindre enn 350.g Hgo/m3/år for de fleste av de eksponerte (1,9 til 904,7.g Hgo/m3/år) og konsentrasjonen i arbeidsatmosfæren lå gjennomsnittlig mellom 2 og 106.g Hgo/m3 (70). Ellingsen et al. (71), Andersen et al. (72) og Mathiesen et al. (73) fant moderat dårligere prestasjoner samenliknet med kontrollgrppene hos ansatte i et kloralkalianlegg i form av redusert distal følelse (sensation), økt tremor og svekket koordinering, nedsatt nerveledningshastighet, dårligere visuell framkalt respons, motorikk og visuell hukommelse og flere andre effekter på grun av tidligere eksponering. Gjennomsnittlig U-Hg hadde vært omking 500 mnol Hg/l/år mens eksponeringen pågikk, og den opphørte 12 år tidligere. Ansatte i kloralkaliindustrien (n = 49) med gjennomsnittlig U-Hg 9,3 mnol Hg/mmol kreatininjår hadde samenliknbare nevropsykologiske testprestasjoner og subjektive symptomer som kontrollgruppen 4,8 år etter opphørt eksponering (74). To tverrsnittstudier utført med ti års mellomrom med arbeidstakere fra samme bedrift (litiumproduksjon i kjernevåpenidustrien), fant enkelte dårligere prestasjoner hos de ansatte enn kontrollgruppene i tester for nevropsykologiske og nevrologiske svekkeiser, blant anet perifer polynevropati (men ikke demens eller anen kognitiv svekkelse), flere tiår etter avsluttet eksponering for tidvis svært høe konsentrasjoner av HgO (kun rapportert som U-Hg). Funene korrelerte med både historiske kumulativ U-Hg (større enn 2000.g Hg/l) og med toppnivåer på minst en registrering av U-Hg større enn 600.g Hg/I urin i kvaralet (75,76). Lavere nerveledningshastighet er registrert hos eksponerte arbeidstakere som hadde hatt gjennomsnittlig U-Hg større enn 600.g Hg/l 30 år tidligere (76) og hos ansatte med kumulativ U-Hg større enn 3000 mnol Hg/l 12,3 år tidligere (72). Andre studier har ikke bekreftet dette (70,75). Etter opphørt eksponering er vedvarende lavere nerveledningshastighet og polynevropati observert, samt flere andre effekter på nervesystemet (75). 4.2ANyrelöksiskeeffekter Pågående eksponering: Økt utskillelse av proteiner i urn kan være et tegn på skade i glomeruli (karstene) eller tubuli. Blant ansatte i kloralkaliindustrienmed U-Hg på 59,1.g Hg/g kreatinin er økt utskilelse av albumin i urn beskrevet (77). Også enkelte andre har registrert en svært svak økning i proteinutskilelse i urn ved U-Hg større enn 50.g Hg/g kreatinin (78,79), mens det ikke er sett økt albuminutskilelse i urn etter pågående yrkesmessig HgO -eksponering i en rekke nyere epidemiologiske studier (80-84). Klassiske markører for celledød i tubuli sees som regel ikke etter eksponering for Hgo. Økt utskilelse av enzymet N-acetyl-ß-D-glucosaminidase (NAG) er sett i en rekke studier. Ellngsen et al. (85) fant forhøyede nivåer av NAG i urinen (U-NAG) fra ansatte i kloralkaliindustrien, etter langvarg lav eksponering for Hgo. Innoldet av kvikksølv i urin hos de eksponerte var gjennomsnittlig 5,9 mnol Hg/mmol kreatinin. Korrelasjon mellom HgO- 8

9 eksponering og U-NAG er også funnet i andre studier (80-84). I dag har vi ingen indikasjon på at dette har betydning for nyrefusjonen. Tidligere eksponering: Ansatte i kloralkalindustrien der en tidligere hadde målt gjennomsnittlig 72 Jlg/I urin eller 531 mnol Hg/I urn viste ikke forskjellg nyrefunksjon fra kontrollgruppen etter opphørt eksponering (70,86). Dette er i kontrast til studier av tidligere gruvearbeidere der en målte gjennomsnittlig U-Hg til 68 Jlg Hg/log økt utskilelse av albumin ble funnet, samenlignet med kontrollgruppen (87). Cragle et al. (88), Baregård et al. (89) og Ellngsen et al. (90) fant ikke statistisk sikker overhyppighet av dødsfall forårsaket av nyresykdommer blant tidligere HgO -eksponerte arbeidstakere Kardiovaskulære effekter Flere epidemiologiske studier har ikke vist klare holdepwiter for at HgO fører til økt dødelighet på gru av hjerte-karsykdommer (89-91) Gastrointestinale effekter Eksponering for HgO kan føre til betennelse i tanjøtet (gingivitt), blødninger og betennelse i munulen (stomatitt), magesmerter, kvalme og oppkast og diaré (49,50,52,92). Slike forandringer ble sett hos ni ansatte med U-Hg i området Jlg Hg/24 timer som kom til medisinsk behandling etter langvarg industriell eksponering i en termometedabrikk. Eksponeringen er ukjent, men antas å ha vært svært hø (66). Det er rapportert om tenner som løsnet og senere ble tret hos to av seks ansatte som ble eksponert for 44,3 mg HgOlm3 i opptil 8 timer ved et uhell (51). Tanelsen blant de eksponerte var ikke forskjellg fra kontrollgruppen i en epidemiologisk undersøkelse av 73 ansatte i kloralkaliindustren som tidligere var blitt eksponert for gjennomsnittlig 59 Jlg HgOlm3 i 7,9 år (93). Innoldet av Hg i urn var i gjennomsnitt 531 mnol Hg/l da eksponeringen fremdeles pågikk Effekter på luftveier Skader på lufteiene er de mest fremtredende effektene etter kortarig eksponering for svært høe konsentrasjoner av Hgo(~4,3 ingiigo 1m3 i4-8 timer) registrert ved langvarig lavgradig eksponering. (S_l). Effekterpå luftveiene er ikke Effekter på skjoldbruskkjertelen Eksponering for HgO har ført til at forholdet mellom tyroidhormonet tyroksin (T4) og triiodtyronin (T3) blir endret. Dette kan forklares ved hemming av de-iodisering av T4. Slike observasjoner er gjort hos ansatte i kloralkalindustren med gjennomsnittlig U-Hg 27 Jlg Hg/g kreatinin (15 mnol/mmol kreatinin) (94) og gjennomsnittlig U-Hg 5,9 mnol Hg/mmol kreatinin (95). Verken konsentrasjonen av TSH eller T3 var forandret i disse studiene. Forandret TSH ble heller ikke funnet ved en konsentrasjon av U-Hg rundt 60 mnol Hg/mmol kreatinin (96) Immunologiske effekter Induksjon av auto (97,98). immunitet er sett hos genetisk følsomme mus etter eksponering for HgO 9

10 Forskjellge studier viser varierende resultater, slik at det ikke finnes noen entydig kunskap om immunologiske effekter av HgO-eksponering hos mennesker. Både suppresjon og stimulering av immunsystemet er sett etter yrkesmessig eksponering for HgO (99). Pågående eksponering: To studier viste ingen endringer i mengden av autoantistoffer eller immunoglubuliner i serum fra ansatte i kloralkaliindustrien som var blitt eksponert henholdsvis i gjennomsnittlig 13,5 og 9 år og hadde gjennomsnittlg henholdsvis U-Hg 25,4 l!g Hg/g kreatinin og 27 l!g Hg/g kreatinin (83,100). Ansatte i kvikksølvproduksjonsindustri hadde forhøyede verdier av proteiner i seru (bla.lga og IgM), etter eksponering for l!g HgO/m3 og U-Hg l!g Hg/I (101). Det er også fuet stimulering av T -lymfocyter etter yrkesmessig eksponering for l!g HgO 1m3 (median 36 l!g Hllm3) og U-Hg opp til 240l!g Hg/l blant 26 menn i klorproduksjon (102) og økning i anti-myeloperoksidase hos ansatte eksponert i gjennomsnittlig 13,3 år med U-Hg 5,9 nmol Hg/mmol kreatinin (95). Resultatene i disse studiene kan beskrives som svake effekter på immunsystemet, men ingen sikre konklusjoner kan trekkes. Tidligere eksponering: Det ble ikke fuet noen forskjeller mellom tidligere ansatte i kloralkalindustrien eksponert for HgO (eksponert i gjennomsnittlig 7,9 år for 59 l!g HgO/m3. Eksponeringen opphørte 12,3 år før studien ble gjennomført) og kontroll gruppen for en rekke autoantistoffer og immunoglubuliner. Innold av Hg i urn var i gjennomsnitt 531 nmol Hg/l da eksponeringen fremdeles pågikk (71). Andre immunologiske effekter: Det er beskrevet tilfeller av hudutslett (exanthem) hos sensibilserte individer etter eksponering for HgO (54, ). Amalgamfyllnger kan virke sensibiliserende og føre til lichenoide utslett og stomatitt (betennelse) i munulen (54,105,106) Gentoksisk effekt Pågående eksponering: Humane lymfocytter, eksponert in vivo, undersøkt in vitro: Lymfocyter fra 25 ansatte i kloralkaliindustrien gjennomsnittlig eksponert for 25 l!g HgO/m3 (gjennomsnittlig U-Hg 108,70 l!g Hg/l) hadde dårligere DNA-reparasjonsevne (ca. 84 % versus 90-%Tcellënë rri kontr61fgrppen) etter bë-stråling illvür() sarenlikndmeâ en kontrollgrppe på 50 personer etter kontroll for røyking, men ingen direkte gentoksiske effekter ble fuet (107). Andre undersøkelser har gitt motstridende resultater. En statistisk sikker øknng i forekomsten av kromosomaberasjoner hos ansatte med U-Hg l!g Hg/l (108), ble ikke fuet hos en anen grppe ansatte med U-Hg 117 l!g Hg/g (109). Det er funnet en samenheng mellom historiske kumulative Hg-blodverdier (910 nmol/l x år) og prevalensen av micronuclei etter stimulering til celledeling i perifere lymfocyter i 26 manlige ansatte i kloralkaliindustrien (gjennomsnittlig U-Hg 16 nmol Hg/mmol kreatinin) (110). Tidligere eksponering: Det var ingen statistisk sikker forskjell mellom tidligere ansatte i kloralkalindustrien og kontroll gruppen, men en tendens til økning i antall kromosomskader i fullblod fra subgrpper med høye topper av U-Hg eller høy kumulativ HgO-eksponering ble observert (111). 10

11 Kreftfremkallende effekt IARC har klassifisert metallisk kvikksølv og uorganiske kvikksølvforbindelser i gruppe 3, dvs. "The agent (mixture or exposure circumstance) is not classifable as to Us carcinogenicity to humans", på grunn av utilstrekkelig dokumentasjon (112). ED har ikke klassifisert HgO og HgCli med tane på kreft. HgO er undersøkt i liten grad i langtidsdyreforsøk (113). En studie uten kontroll gruppe av Druckrey et al. (114) fant lokale sarkomer ved injeksjonsstedet i 5 av 39 rotter etter to intraperitonale injeksjoner og oppfølging hele levetiden. En økt forekomst av lungekreft ble rapportert blant ansatte i kloralkaliindustrien (SIR = 2,0) når man anvendte 10 års latenstid for utviklingen av kreft. Forfatterne foreslo at funnene kune skyldes asbesteksponering og røyking, som ikke var registrert (89). Insidensen av lungekreft var svakt (men statistisk sikker) forhøyet hos ansatte i kloralkaliindustrien (rate ratio 1,66; 95 % CI, 1,0-2,6), antakelig på grunn av røyking og asbesteksponering som var confounders (90). Blant kvikksølvgruvearbeidere ble det fuet økt dødelighet på grunn av leverkreft (115). Dette ble ikke fuet blant ansatte i kloralkaliindustrien (89,90). økt forekomst av lungekreft er sett i to kohorter av kvinner som hadde vært eksponert for HgO i hatteproduksjon i Italia (116,117). Studiene er små og eksponeringen er dårlig beskrevet. Eksponeringen antas å ha vært hø i 1950-årene. Det ble kontrollert for røyking i begge studiene. Det ble fuet økt dødelighet på grunn av lungekreft (SMR = 1,34) i en retrospektiv kohortundersøkelse blant ansatte eksponert for HgO under produksjon av atomvåpen, men forfatterne mente at andre arbeidsmiljøfaktorer, som beryllum og ioniserende stråling, kunne være årsaken til dette (88). I en oppfølgingsstudie fant man økt dødelighet av flere kreftformer, men eksponeringen for HgO, beryllum og stråling ble ikke beskrevet (118) Reproduksjonsskadelig effekt Dyrestudier østrus-syklus (normalt 4-5 dager) var noe forlenget i rotter i de to høyeste dosegruppene etter eksæonering for O, 1,2 eller 4 mg HgO/m3 i 2 timerldag i 11 dager. Eksponering for 2 mg Hg 1m3 i 8 dager enten før eller etter befrtning hadde ingen effekt på eggløsning, implantasjon eller drektigheten for øvrig (119). Eksponering av rotter for opp til -to timer daglig, på dag6c;t5-idrektigheten førte ikke toksisitet hos mordyrene (18). 4 mg HgO/m3 i ikke til skaderpåfostrene.. Dosene gaheher Det er observert endringer i atferd hos avkommet i to studier med eksponering for HgO neonatalt og prenatalt. Nyfødte rotter ble eksponert for 0,05 mg HgO 1m3 i 1 time (lavdose ) og 4 timer (høydose) på dag etter nedkomst (perioden med rask hjernevekst) (120). I den andre studien ble drektige rotter eksponert for 1,8 mg HgO/m3 i 1 time (lavdose) og 3 timer (høydose) på dag og i drektigheten, uten at matemaltoksisitet oppsto (121). En studie i apekatter (squirrel monkeys) støter fuene når det gjelder atferdsendringer hos avkom (122). I en studie så man bare slike atferdsendringer hos genmodifiserte mus (metallotionein-knockoutmus), og ikke i viltypemus etter eksponering for 0,50 og 0,56 mg HgO/m3 i 6 timer per dag fram til dag 18 i drektigheten (123) Epidemiologiske studier Det foreligger flere epidemiologiske studier av svangerskapsutfall blant kvinner som har blitt eksponert yrkesmessig for Hgo. Det er ikke dokumentert noen klar samenheng mellom HgO- 11

12 eksponering og nedsatt fertilitet, spontanabort, nedsatt fødselsvekt eller medfødte misdanelser hos fosteret hos mennesker: En rekke studier har undersøkt hyppigheten av spontanaborter ( ). Tre av undersøkelsene har rapportert økning av dette (124,125,130), mens de resterende ikke har påvist en øknng. Nixon et al. (124) beskriver usikkerheten om funnene i sin rapport, i hovedsak på gr av lav responsrate. De to eneste studiene hvor anestesimidler har vært fokusert har også rapportert slik overhyppighet (125,130). Studien til Rowland et al. (130) fokuserer egentlig på spontanaborter ved eksponering for lystgass, og de finner en overhyppighet relatert til slik bruk. Kvikksølv er nesten ikke nevnt, men brues som en justering for abortestimatene i lystgasseksponert gruppe. Det er således vanskelig å vite om den grensesignifikante overhyppigheten av aborter i en hø amalgameksponert gruppe er riktig, gitt at de også er lystgasseksponert. Undersøkelsen til Cohen et al. (125) fant også øket hyppighet av spontanaborter i forhold tillystgasseksponering, men ingen effekt av eksponering for kvikksølv. Det er således ikke påvist en klar sammenheng mellom eksponering for kvikksølv og spontanaborter i disse undersøkelsene. Det er ikke påvist samenheng mellom eksponering for HgO og lav fødselsvekt (definert som mindre enn 2500 gram) (124,127,129,132). Spesielt viktig er den store registerbaserte studien av Ericson og Källen (129). Heller ingen økning av perinatal dødelighet har vært rapportert (127,129,133). Flere studier av medfødte misdanelser har vært rapportert (124,125, , ). De Rosis et al. (127) fant økning av hofteleddsmisdanelser, men tilskrev dette regionale forskjeller av prevalensen for tilstanden. Sikorski et al. (134) rapporterte fem tilfeller av spina bifida i en svært liten, metodologisk svak, studie. Overhyppigheten av denne tilstanden har ikke blitt bekreftet av de to metodologisk beste studiene som er basert på data fra medisinske fødselsregistre (129,136). De fire største studiene (124,128,129,136) har ikke vist noen statistisk sikker overhyppighet av medfødte misdanelser. Det gjorde heller ikke studien til Matte et al. (135). Cohen et al. (125) rapporterte en moderat økning av barn av tannelsepersonell med medfødte misdanelser i muskel-skjelett-systemet, men det ble satt i sammenheng med eksponering for lystgass. Det er således ikke dokumentert et entydig mønster av medfødte misdanelser hos barn av kvinner eksponert for Hgo. Andre utfall som fertiltet (124,137) og uregelmessigheter i menstruasjon (127,134) har vært ~~-studertibegrenset gr-ad.nixonetal.( 124) fant-en-bedr-et f-ertilitet.. Rowland et al. (137) rapporterte lavere fertilitet blant de høyest eksponerte, mens de lavere eksponerte hadde bedre fertilitet enn kontrollgruppen. Både DeRosis et al. (127) og Sikorski et al. (134) rapporterte uregelmessig menstruasjon hos eksponerte. Eksponeringen var i området lavere enn 10.g HgO/m3. Yang et al. (138) rapporterte øket forekomst av selvrapporterte perimenstruelle symptomer blant 294 fabrikkansatte samenlignet med 394 personer ikontrollgruppen. Kvinnene hadde vært eksponert for HgO i minst ett år i området g HgO/m3 i luften. 4.3 Toksikodynamikk Hg (IL) Akutt toksisitet Oral LD50 i rotter er mellom 25,9 og 77,7 mg HgCli/kg (139). Dødelig dose etter oralt inntak i mennesker er ca. 1 g HgCli (20). Dødsårsakene er akutt nyresvikt, sirkulatorisk kollaps og alvorlig gastrointestinal skade. 12

13 4.3.2 Effekt på nervesystemet I rotter eksponert in utero (på drektighetsdag 5-15), via mordyrene i laktasjonstiden og fram til 8 uker etter fødsel for 0,4 mg/kg/dag peroralt, var nerveledningshastigheten i halen nedsatt da rottene ble undersøkt når de var 12 uker gamle (140). Alvorlig perifer polynevropati med aksonal degenerasjon og demyelinisering er beskrevet etter oralt inntak av ukjente, sansynligvis store, mengder Hg(II)-holdige tradisjonelle kinesiske legemidler og etter bruk av Hg-amoniumholdige salver (141,142) Nyretoksiske effekter Laveste intravenøse dose som ga nyreskade i rotter i løpet av 24 timer etter administrering var 1,5 flmol HgCli/kg (32). Statistisk sikker økning av biomarkører for akutt renal tubuli-nekrose (opp til 11 ganger høyere enzymnivåer enn hos kontrolldyrene for enzymene ALK-P, GOT, LDH, GGT) ble funnet hos både han- og hunotter, etter eksponering for 2,5 mg HgCli/kg/dag peroralt i to år. Videre fant man fortykning av glomerulære basalmembraner og andre morfologiske forandringer i hanotter, men ikke i hunotter. Eksponering av hanotter i 15 måneder ga ikke tilsvarende effekt (143). Det oppsto akutt nyresvikt hos en 26 år gamel kvinne som hadde svelget 0,9 g HgCli. Nyrefusjonen ble normal igjen etter byte av plasma (44) Kardiovaskulære effekter økt blodtrkk og uforandret puls ble observert hos rotter som fikk 200 flg HgCli/ml i drikkevan i 180 dager (144). Tidligere studier rapporterte om noe svekket barorefleksmekansme i rotter etter eksponering for 50 J.g HgCli/ml drikkevan i henholdsvis 320 dager og 350 dager (145,146) Gastrointestinale effekter Svelging av store mengderhg(ii) (som HgCli og HgS04) i størrelsesorden 2 gram, har ført til oppkast, diaré, smerter i munulen og svelg, sterke mave smerter og alvorlige etseskader i hele mave-tarsystemet (43,147,148). n4.3.6effekterpåjliftveier mm_num mm Lufteiseffekter av Hg(II) er kun sett som et resultat av multiorgansvikt (43,149) Effekter på skjoldbruskkjertelen En dose på 0,5 ml/dag peroralt med 0,5 ppm HgCli i van i 7, 14 eller 21 dager førte til nedsatt seru-kolesterol, TPO-akivitet og T4-konsentrasjon i mus (150). En dose på 3 mg HgCli peroralt til rotter daglig i seks dager stimulerte tyroidfusjonen (sett som økt utskilelse av iod). En dose på 2,5 mg HgCli peroralt daglig i 40 dager førte til økt tyroideavekt, økt iodopptak og reduksjon i T3. En konsentrasjon av 100 ppm HgCli i fôret til rotter i 3 måneder førte til irreversibel toksisitet i tyroidea (151) Immunologiske effekter Det er fuet autoimmunitet i form av produksjon av autoantistoffer, økning i seruimmunoglobuliner, polyklonal aktivering av B- og T-Iymfocyter og glomerulonefritt etter 13

14 avleiring av immunkompleks i nyrene hos følsomme rotter og mus etter administrering av 1,0 mg HgCli /kg i flere studier (152Rowley og Monestier, 2005). Resultater fra tester av immunologiske effekter av Hg (Il) i dyrestudier kan vanskelig overføres til mennesker, ettersom resultatene i dyrestudiene varierer avhengig av hvilken ar og rase som er eksponert. Det er rapportert om få tilfeller av allergisk kontaktdermatitt hos mennesker etter hudeksponering for HgCli (153) Gentoksisk effekt In vitro-studier HgCli induserer ikke puntmutasjoner i bakterier i Ames test, men denne testen er ikke godt egnet til å påvise tungmetall-mutagener. Derimot fremkaller HgCli klastogene effekter in vitro i somatiske celler ved å binde seg til SH-grupper og virke som spindel-inhibitorer (154). Studier av ovareceller fra kinesisk hamster (CHO-celler) tyder på at konsentrasjoner så lave som 1 JlM HgCli kan indusere enkelttådbrudd i DNA ( ). Slike kromosomale aberrasjoner er også sett i rotte og muse-embryo-fibroblaster (161). In vivo-studier DNA-skade in vivo er sett i comet assay og mikrokjemetest etter daglig peroral dosering av 68 Jlg HgCli/kg kroppsvekt i fem dager (totalt 340 Jlg) til rotter (162) Kreftfremkallende effekt IARC har klassifisert metallsk kvikksølv og uorganiske kvikksølvforbindelser i gruppe 3, dvs. "The agent (mixture or exposure circumstance) is not classifable as to its carcinogenicity to humans", ettersom de mener at dokumentasjonen er utilstrekkelig (112). EU har ikke klassifisert HgO og HgCli med tane på kreft. I en toårg studie der rotter fikk peroralt 2,5 mg eller 5 mg HgCli/kg kroppsvekt/dag, og mus fikk 5 eller 10 mg HgCli/kg kroppsvekt/dag, fremkalte høyeste dose godarede svulster av typen papilom i formagen hos hanotter, men ikke hos hunotter eller mus (26,143). Papilomene ble begruet med direkte vevskontakt med HgCli. 4.3.iiReproduksjonsskadeligeffekt. ~. n. Vi har ikke fuet publiserte epidemiologiske studier som studerer reproduksjonsskadelig effekt etter eksponering for Hg(II). Frutbarheten ble redusert i mus som fikk perorale doser på 250 Jlg HgCli/kgidag i parngs- og laktasjonsperioden (163) og i rotter i en togenerasjonsstudie der hunnene fikk opptil 2,5 mg HgCli/kgidag og hanene 1,5 mg HgCli/kg/dag peroralt (164). Dosering med HgCli har gitt embryotoksisk effekt og fremkalt misdanelser i dyrestudier, men kun ved maternaltoksiske doser ( ). Etter administrering av opp til 7,5 Jlg HgCli/ml i drikkevan til drektige rotter i 2 uker var ikke fostervekt/-størrelse påvirket av eksponeringen (27). 4.4 Vurdering a) HgO Det er store forskjeller i kinetikk og toksikodynamikk mellom HgO og Hg(II). Mens HgO har vært et arbeidsmiljøproblem i mange år, har yrkesmessig eksponering for Hg utbredt. (Il) vært lite 14

15 Det foreligger mange epidemiologiske studier av funksjoner i nervesystemet hos pågående eksponerte arbeidstakere. Vi har valgt å legge vekt på metaaalysene til Meyer-Baron et al. (60) og Meyer-Baron et al. (61). Den kritiske effekten under pågående HgO-eksponering er motoriske forstyrrelser. Den laveste dosen som har vært assosiert med sikre nedsatte motoriske prestasjoner, er sett i populasjoner med gjennomsnittlig U-Hg i området fra 22 til 34 i-g Hg/g kreatinin. Andre relevante effekter er nedsatt visuell hukommelse, resonnering og oppmerksomhet. Tilsvarende effekter er sett omking 12 år etter avsluttet eksponering med gjennomsnittlig U-Hg på 539 nmol/l og 8 års eksponering (73). Sammenhengen mellom konsentrasjonen av HgO i arbeidsatmosfæren og mengden av kvikksølv skilt ut i urin er beskrevet i flere studier, men forholdet varierer mellom studiene (34,35). Tsuji et al. (35) beskriver dette forholdet i en rekke studier i en metaaalyse. Hudopptak ansees ikke å bidra til oppta av Hgo. Det er beskrevet enkelte tilfeller av sensibilserende effekt av HgO, særlig som reaksjon på dentale amalgamfyllnger. HgO er ikke direkte gentoksisk, men redusert DNA-reparasjonsevne er vist i lymfocyter in vitra etter HgO-eksponering in viva. Tilgjengelige data indikerer ikke at HgO er kreftfremkallende verken i dyr eller mennesker. HgO kan påvirke østrussyklus. HgO passerer blod-placentabareren. Enkelte effekter er sett i avkom i forsøksdyr etter eksponering for høye konsentrasjoner av HgO i drektigheten, men fuene er ikke bekreftet i epidemiologiske studier. b) Hg(II) HgCh tas lett opp gastrointestinalt, men passerer i liten grad blod-hjemebareren og blodplacentabareren. Opptak i lufteiene er dårlig dokumentert, ettersom svelging er den vanigste inntaksveien. Hudopptak ansees ikke å bidra til opptak av Hg(II). HgCh er sterkt etsende. Den kritiske effekten ved Hg(II)-eksponering er nyre skade. Dette er sett i rotte i løpet av 24 timer etter administrering av 1,5 i-mol HgCh intravenøst (32). Hg(II) kan føre til klastogene effekter og kromosomaberrasjoner. I en dyrstudie ble det sett godarede svulster. Tilgjengelige data indikerer likevel ikke at Hg(II) er kreftfremkallende verken i dyr eller mennesker. Hg(II) reduserer frutbarheten hos mus etter dosering av 250 i-g!g/dag i parngsperioden (163). Vi har ikke fuet publiserte epidemiologiske studier som beskriver reproduksjonsskadelig effekt -etter eksponering..f-orhg(ii). 5. Referanser 1. Nielsen Kudsk F. Absorption of mercur vapour from the respiratory tract in man. Acta Pharacol ToxicoI1965;23: Teisinger J, Fiserova-Bergerova V. Pulmonary retention and exrection ofmercury vapours in man. Ind Med Surg 1965;34: Hursh JB, Cherian MG, Clarkson TW, Vostal 11, Malle RV. Clearanee ofmercury (HG- 197, HG-203) vapor inhaled by hwnan subjects. Arch Environ Health 1976;31: Bornan G, Henke G, Alfes H, Mollman H. Gastrointestinal absorption ofmetallc mercury Arch ToxikoI1970;26,

16 5. Hursh JB, Clarkson TW, Miles EF, Goldsmith LA. Percutaneous absorption ofmercury vapor by man. Archives of environmental health 1989;44: Kosta L, Byme AR, Zelenko V. Correlation between selenium and mercury in man fouowing exposure to inorganic mercur. Nature 1975;254: Eide R, Wesenberg GR, Mercury contents ofindicators and target organs in rats afer longterm, low-level, mercur vapor exposure. Environ Res 1993;2: Yasutake A, Sawada M, Shimada A, Satoh M, Tohyama C. Mercury accumulation and its distribution to metauothionein in mouse brain after sub-chronic pulse exposure to mercury vapor. Arch Toxicol 2004;78: Nylander M, Friberg L, Lind B. Mercury concentrations in the human brain and kidneys in relation to exposure from dental amalgam fillngs. Swed Dent J 1987; 11 : Friberg L, Mottet NK. Accumulation ofmethylmercury and inorganic mercury in the brain. Biol Trace Elem Res 1989;21: Nylander M, Friberg L, Eggleston D, Bjorkman L. Mercur accumulation in tissues from dental staff and control in relation to exposure. Swed Dent J 1989; 13: Nylander M, Weiner J. Mercur and selenium concentrations and their interrelations in organs from dental staffand the general population. Br J Ind Med 1991;48: Clarkson TW. The toxicology ofmercury. Crit Rev Clin Lab Sei 1997;34: Baregård L, SäUsten G, Conradi N. Tissue levels ofmercury determined in a diseased worker after occupational exposure. Int Arch Occup Environ Health 1999;72: Hargreaves RJ, Evans JG, Janota I, Magos L, Cavanagh JB. Persistent mercury in nerve ceus 16 years after metalle mercury poisoning. Neuropathol Appl Neurobiol 1988;14: Warfvinge K. Mercur distribution in the neonatal and adult cerebeuum after mercur v-aporexposure.of pregnant squirrel.monkeys.envil'nres-2000;83: Y oshida M. Placental to Fetal Transfer of Mercury and Fetotoxicity. Tohoku J Exp Med. 2002; 196: Morgan DL, Chanda SM, Price R, Femando R, LIu J, Brambila E, O'Connor RWO, Beliles RP, Barone S. Disposition ofinhaled mercur vapor in pregnant rats: Maternal toxicity and effects on developmental outcome. Toxicol Sei 2002;66: Wanag A, Skjæråsen 1. Mercur accumulation in placenta and foetal membranes. A study of dental workers and their babies. Environ Physiol Biochem 1975;5: Clarkson TW. Mercury. J Am CoU Toxicol 1989;8: Rothstein A & Hayes A. The tumover of mercur in rats exposed repeatedly to inhalation ofvapor. Health Phys 1964;10:

17 22. Sandborgh-Englund G, Elinder C-G, Johanson G, Lind B, Skare I, Ekstrand J. The absorption, blood levels, and excretion of mercur after a single dose of mercury vapor in humans. Toxicol Appl Pharacol1998;150: Morrow PE, Gibb FR, Johnson L. Clearance ofinsoluble dust from lower respiratory tract, Health Phys 1964;10: Nielsen JB. Toxicokinetics of mercur chloride and methylmercuric chloride in mice. J Toxicol Environ Health 1992;37: Morcilo MA, Santamaria J. Whole-body retention, and urinary and fecal excretion of mercury after subchronic oral exposure to mercurc chloride in rats. Biometals 1995;8: NTP 1993: The National Toxicology Program TR-408 Toxicology and Carcinogenesis Studies ofmercurc Chloride (CAS No ) in F344 Rats and B6C3Fi Mice (Gavage Studies) 27. Yang JM, Jiang XZ, Chen QY, Li PJ, Zhou YF, Wang YL. The distribution of HgCli in rat body and its effect on fetus. Biomed Environ Sci 1996;9: Yeoh TS, Lee AS, Lee HS. Absorption ofmercuric sulphide following oral administration in mice. Toxicology 1986;41: Yeoh TS, Lee HS, Lee AS: Gastrointestinal absorption ofmercur following oral administration of cinnabar in a traditional Chinese medicine. Asia Pac J Pharacol1989;4: Nielsen JB, Andersen O. Disposition and retention ofmercurc cworide in mice after oral and parenteral administration. J Toxicol Environ Health 1990;30: PampWett R, Waley P. Motor neuron uptake of low dose inorganc mercury. J Neurol Sci 1996;135: ZlllllPS.ß,-M()kçiillljlltera~ti()ns withmercl. in tli-tki_clii~y.dlliæ'!!çq1r~y 2QQlJ;52: Feng W, Wang M, Li B, Liu J, Chai Z, Zhao J, Deng G. Mercur and trace element distribution in organic tissues and regional brain of fetal rat after in utero and weaning exposure to low dose ofinorganic mercury. Toxicol Lett 2004;152: Cross HJ, Smilie MY, Chipman JK, Fletcher AC, Levy LS Spurgeon A, Fairhurst S, Howe A, Mason H, Northage C and Wright A. Mercury and its inorganc divalent compounds. Criteria document for an occupational exposure limit. EH 65/19. HSE Books, Sudbury, UK Tsuji JS, Wiliams PRD, Edwards MR, Allameni KP, Kelsh MA, Paustenbach DJ, Sheehan P J. Evaluation of mercury in urine as an indicator of exposure to low levels of mercur vapor. Environ Health Perspect 2003;111:

18 36. Roels HA, Boeckx M, Ceulemans E, Lauwerys RR. Urinary excretion ofmercury after occupational exposure to mercury vapour and influence of the chelating agent meso-2,3- dimercaptosuccinic acid (DMSA). Br J Ind Med 1991;48: Ellngsen D, Thomassen Y, Langård S, Kjuus H. Urinary mercur excretion in chloralkali workers after the cessation of exposure. Scand J Work Environ Health 1993a; 19:334-4 L. 38. Sällsten G, Baregård L, Schutz A. Clearanee halflife ofmercury in urine after the cessation of long term occupational exposure: influence of a chelating agent (DMPS) on excretion ofmercury in urine. Occup EnvironMed 1994;51: Baregård L, Quelquejeu G, Sällsten G, Haguenoer JM, Nisse C. Dose-dependent elimination kinetics for mercur in urne: observations in subjects with briefbut high-leve! exposure. Int Arch Occup Environ Health 1996;68: Baregård L, Sällsten G, Schutz A, Attewell R, Skerfving S, Jarholm B. Kinetics of mercury in blood and urine after brief occupational exposure. Arch Environ Health 1992;47: Clarkson TW, Sager JB, Syversen TLM. Mercur. Biological monitoring oftoxic metals. In: Clarkson TW, Friberg L, Nordberg GF, Sager PR, editors. New York: Plenum Press 1988; Jonsson F, Sandborgh-Englund G, Johanson G. A comparent model for the kinetics of mercury vapor in humans. Toxicol Appl Pharacol1999;155: Murhy MJ, Cullford EJ, Parsons V. A case ofpoisoning with mercuric chloride. Resuscitation 1979;7: Y oshida M, Satoh H, Igarashi M, Akashi K, Yamamura Y, Y oshida K. Acute mercur poisoning by intentional ingestion ofmercurc chloride. Tohoku J Exp Med 1997;182: Rothstein A, Hayes A. The metabolism ofmercury in the rat studied by isotope methods. J Pharacol Exp Ther 1960;130: u -46~ LivardjaniE, Ledig-M~Ko.ppuP~.D.aleLM, Lel'oyM, Jaeger.A.Lungandblood.superoxide. dismutase activity in mercur vapor exposed rats: Effect of N-acety1cysteine treatment. Toxicology 1991;66: Tennant R, Johnston H, Wells J. Acute bilateral pneumonitis associated with the inhalation ofmercur vapor: A report of five cases. Conn Med 1961;25: Asano S, Eto K, Kurisak E, Gunji H, Hiraiwa K, Sato M, Sato H, Hasuike M, Hagiwara N, Wakasa H. Review Article. Acute inorganic mercury vapor inhalation poisoning. Pathol Int 2000;50: Kanluen S, Gottlieb CA. A clinical pathologic study offour adult cases ofacute mercury inhalation toxicity. Arch Pathol Lab Med 1991;115:

19 50. Rowens B, Guerrero-Betancour D, Gottlieb CA, Boyes RJ, Eichenhorn MS. Respiratory failure and death following acute inhalation of mercury vapor: A clinical and histologic perspective. Chest 1991;99: McFarland R, Reigel H. Chronic mercury poisoning from a single brief exposure. J Occup Med 1978;20: Snodgrass W, Sullvan JB, Rumack BH, Hashimoto C. Mercury poisoning from home gold ore processing. J AMA 1981 ;246: Schrallhamer-Benkler K, Ring J, Przybila B, Meurer M, Landthaler M. Acute mercury intoxication with lichenoid drug eruption followed by mercury contact allergy and development ofantinuclear antibodies. Acta Derm Venereol (stockh) 1992;72: Boyd AS, Seger D, Vanucci S, Langley M, Abraham JL, King LE. Mercury exposure and cutaneous disease. J Am Acad DermatoI2000;43: Foulds D, Copeland K, Frans R. Mercury poisoning and acrodynia. Am J Dis Child 1987;141 : Tunnessen WW Jr, McMahon KJ, Baser M. Acrodynia: Exposure to mercury from fluorescentlight bulbs. Pediatncs 1987;79: Curis HA, Ferguson SD, Kell RL, Samuel AH. Mercur as a heaith hazard. Arch Dis Child 1987;62: World HeaIth Organization (WHO). Environmental HeaIth Cntena 118. Inorganic mercury. Geneva: WHO; World HeaIth Organization (WHO). Elemental mercury and inorganc mercur compounds: Human health aspects. 2003: Concise International Chemical Assessment Document Meyer-Baron M, Schaeper M, Seeber A. A meta-analysis for neurobehavioural results due to occupational mercur exposure. Arch ToxicoI2002;76: Meyer-Baron M, Schaeper M, van Threl C, Seeber A. Neurobehavioural test resuits and exposure to inorganc mercur: in search of dose-response relations. Arch Toxicol 2004;78: Hedges L, Olkin i. Statistical methods for meta-analysis. 1985;Academic Press, Orlando. 63. Cohen, J. Statistical power analysis for the behavioral sciences (2nd ed.). New Jersey: Lawrence Erlbaum Levine SP, Cavender GD, LangolfGD, Walbers JW. Elemental mercur exposure: peripheral neurotoxicity. B J Ind Med 1982;39: Singer R, Valciukas JA. Rosenman KD. Penpheral neurotoxicity in workers exposed to inorganic mercur compounds. Arch Environ Health 1987;42:

20 66. Vroom FQ, Greer M. Mercury vapour intoxication. Brain 1972;93: Triebig G, Schaller KH. Neurotoxic effects in mercury-exposed workers. Neurobehav Toxicol TeratoI1982;4: Kishi R, Doi R, FukuchI Y, Satoh H, Satoh T, Ono A, Moriwaka F, Tashiro K, Takahata N. Subjective symptoms and neurobehavioural performances of ex-mercury miners at an average of 18 years after the cessation of chronic exposure to mercur vapor. Environ Res 1993;62: KishI R, Doi R, Fukuchi Y, Satoh H, Satoh T, Ono A, Moriwaka F, Tashiro K, Takahata N, Sasatani H, Shirakashi H, Kamada T, Nakagawa K. Residual neurobehavioural effects associated with chronic exposure to mercur vapor. Occup Environ Med 1994;51 : Fruin H, Letz R, Wiliams PL, GeIT F, Pierce M, Sanders A, Elon L, Maning CC, Woods JS, Hertzberg VS, Mueller P, Taylor BB. HeaIth effects oflong term mercur exposure among chloralkali plant workers. Am J Ind Med 2001;39: Ellngsen DG, Mørland T, Andersen A, Kjuus H. Relation between exposure related indices and neurological and neurophysiological effects in workers previously exposed to mercur vapour. Br J Ind Med 1993c);50: Andersen A, Ellngsen DG, Mørland T, Kjuus H. A neurological and neurophysiological study of chloralkali workers previously exposed to mercur vapour. Acta Neurol Scand 1993;88: Mathiesen T, Ellngsen DG, Kjuus H. Neuropsychological effects associated with exposure to mercury vapor among former chloralkali workers. Scand J Work Environ HeaIth 1999;25: Bast-Pettersen R, Ellngsen DG, Efskind J, Jordskogen R, Thomassen Y. A neurobehavioural study of chloralkali workers after the cessation of exposure to mercur vapor. Neurotoxicology 2005;26: Albers JW, Kallenbach LR, Fine LJ, LangolfGD, Wolfe RA, Donofrio PD, Alessi AG,. Stolp-Smith.KA,.Bromberg MB.Neur-elogical abnormalities-associated-with.remote occupational elemental mercury exposure. An Neurol 1988;24: Letz R, GeIT F, Cragle D, Green RC, Watkins J, Fidler AT. Residual neurological deficits 30 years afteroccupational exposure to elemental mercur. Neurotoxicology 2000;21: Buchet J, Roels H, Bernard A, Lauwerys R. Assessment ofrenal fuction ofworkers exposed to inorganic lead, cadmium, or mercury vapor. J Occup Med 1980;22: Roels H, Lauwerys R, Buchet JP, Bernard A, Barhels A, Oversteyns M, Gaussin J. Comparison of renal fuction and psychomotor pedormance in workers exposed to elemental mercur. Int Arch Occup Environ Health 1982;50: Roels H, Gennar J-P, Lauwerys R, Buchet JP, Malchaire J, Bernard A Sureilanee of workers exposed to mercur vapour: Validation of a previously proposed biological threshold limit value for mercury concentration in urine. Am J Ind Med 1985;7: