(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

Transkript

1 (12) versettelse av europeisk patentskrift (11) /EP B1 (19) RGE (51) Int Cl. A61K 31/517 ( ) A61K 31/282 ( ) A61K 31/337 ( ) A61K 31/4745 ( ) A61K 31/519 ( ) A61K 45/06 ( ) A61P 35/00 ( ) Patentstyret (21) versettelse publisert (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets publisering av det meddelte patentet (86) Europeisk søknadsnr (86) Europeisk innleveringsdag (87) Den europeiske søknadens Publiseringsdato (30) Prioritet , US, P (84) Utpekte stater AT BE BG C CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR R U IE IS IT LI LT LU LV MC MT L PL PT R SE SI SK TR Utpekte samarbeidende stater AL BA MK RS (73) Innehaver Exelixis, Inc., 210 East Grand Avenue, South San Francisco, CA 94080, US-USA (72) ppfinner LAMB, Peter, 814 Mandana Blvd, akland, California 94610, US-USA MATTEWS, David, 2 Balceta Avenue, San Francisco, California 94127, US-USA (74) Fullmektig Murgitroyd & Company, Scotland Street, GB-G58PL GLASGW, Storbritannia (54) Benevnelse Metoder for behandling av kreft ved bruk av pyridopyrimidinone-inhibitorer av PI3K alpha (56) Anførte publikasjoner US-A W-A-2004/ W-A-2005/ W-A-2007/ W-A-2008/021389

2 1 Metoder for behandling av kreft ved bruk av pyridopyrimidinone-inhibitorer av PI3K alpha 5 Kryssreferanse til relaterte søknader Søkeren gjør krav på prioritetsrett i henhold til 35 U.S.C. 119(e) for anmeldt Midlertidig søknad nr. 60/922,899 innlevert den 10. april 2007, redegjørelsen av denne er i sin helhet tatt med her ved referanse. 10 ppfinnelsens område 15 Denne oppfinnelsen gjelder metoder for behandling av kreft med en forbindelse som hemmer enzymatisk aktivitet i lipid kinase og den resulterende modulasjonen av celleaktiviteter (som profilerasjon, programmert celledød, migrasjon, kjemisk invasjon og metabolisme) i kombinasjon med antikreft agenser. ppfinnelsens bakgrunn Forbedringer i spesifisiteten til agenser som brukes til å behandle forskjellige sykdomstilstander som kreft, metabolske og inflammerende sykdommer er av stor interesse på grunn av de terapeutiske fordelene som kunne realiseres hvis bivirkningene i forbindelse med administreringen av disse agensene kan reduseres. Tradisjonelt er dramatiske forbedringer i behandling av kreft forbundet med identifiseringen av terapeutiske agenser som virker gjennom nye mekanismer. Fosfatidylinositol 3-kinase (PI3K eller PIK3CA) er sammensatt av en 85 kda regulatorisk underenhet og en 110 kda katalytisk underenhet. Proteinet som er kodet av dette genet representerer den katalytiske underenheten, som bruker ATP for å fosforylere Ptdlns, PtdIns4P og PtdIns(4,5)P2, PTE, en tumorsuppressor som hemmer celleveksten med mange mekanismer, kan defosforylere PIP3, hovedproduktet i PIK3CA. PIP3, på sin side, er nødvendig for å translokalisere protein kinase B (AKT1, PKB) til cellemembranen, der det blir fosforylert og aktivert av oppstrøms kinaser. Virkningen av PTE på celledød blir formidlet gjennom banen PIK3CA/AKT1. 35 PI3K! har vært implisert i kontroll av reorganiseringen av cytoskelett, apoptosis, vesikulær transport, profilerasjon og differensieringsprosesser. Økt antall kopier og uttrykk av PIK3CA eller aktiverende mutasjoner i p110a katalytisk underenhet av PIK3CA er forbundet med en rekke ondartede svulster som ovarian kreft (Campbell et al., Cancer Res 2004, 64, 7678-

3 ; Levine et al., Clin Cancer Res 2005, 11, ; Wang et al., um Mutai 2005, 25, 322; Lee et al., Gynecol ncol 2005, 97, 26-34), cervikal kreft, brystkreft (Bachman, et al. Cancer Biol Ther 2004, 3, ; Levine, et al., supra; Li et al., east Cancer Res Treat 2006, 96, 91-95; Saal et al., Cancer Res 2005, 65, ; Samuels og Velculescu, Cell Cycle 2004, 3, ), kolorektal kreft (Samuels, et al. Science 2004, 304, 554; Velho et al. Eur J Cancer 2005, 41, ), livmorkreft (da et al. Cancer Res. 2005, 65, ), gastrisk karsinom (Byun et al., Int J Cancer 2003,104, ; Li et al., supra; Velho et al., supra; Lee et al., ncogene 2005, 24, ), hepatocellulært karsinom (Lee et al., id), småcellet og ikke-småcellet lungekreft (Tang et al., Lung Cancer 2006, 51, ; Massion et al., Am J Respir Crit Care Med 2004, 170, ), tyroid karsinom (Wu et al., J Clin Endocrinol Metab 2005, 90, ), akutt myelogen leukemi (AML) (Sujobert et al., Blood 1997,106, ), kronisk myelogen leukemi (CML) (ickey og Cotter J Biol Chem 2006, 281, ), og glioblastom (artmann et al. Acta europathol (Berl) 2005, 109, ; Samuels et al., supra). Med tanke på den viktige rollen som PI3K-! har i biologiske prosesser og sykdomstilstander, er inhibitorer og/eller modulatorer av denne lipid kinasen ønskelige. Dessuten er det uomtvistelig at å kombinere behandlinger med forskjellige handlingsmekanismer ofte fører til forsterket anti-tumor aktivitet sammenlignet med enkeltbehandlinger som administreres alene. Dette er tilfellet for kombinasjoner med kjemoterapier (f.eks. Kyrgiou M. et al. J atl Cancer Inst 2006, 98, 1655) og kombinasjoner av antistoffer og kjemoterapi (f.eks. Pasetto LM et al. Anticancer Res 2006, 26, For eksempel bidrar aktivering av PI3K banen til menneskelige tumorcellers motstand mot mange forskjellige kjemoterapeutiske agenser, inkludert mikrotubule stabiliserende agenser som taksol (ognard, J., et al. Cancer Res 2001, 61, ; Clark, A. S., et al. Mol Cancer Ther 2002, 1, ; Kraus, A. C., et al. ncogene 2002, 21, ; Krystal, G. W., et al. Mol Cancer Ther 2002, 1, ; og Yuan, Z. Q., et al. J Biol Chem 2003, 278, ). Taksol blir ofte brukt til å behandle fremskreden kreft inkludert karsinom i prostata, som ofte huser delesjoner i PTE genet, som fører til forhøyet signalisering nedstrøms fra PI3K. Flere prekliniske studier tyder på at å hemme signalisering nedstrøms fra PI3K gjenoppretter eller forsterker evnen til kjemoterapeutiske agenser som taksol til å drepe tumorceller (ognard, J., et al. Cancer Res 2001, 61, ; Clark, A. S., et al. Mol Cancer Ther 2002, 1, ; Kraus, A. C., et al. ncogene 2002, 21, ; Krystal, G. W., et al. Mol Cancer Ther 2002, 1, ; og Saga, Y., et al. Clin Cancer Res 2002, 8, ). Rapamycin, en annen kjemoterapeutisk agens, er en sterkt virkende inhibitor for

4 mtr/raptor-komplekset. emming av mtr/raptor forhindrer fosforylering av p70s6k og S6, men fører også til å frigjøre en negativ tilbakekoblingssløyfe som utgår fra p70s6k og tjener til å nedregulere PI3K (Sarbassov, D. D., et al. Science 2005, 307, ). Som et resultat kan behandling med rapamycin føre til oppregulering av PI3K og øket fosforylering av AKT ('Donnell, A., et al. avhandling presentert ved Proc Am Soc Clin ncol. 2003; og 'Reilly, K. E., et al. Cancer Res 2006, 66, ). år rapamycin kombineres med inhibitorer for PI3K, kan derfor rapamycins effektivitet forbedres (Powis, G. et al. Clinical Cancer Research 2006, 12, ; Sun, S.-Y., et al. Cancer Research 2005, 65, ). En voksende mengde kliniske og prekliniske data viser at aktivering av PI3K banen gir motstand mot EGFR inhibitorer som erlotinib (Bianco, R., et. al. ncogene 2003, 22, ; Chakravarti, A., et al. Cancer Res 2002, 62, ; og Janmaat, M. L., et al. Clin Cancer Res 2003, 9, ). Både SCLC pasienter med K-Ras mutasjoner og glioblastom-pasienter med PTE delesjoner reagerer ikke på erlotinib, muligens på grunn av genetisk aktivering av PI3K-banen (Mellinghoff, I. K., et al.. Eng. J Med. 2006, 353, ). Prekliniske studier har vist at nedregulering av PI3K signalisering i EGFR-uttrykkende tumorceller gir øket følsomhet overfor EGFR inhibitorer (Ihle,. T., et al. Mol Cancer Ther 2005, 4, ). Derfor er behandling av kreft med en PI3K inhibitor kombinert med en EGFR inhibitor, som erlotinib, ønskelig Aktivering av PI3K banen bidrar også til de menneskelige tumorcellenes motstand mot DAskadelige agenser, som platina. Flere prekliniske studier tyder på at å hemme signalisering nedstrøms fra PI3K gjenoppretter eller forsterker evnen til kjemoterapeutiske agenser som platina til å drepe tumorceller (ognard, J., et al. Cancer Res 2001, 61, ; og Yuan, Z. Q., et al. J Biol Chem 2003, 278, ). Karboplatin er mye brukt til å behandle fremskreden kreft inkludert ikke-småcellet lungekarsinom (SCLC), som ofte huser aktivering av mutasjoner i K-Ras-genet, som fører til aktivering av PI3K (Aviel-Ronen S., et al. Clin Lung Cancer 2006, 8, 30-38). SCLC-pasienter med K-Ras-mutasjoner responderer ikke på EGFR inhibitorer som Tarceva, og representerer dermed et betydelig udekket medisinsk behov (Janne PA, et al. J Clin ncology 2005, 23, ). Derfor er behandling av SCLC med en DA-skadelig agens som et platina i kombinasjon med en inhibitor for PI3K ønskelig med henblikk på mangelen på virkningsfulle behandlinger. 35 Behandlinger som kombinerer en inhibitor for PI3K-! med andre anti-kreft agenser er ønskelige og nødvendige.

5 4 SAMMEDRAG AV PPFIELSE 5 Det følgende sammenfatter bare visse aspekter med oppfinnelsen og er ikke ment å ha en begrensende karakter. Disse og andre aspekter og utførelser er nærmere beskrevet nedenfor. vis det er en diskrepans mellom den uttrykkelige redegjørelsen av denne spesifikasjonen og de referansene som er sitert her, skal den uttrykkelige redegjørelsen av denne spesifikasjonen bestemme. 10 Sammensetningene for bruk i oppfinnelsen brukes til å behandle sykdommer i forbindelse med abnorme og/eller uregulerte celleaktiviteter. Sykdomstilstander som kan behandles med metoder og sammensetninger som beskrevet her inkluderer kreft. Det blir her beskrevet metoder for behandling av disse sykdommene ved å administrere en forbindelse med Formel I eller II i kombinasjon med en eller flere behandlinger. 15 I henhold til denne oppfinnelsen, gis det en terapeutisk effektiv mengde av: 2-amino-8-etyl-4-metyl-6-(1-pyrazol-5- yl)pyrido[2,3-d]pyrimidin-7(8)-one 20 eller en enkel isomer av dette, eller et farmasøytisk akseptabelt salt, et hydrat, eller solvat av dette, for bruk i kombinasjon med en eller flere kjemoterapeutiske agenser som er valgt fra rapamycin, en rapamycin-analog valgt fra CCI-779, AP-23573, RAD-001 og TAFA-93, en alkylerende agens, et taxan, et platina, en EGFR inhibitor og en ErbB2 inhibitor, til behandling av kreft. gså beskrevet er en behandlingsmetode for kreft der metoden omfatter å administrere til en pasient en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse av formel I: eller en enkel isomer av denne der forbindelsen er fakultativt som et farmasøytisk akseptabelt salt og i tillegg fakultativt som et hydrat og i tillegg fakultativt som et solvat av dette; eller å administrere en farmasøytisk forbindelse som består av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med Formel I og et farmasøytisk akseptabel bærestoff, en eksipiens, eller fortynningsmiddel i kombinasjon med en eller flere behandlinger uavhengig valgt fra kirurgi, en eller flere kjemoterapeutiske agenser, en eller flere hormonterapier, ett eller flere

6 antistoffer, en eller flere immunterapier, radioaktiv jodterapi og strålebehandling, der forbindelsen med formel I er slik: R 1 er hydrogen, eventuelt substituert alkyl, eventuelt substituert sykloalkyl, eventuelt substituert sykloalkylalkyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert arylalkyl, eventuelt substituert heterosykloalkyl, eventuelt substituert heterosykloalkylalkyl, eventuelt substituert heteroaryl eller eventuelt substituert heteroarylalkyl; R 2 er hydrogen eller alkyl der alkylen eventuelt er substituert med 1, 2, 3, 4 eller 5 R 8 -grupper; X er -R 3 -; R 3 hydrogen; 1 R 4 er eventuelt substituert alkyl; R 5 er hydrogen; og R 6 er fenyl, acyl, eller heteroaryl der fenyl og heteroaryl er eventuelt substituert med 1, 2, 3, 4 eller 5 R 9 -grupper; hver R 8, når det er tilstede, er hver for seg hydroksy, halo, alkoksy, haloalkoksy, amino, alkylamino, dialkylaminoalkyl eller alkoksyalkylamino; og hver R 9, når det er tilstede, er hver for seg halo, alkyl, haloalkyl, alkoksy, haloalkoksy, cyano, amino, alkylamino, dialkylamino, alkoksyalkyl, karboksyalkyl, alkoksykarbonyl, aminoalkyl, sykloalkyl, aryl, arylalkyl, aryloksy, heterosykloalkyl eller heteroaryl og der sykloalkyl, aryl, heterosykloalkyl og heteroaryl, hver av dem enten alene eller som del av en annen gruppe innenfor R 9, er hver for seg eventuelt substituert 1, 2, 3 eller 4 grupper valgt fra halo, alkyl, haloalkyl, hydroksy, alkoksy, haloalkoksy, amino, alkylamino og dialkylamino. gså beskrevet er en behandlingsmetode for kreft der metoden omfatter å administrere til en pasient en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse av formel II: eller en enkel isomer av denne der forbindelsen er fakultativt som et farmasøytisk akseptabelt salt og i tillegg fakultativt som et hydrat og i tillegg fakultativt som et solvat av dette; eller å administrere en farmasøytisk forbindelse som består av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse av formel II og et farmasøytisk akseptabelt bærestoff, en eksipiens, eller fortynningsmiddel i kombinasjon med en eller flere behandlinger uavhengig valgt fra kirurgi, en eller flere kjemoterapeutiske agenser, en eller flere hormonterapier, ett eller flere antistoffer, en eller flere immunterapier, radioaktiv jodterapi og strålebehandling, der forbindelsen av formel II er slik: R 1 er hydrogen, eventuelt substituert alkyl, eventuelt substituert C 3 -C 7 sykloalkyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert arylalkyl, eventuelt substituert heterosykloalkyl, eventuelt

7 substituert heterosykloalkylalkyl, eventuelt substituert heteroaryl eller eventuelt substituert heteroarylalkyl; X er S, S 2, eller -R 3 -; R 2 er hydrogen, haloalkyl, eventuelt substituert alkyl, eventuelt substituert C 3 -C 7 sykloalkyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert arylalkyl, eventuelt substituert heterosykloalkyl, eventuelt substituert heterosykloalkylalkyl, eventuelt substituert heterosykloalkyl-aryl eller eventuelt substituert heteroaryl; R 2 er eventuelt videre substituert med en eller flere R 8 - grupper; R 3, R 3a og R 3b er hver for seg hydrogen, eventuelt substituert alkyl, eventuelt substituert C 3 -C 7 sykloalkyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert heterosykloalkyl eller eventuelt substituert heteroaryl; R 4 er hydrogen, halo, haloalkyl, haloalkoksy, -R 3a -, eventuelt substituert alkyl, eventuelt substituert C 1 -C 6 alkoksy, eventuelt substituert C 1 -C 6 alkoksyalkyl, eventuelt substituert aminoalkyl, eventuelt substituert C 3 -C 7 sykloalkyl, eventuelt substituert aryl eller eventuelt substituert heteroaryl; R 5 er hydrogen, halo, haloalkyl, haloalkoksy, eventuelt substituert C 1 -C 6 alkyl, eventuelt substituert C 1 -C 6 alkoksy, eventuelt substituert C 1 -C 6 alkoksyalkyl, eventuelt substituert aminoalkyl, eventuelt substituert C 3 -C 7 sykloalkyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert aryl C 1 -C 6 alkyl eller eventuelt substituert heteroaryl; og R 6 er hydrogen, halo, haloalkyl, haloalkoksy, -R 3b -, eventuelt substituert C 1 -C 6 alkyl, eventuelt substituert C 1 -C 6 alkoksy, eventuelt substituert C 1 -C 6 alkoksyalkyl, eventuelt substituert acyl, eventuelt substituert aminoalkyl, eventuelt substituert C 3 -C 7 sykloalkyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert arylalkyl, eventuelt substituert heterosykloalkyl eller eventuelt substituert heteroaryl; substituerbare R 6 -grupper er eventuelt videre substituert med 1, 2, 3, 4 eller 5 R 9 -grupper; hver R 8, når det er tilstede, er hver for seg hydroksy, halo, haloalkyl, haloalkoksy, eventuelt substituert alkyl, eventuelt substituert C 1 -C 6 alkoksy, eventuelt substituert C 1 -C 6 alkoksyalkyl, eventuelt substituert C 1 -C 6 alkoksyalkylaminoalkyl, C 1 -C 6 alkylkarboksyheterosykloalkyl, oksy C 1 -C 6 alkylheterosykloalkyl, eventuelt substituert aminoalkyl, eventuelt substituert C 3 -C 7 sykloalkyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert aryl C 1 -C 6 alkyl, eventuelt substituert heterosykloalkyl, eventuelt substituert heterosykloalkylalkyl, eventuelt substituert heteroaryl eller eventuelt substituert heteroarylalkyl; hver R 9, når de er tilstede, er uavhengig halo, haloalkyl, haloalkoksy, eventuelt substituert C 1 - C 6 alkyl, eventuelt substituert C 1 -C 6 alkoksy, eventuelt substituert C 1 -C 6 alkoksyalkyl, eventuelt substituert C 1 -C 6 karboksyalkyl, eventuelt substituert alkoksykarbonyl, eventuelt substituert aminoalkyl, eventuelt substituert C 3 -C 7 sykloalkyl, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert aryl C 1 -C 6 alkyl, eventuelt substituert aryloksy, eventuelt substituert heterosykloalkyl eller eventuelt substituert heteroaryl.

8 7 DETALJERT BESKRIVELSE AV PPFIELSE Forkortelser og definisjoner 5 Følgende forkortelser og betegnelser har overalt den angitte betydningen: Forkortelse Ac br Betydning acetyl bred C grader Celsius c- syklo CBZ d dd dt DCM DME DMF DMS dppf EI g h eller hr PLC L M m mg Mz Min ml μl μm CarboBenZoksy = benzyloksykarbonyl dublett dublett av dublett dublett av triplett diklormetan 1,2-dimetoksyetan,-dimetylformamid dimetyl sulfoksid 1,1'-bis(difenylfosfan)ferrocen elektronstøt ionisering gram time(r) høytrykks-væskekromatografi liter molar eller molaritet multiplett milligram megahertz (frekvens) minutt(er) milliliter mikroliter mikromol eller mikromolar

9 8 mm mmol mol MS nm MR q RT s t eller tr TFA TF TLC millimolar millimol mol massespektralanalyse normal eller normalitet nanomolar kjernemagnetisk resonans spektroskopi kvartett romtemperatur singlett triplett trifluoreddiksyre tetrahydrofuran tynnskiktkromatografi Definisjoner for en forbindelse av formel I og II Symbolet "-" betyr en enkeltbinding, "=" betyr en dobbeltbinding, " " betyr en trippelbinding, 5 10 betyr en enkelt- eller dobbeltbinding. Symbolet viser til en gruppe på en dobbeltbinding som har en hvilken som helst posisjon på den terminalen på en dobbeltbinding som symbolet er festet til; det vil si, geometrien, E- eller Z-, på dobbeltbindingen er tvetydig. år en gruppe er avbildet fjernet fra dens opphavsformel, blir symbolet brukt på enden av den bindingen som ble teoretisk spaltet for å separere gruppen fra dens opphavsstrukturformel. 15 år kjemiske strukturer er avbildet eller beskrevet, hvis ikke noe annet er uttrykkelig oppgitt, blir det antatt at alle karboner har hydrogensubstitusjon for å være i overensstemmelse med en valens på fire. For eksempel, i strukturen på venstre side av skjemaet nedenfor er ni hydrogener forutsatt. De ni hydrogenene er avbildet i den høyre strukturen. oen ganger er et spesielt atom i en struktur beskrevet i en tekstformel som å ha et hydrogen eller hydrogener som substitusjon (uttrykkelig definert hydrogen), for eksempel -C 2 C 2 -. Det er oppfattelsen blant vanlige fagfolk at førnevnte beskrivelsesmetoder er vanlige i kjemi for å gjøre en beskrivelse av ellers komplekse strukturer kort og enkel.

10 9 vis en gruppe "R" er avbildet som "flytende" på et ringsystem, som for eksempel i formelen: 5 da kan, hvis ikke definert på annen måte, en substituent "R" sitte på ethvert atom i ringsystemet, og innta erstatning for et avbildet, implisitt eller uttrykkelig definert hydrogen fra et av ringatomene, så lenge det er dannet en stabil struktur. vis en gruppe "R" er avbildet som flytende på et fusjonert ringsystem, som for eksempel i formelen: , eller, eller da kan, hvis ikke definert på annen måte, en substituent "R" sitte på ethvert atom på det fusjonerte ringsystemet, og innta erstatning for et avbildet hydrogen (for eksempel -- i formelen ovenfor), implisitt hydrogen (for eksempel som i formelen ovenfor, hvor hydrogenene ikke er vist, men forstått som å være der), eller uttrykkelig definert hydrogen (for eksempel der i formelen ovenfor, "Z" er lik =C-) fra et av ringatomene, så lenge en stabil struktur blir dannet. I det avbildede eksemplet kan "R"-gruppen sitte på enten den 5-leddete eller den 6-leddete ringen i det fusjonerte ringsystemet. I formelen som er avbildet ovenfor, når y for eksempel er 2, da kan de to "R's" sitte på ethvert av to atomer på ringsystemet, igjen antas det at hver erstatter et avbildet, implisitt eller uttrykkelig definert hydrogen på ringen. år en gruppe "R" er fremstilt som at den eksisterer på et ringsystem som inneholder mettede karboner, som for eksempel i formelen: der, i dette eksempelet, "y" kan være mer enn ett, når det antas at hver erstatter et nåværende avbildet, implisitt eller uttrykkelig definert hydrogen på ringen; hvis ikke definert på annen måte, når den resulterende strukturen er stabil, kan da to "R's" sitte på samme karbon. Et enkelt eksempel er når R er en metylgruppe; det kan være et geminalt dimetyl på et karbon i den avbildete ringen (et "ringformet" karbon). I et annet eksempel kan to R's på samme karbon, inkludert dette karbonet, forme en ring og dermed skape en spirosyklisk ringstruktur (en "spirosyklyl" gruppe) med den avbildete ringen som for eksempel i formelen:

11 10 5 "Acyl" betyr en -C()R radikal der R er eventuelt substituert alkyl, eventuelt substituert alkenyl, sykloalkyl, sykloalkylalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroaralkyl, heterosykloalkyl eller heterosykloalkylalkyl, som definert her, f.eks. acetyl, trifluormetylkarbonyl eller 2-metoksyetylkarbonyl og lignende. 10 "Acylamino" betyr en -RR' radikal der R er hydrogen, hydroksy, alkyl eller alkoksy og R' er acyl som definert her. "Acyloksy" betyr en -R radikal der R er acyl som definert her, f.eks. cyanometylkarbonyloksy og lignende "Administrering" og varianter av dette (f.eks. "administrere" en forbindelse) med hensyn til en forbindelse av oppfinnelsen betyr å introdusere forbindelsen eller et promedikament fra forbindelsen i systemet til det dyret som trenger behandling. år en forbindelse fra oppfinnelsen eller et promedikament fra denne blir gitt i kombinasjon med en eller flere aktive agenser (f.eks., kirurgi, strålebehandling og kjemoterapi osv.), blir "administrering" og dens varianter forstått som å inkludere samtidig og etterfølgende introdusering av forbindelsen eller et promedikament av denne og andre agenser. 25 "Alkenyl" betyr en betyr en 2 lineær monovalent hydrokarbon-radikal av ett til seks karbonatomer eller en forgrenet monovalent hydrokarbonradikal av tre til 6 karbonatomer der radikalen inneholder minst en dobbeltbinding, f.eks., etenyl, propenyl, 1-but-3-enyl og 1-pent- 3-enyl og lignende. "Alkoksy" betyr en -R-gruppe der R er alkylgruppe som definert her. Eksempler inkluderer metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy og lignende. 30 "Alkoksyalkyl" betyr en alkylgruppe, som definert her, substituert med minst en, helst en, to eller tre alkoksygrupper som definert her. Representative eksempler inkluderer metoksymetyl og lignende. 35 "Alkoksyalkylamino" betyr en -RR'-gruppe der R er hydrogen, alkyl eller alkoksyalkyl og R' er alkoksyalkyl, som definert her. "Alkoksyalkylaminoalkyl" betyr en alkylgruppe substituert med minst en, spesielt en eller to,

12 11 alkoksyalkylamino-grupper, som definert her. "Alkoksykarbonyl" betyr en -C()R-gruppe der R er alkoksy, som definert her. 5 "Alkyl" betyr en lineær mettet monovalent hydrokarbon-radikal av et til seks karbonatomer eller en forgrenet mettet monovalent hydrokarbonradikal av tre til 6 karbonatomer, f.eks., metyl, etyl, propyl, 2-propyl, butyl (inkludert alle isomeriske former), eller pentyl (inkludert alle isomeriske former), og lignende. 10 "Alkylamino" betyr en -R-gruppe der R er alkyl, som definert her. "Alkylaminoalkyl" betyr en alkylgruppe substituert med en eller to alkylaminogrupper, som definert her. 15 "Alkylaminoalkyloksy" betyr en -R-gruppe der R er alkylaminoalkyl, som definert her. "Alkylkarbonyl" betyr en -C()R-gruppe der R er alkyl, som definert her. 20 "Alkynyl" betyr en lineær monovalent hydrokarbonradikal av ett til seks karbonatomer eller en forgrenet monovalent hydrokarbonradikal av tre til 6 karbonatomer der radikalen inneholder minst en trippelbinding, f.eks., etynyl, propynyl, butynyl, penty-2-yl og lignende. "Amino" betyr "Aminoalkyl" betyr en alkylgruppe substituert med minst en, for eksempel en, to eller tre aminogrupper. "Aminoalkyloksy" betyr en -R-gruppe der R er aminoalkyl, som definert her "Aryl" betyr en monovalent seks-til-fjorten-leddet, mono- eller bi-karbosyklisk ring, der den monosykliske ringen er aromatisk og minst en av ringene i den bisykliske ringen er aromatisk. vis ikke noe annet er angitt, kan gruppens valens være plassert på ethvert atom på enhver ring innenfor radikalen, hvis valensreglene tillater det. Representative eksempler inkluderer fenyl, naftyl og indanyl og lignende. "Arylalkyl" betyr en alkylradikal, som definert her, substituert med en eller to arylgrupper, som definert her, f.eks., benzyl og fenetyl og lignende.

13 12 "Aryloksy" betyr en -R-gruppe der R er aryl, som definert her "Karboksyalkyl" betyr en alkylgruppe, som definert her, substituert med minst en, for eksempel en eller to, -C()-grupper. "Sykloalkyl" betyr en monosyklisk eller fusjonert bisyklisk, mettet eller delvis umettet (men ikke aromatisk), monovalent hydrokarbonradikal med tre til ti karbonringatomer. Fusjonert bisyklisk hydrokarbonradikal inkluderer ringsystemer som er forenet med en bro. vis ikke noe annet er angitt, kan gruppens valens være plassert på ethvert atom på enhver ring innenfor radikalen, hvis valensreglene tillater det. Ett eller to ringkarbonatomer kan erstattes med en -C()-, -C(S)-, eller -C(=)-gruppe. I en annen utførelse inkluderer betegnelsen sykloalkyl, men den er ikke begrenset til, syklopropyl, syklobutyl, syklopentyl, sykloheksyl, sykloheksyl 3 eller sykloheks-3-enyl, og lignende. 15 "Sykloalkylalkyl" betyr en alkylgruppe substituert med minst en, for eksempel en eller to, sykloalkylgrupper som definert her. 20 "Dialkylamino" betyr en -RR' radikal der R og R' er alkyl som definert her, eller et -oksid derivat, eller et beskyttet derivat av dette, f.eks., dimetylamino, dietylamino,,metylpropylamino eller,-metyletylamino, og lignende. "Dialkylaminoalkyl" betyr en alkylgruppe substituert med en eller to dialkylaminogrupper, som definert her. 25 "Dialkylaminoalkyloksy" betyr en -R-gruppe der R er dialkylaminoalkyl, som definert her. Representative eksempler inkluderer 2-(,-dietylamino)-etyloksy, og lignende "Fusjonert-polysyklisk" eller "fusjonert ringsystem" betyr et polysyklisk ringsystem som inneholder ringer som er forenet med bro eller fusjonert; det vil si når to ringer har mer enn ett felles atom i sine ringstrukturer. I denne applikasjonen er fusjonert-polysykliske og fusjonerte ringsystemer ikke nødvendigvis alle aromatiske ringsystemer. Typisk, men ikke nødvendigvis, deler fusjonert-polysykliske et vicinalt sett atomer, for eksempel naftalen eller 1,2,3,4- tetrahydro-naftalen. En spiroring er ikke en fusjonert-polysyklisk etter denne definisjonen, men fusjonerte polysykliske ringsystemer i oppfinnelsen kan selv ha spiroringer heftet til seg via et enkelt ringatom fra den fusjonert-polysykliske. I noen eksempler, som anerkjent av gjennomsnittlige fagfolk i kjemi, kan to grupper ved siden av hverandre på et aromatisk system fusjoneres med hverandre for å danne en ringstruktur. Den fusjonerte ringstrukturen kan inneholde heteroatomer og kan eventuelt substitueres med en eller flere grupper. Det

14 skal i tillegg anmerkes at mettede karboner av slike fusjonerte grupper (dvs. mettede ringstrukturer) kan inneholde to substituerte grupper "alogen" eller "halo" viser til fluor, klor, brom eller jod. "aloalkoksy" betyr en -R'-gruppe der R' er haloalkyl som definert her, f.eks., trifluormetoksy eller 2,2,2-trifluoretoksy og lignende. 10 "aloalkyl" betyr en alkylgruppe substituert med en eller flere halogener, for eksempel ett til fem haloatomer, f.eks., trifluormetyl, 2-kloretyl og 2,2-difluoretyl og lignende "eteroaryl" betyr en monosyklisk, fusjonert bisyklisk, eller fusjonert trisyklisk, monovalent radikal av 5 til 14 ringatomer som inneholder ett eller flere, for eksempel et, to, tre eller fire ring-heteroatomer uavhengig valgt fra --, -S() - (n er 0, 1 eller 2), --, -(R X )-, og de øvrige ringatomene er karbon, der ringen som omfatter en monosyklisk radikal er aromatisk og der minst en av de fusjonerte ringene som består av en bisyklisk eller trisyklisk radikal er aromatisk. Ett eller to ringkarbonatomer fra enhver ikke-aromatisk ring som omfatter en bisyklisk eller trisyklisk radikal kan erstattes med en -C()-, -C(S)-, eller -C(=)-gruppe. R x er hydrogen, alkyl, hydroksy, alkoksy, acyl eller alkylsulfonyl. Fusjonert bisyklisk radikal inkluderer ringsystemer som er forenet med en bro. vis ikke noe annet er angitt, kan valensen lokaliseres på ethvert atom fra enhver ring av den heteroaryle gruppen, hvis valensreglene tillater det. år valenspunktet er plassert på nitrogen, er R x fraværende. I en annen utførelse vil betegnelsen heteroaryl inkludere, men ikke begrenses til, 1,2,4-triazolyl, 1,3,5-triazolyl, phtalimidyl, pyridinyl, pyrrolyl, imidazolyl, tienyl, furanyl, indolyl, 2,3-dihydro-1indolyl (inkludert, for eksempel, 2,3-dihydro-1-indol-2-yl eller 2,3-dihydro-1-indol-5-yl, og lignende), isoindolyl, indolinyl, isoindolinyl, benzimidazolyl, benzodioksol-4-yl, benzofuranyl, cinnolinyl, indolizinyl, naphtyridi-3-yl, phtalazi-3-yl, phtalazi-4-yl, pteridinyl, purinyl, quinazolinyl, quinoksalinyl, tetrazoyl, pyrazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, oksazolyl, isooksazolyl, oksadiazolyl, benzoksazolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl (inkludert, for eksempel, tetrahydroisoquinoli-4-yl eller tetrahydroisoquinoli-6-yl, og lignende), pyrrolo[3,2-c]pyridinyl (inkludert, for eksempel, pyrrolo[3,2-c]pyridi-2-yl eller pyrrolo[3,2-c]pyridi-7-yl, og lignende), benzopyranyl, tiazolyl, isotiazolyl, tiadiazolyl, benzotiazolyl, benzotienyl, og derivater fra dette, eller -oksid eller et beskyttet derivat av dette. "eteroarylalkyl" betyr en alkylgruppe, som definert her, substituert med minst en, for eksempel en eller to heteroarylgrupper, som definert her.

15 14 "eteroatom" viser til, S, eller P "eterosykloalkyl" betyr en mettet eller delvis umettet (men ikke aromatisk) monovalent monosyklisk gruppe på 3 til 8 ringatomer eller en mettet eller delvis umettet (men ikke aromatisk) monovalent fusjonert bisyklisk gruppe på 5 til 12 ringatomer der ett eller flere, for eksempel et, to, tre eller fire ringheteroatomer uavhengig valgt fra, S() n (n er 0, 1 eller 2),, (R y ) (der R y er hydrogen, alkyl, hydroksy, alkoksy, acyl eller alkylsulfonyl), de øvrige ringatomene er karbon. Ett eller to ringkarbonatomer kan erstattes med en -C()-, -C(S)-, eller -C(=)-gruppe. Fusjonert bisyklisk radikal inkluderer ringsystemer som er forenet med en bro. vis ikke noe annet er angitt, kan gruppens valens lokaliseres på ethvert atom på enhver ring innen radikalen, når valensreglene tillater det. år valenspunktet er plassert på et nitrogenatom, er R y fraværende. I en annen utførelse vil inkluderer betegnelsen heterosykloalkyl, men den er ikke begrenset til, azetidinyl, pyrrolidinyl, 2-oksopyrrolidinyI, 2,5- dihydro-1-pyrrolyl, piperidinyl, 4-piperidonyI, morfolinyl, piperazinyl, 2-oksopiperazinyl, tetrahydropyranyl, 2-oksopiperidinyl, tiomorfolinyl, tiamorfolinyl, perhydroazepinyl, pyrazolidinyl, imidazolinyl, imidazolidinyl, dihydropyridinyl, tetrahydropyridinyl, oksazolinyl, oksazolidinyl, isoksazolidinyl, tiazolinyl, tiazolidinyl, quinuklidinyl, isotiazolidinyl, oktahydroindolyl, oktahydroisoindolyl, dekahydroisoquinolyl, tetrahydrofuryl og tetrahydropyranyl, og derivater av dette og -oksid eller et beskyttet derivat av dette. "eterosykloalkylalkyl" betyr en alkylradikal, som definert her, substituert med en eller to heterosykloalkylgrupper, som definert her, f.eks., morfolinylmetyl, -pyrrolidinyletyl, og 3-(azetidinyl)propyl, og lignende. 25 "eterosykloalkylalkyloksy" betyr en -R-gruppe der R er heterosykloalkylalkyl, som definert her. 30 "Mettet ringsystem forenet med bro" viser til et bisyklisk eller polysyklisk ringsystem som ikke er aromatisk. Et slikt system kan inneholde isolert eller konjugert umetning, men ikke aromatiske eller heteroaromatiske ringer i sin kjernestruktur (men kan ha aromatisk substitusjon derpå). For eksempel, heksahydro-furo[3,2-b]furan, 2,3,3a,4,7,7a-heksahydro- 1-indene, 7-aza-bisyklo[2.2.1]heptan, og 1,2,3,4,4a,5,8,8a-oktahydro-naftalen er alle inkludert i klassen "mettet ringsystem forenet med bro. 35 "Spirosyklyl" eller "spirosyklisk ring" viser til en ring som stammer fra et spesielt ringformet karbon i en annen ring. For eksempel, som vist nedenfor, et ringatom av et mettet ringsystem forenet med bro (ringer B og B'), men ikke et brohode-atom, kan være et felles atom mellom det mettede ringsystemet som er forenet med bro og en spirosyklyl (ring A) som er festet på

16 15 dette. Et spirosyklyl kan være karbosyklisk eller heteroalisyklisk "Fakultativ" eller "fakultativt" betyr at den hendelsen eller omstendigheten som beskrives etterpå kan skje eller ikke, og at beskrivelsen inkluderer tilfeller hvor denne hendelsen eller omstendigheten skjer og tilfeller der de ikke gjør det. En gjennomsnittlig fagmann vil forstå at med hensyn til ethvert molekyl som beskrives som å inneholde ett eller flere eventuelle substituenter, kun sterisk praktiske og/eller syntetisk brukbare forbindelser er ment å være inkludert. "Eventuelt substituert" viser til alle følgende modifikatorer i en betegnelse. Dermed, for eksempel, i betegnelsen "eventuelt substituert arylc 1-8 alkyl," kan eventuell substitusjon skje både på "C 1-8 alkyl"-delen og "aryl"-delen av molekylet kan bli substituert eller ikke 4. En liste over eksempler på eventuelle substitusjoner er vist nedenfor i definisjonen av "substituert." 15 "Eventuelt substituert alkoksy" betyr en -R-grupper der R er eventuelt substituert alkyl, som definert her "Eventuelt substituert alkyl" betyr en alkylradikal, som definert her, eventuelt substituert med en eller flere grupper, for eksempel en, to, tre, fire eller fem grupper, uavhengig valgt fra alkylkarbonyl, alkenylkarbonyl, sykloalkylkarbonyl, alkylkarbonyloksy, alkenylkarbonyloksy, amino, alkylamino, dialkylamino, aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, dialkylaminokarbonyl, cyano, cyanoalkylaminokarbonyl, alkoksy, alkenyloksy, hydroksy, hydroksyalkoksy, halo, karboksy, alkylkarbonylamino, alkylkarbonyloksy, alkyl-s() 0-2 -, alkenyl-s() 0-2 -, aminosulfonyl, alkylaminosulfonyl, dialkylaminosulfonyl, alkylsulfonyl-r c - (der R c er hydrogen, alkyl, eventuelt substituert alkenyl, hydroksy, alkoksy, alkenyloksy eller cyanoalkyl), alkylaminokarbonyloksy, dialkylaminokarbonyloksy, alkylaminoalkyloksy, dialkylaminoalkyloksy, alkoksykarbonyl, alkenyloksykarbonyl, alkoksykarbonylamino, alkylaminokarbonylamino, dialkylaminokarbonylamino, alkoksyalkyloksy, og -C()R a R b (der R a og R b er hver uavhengig hydrogen, alkyl, eventuelt substituert alkenyl, hydroksy, alkoksy, alkenyloksy eller cyanoalkyl). "Eventuelt substituert alkenyl" betyr en alkylradikal, som definert her, eventuelt substituert med en eller flere grupper, for eksempel en, to, tre, fire eller fem grupper, uavhengig valgt fra alkylkarbonyl, alkenylkarbonyl, sykloalkylkarbonyl, alkylkarbonyloksy, alkenylkarbonyloksy, amino, alkylamino, dialkylamino, aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, dialkylaminokarbonyl, cyano, cyanoalkylaminokarbonyl, alkoksy, alkenyloksy, hydroksy, hydroksyalkoksy, halo,

17 16 5 karboksy, alkylkarbonylamino, alkylkarbonyloksy, alkyl-s() 0-2 -, alkenyl-s() 0-2 -, aminosulfonyl, alkylaminosulfonyl, dialkylaminosulfonyl, alkylsulfonyl-r c - (der R c er hydrogen, alkyl, eventuelt substituert alkenyl, hydroksy, alkoksy, alkenyloksy eller cyanoalkyl), alkylaminokarbonyloksy, dialkylaminokarbonyloksy, alkylaminoalkyloksy, dialkylaminoalkyloksy, alkoksykarbonyl, alkenyloksykarbonyl, alkoksykarbonylamino, alkylaminokarbonylamino, dialkylaminokarbonylamino, alkoksyalkyloksy, og -C()R a R b (der R a og R b er hver uavhengig hydrogen, alkyl, eventuelt substituert alkenyl, hydroksy, alkoksy, alkenyloksy eller cyanoalkyl) "Eventuelt substituert amino" viser til gruppen -()R eller -(R)R der hver R er uavhengig valgt fra gruppen: eventuelt substituert alkyl, eventuelt substituert alkoksy, eventuelt substituert aryl, eventuelt substituert heterosykloalkyl, eventuelt substituert heteroaryl, acyl, karboksy, alkoksykarbonyl, -S() 2 -(eventuelt substituert alkyl), -S() 2 -eventuelt substituert aryl), -S() 2 -(eventuelt substituert heterosykloalkyl), -S() 2 -(eventuelt substituert heteroaryl), og -S() 2 -(eventuelt substituert heteroaryl). For eksempel inkluderer "eventuelt substituert amino" dietylamino, metylsulfonylamino og furanyl-oksy-sulfonamino "Eventuelt substituert heteroarylalkyl" betyr en alkylgruppe, som definert her, substituert med minst en, for eksempel en eller to, eventuelt substituerte aminogrupper, som definert her. "Eventuelt substituert aryl" betyr en arylgruppe, som definert her, eventuelt substituert med et, to eller tre substituenter uavhengig valgt fra acyl, acylamino, acyloksy, eventuelt substituert alkyl, eventuelt substituert alkenyl, alkoksy, alkenyloksy, halo, hydroksy, alkoksykarbonyl, alkenyloksykarbonyl, amino, alkylamino, dialkylamino, nitro, aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, dialkylaminokarbonyl, karboksy, cyano, alkyltio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, aminosulfonyl, alkylaminosulfonyl, dialkylaminosulfonyl, alkylsulfonylamino, aminoalkoksy eller aryl er pentafluorfenyl. Blant de eventuelle substituenter på "aryl", er alkyl og alkenyl, enten alene eller som del av en annen gruppe (inkludert, for eksempel, alkyl i alkoksykarbonyl), hver uavhengig eventuelt substituert med en, to, tre, fire eller fem halo. "Eventuelt substituert arylalkyl" betyr en alkylgruppe, som definert her, substituert med eventuelt substituert aryl, som definert her. 35 "Eventuelt substituert sykloalkyl" betyr en sykloalkylgruppe, som definert her, substituert med en, to eller tre grupper uavhengig valgt fra acyl, acyloksy, acylamino, eventuelt substituert alkyl, eventuelt substituert alkenyl, alkoksy, alkenyloksy, alkoksykarbonyl, alkenyloksykarbonyl, alkyltio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, aminosulfonyl, alkylaminosulfonyl, dialkylaminosulfonyl, alkylsulfonylamino, halo, hydroksy, amino, alkylamino, dialkylamino,

18 17 5 aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, dialkylaminokarbonyl, nitro, alkoksyalkyloksy, aminoalkoksy, alkylaminoalkoksy, dialkylaminoalkoksy, karboksy og cyano. Blant de ovennevnte eventuelle substituenter på "sykloalkyl", er alkyl og alkenyl, enten alene eller som del av et annet substituent på sykloalkylringen, hver uavhengig eventuelt substituert med en, to, tre, fire eller fem halo, f.eks. haloalkyl, haloalkoksy, haloalkenyloksy eller haloalkylsulfonyl. "Eventuelt substituert sykloalkylalkyl" betyr en alkylgruppe substituert med minst en, for eksempel en eller to, eventuelt substituerte sykloalkylgrupper, som definert her "Eventuelt substituert heteroaryl" betyr en heteroarylgruppe eventuelt substituert med ett, to eller tre substituenter hvert uavhengig valgt fra acyl, acylamino, acyloksy, eventuelt substituert alkyl, eventuelt substituert alkenyl, alkoksy, alkenyloksy, halo, hydroksy, alkoksykarbonyl, alkenyloksykarbonyl, amino, alkylamino, dialkylamino, nitro, aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, dialkylaminokarbonyl, karboksy, cyano, alkyltio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, aminosulfonyl, alkylaminosulfonyl, dialkylaminosulfonyl, alkylsulfonylamino, aminoalkoksy, alkylaminoalkoksy og dialkylaminoalkyloksy. Blant de eventuelle substituenter på "heteroaryl", er alkyl og alkenyl, enten alene eller som del av en annen gruppe (inkludert, for eksempel, alkyl i alkoksykarbonyl), hver uavhengig eventuelt substituert med et, to, tre, fire eller fem halo. "Eventuelt substituert heteroarylalkyl" betyr en alkylgruppe, som definert her, substituert med minst en, for eksempel en eller to, eventuelt substituerte heteroarylgrupper, som definert her "Eventuelt substituert heterosykloalkyl" betyr en heterosykloalkylgruppe, som definert her, eventuelt substituert med ett, to eller tre substituenter hver uavhengig valgt fra acyl, acylamino, acyloksy, eventuelt substituert alkyl, eventuelt substituert alkenyl, alkoksy, alkenyloksy, halo, hydroksy, alkoksykarbonyl, alkenyloksykarbonyl, amino, alkylamino, dialkylamino, nitro, aminokarbonyl, alkylaminokarbonyl, dialkylaminokarbonyl, karboksy, cyano, alkyltio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, aminosulfonyl, alkylaminosulfonyl, dialkylaminosulfonyl, alkylsulfonylamino, aminoalkoksy eller aryl er pentafluorfenyl. Blant de eventuelle substituenter på "heterosykloalkyl", er alkyl og alkenyl, enten alene eller som del av en annen gruppe (inkludert, for eksempel, alkyl i alkoksykarbonyl), hver uavhengig eventuelt substituert med et, to, tre, fire eller fem halo. 35 "Eventuelt substituert heterosykloalkylalkyl" betyr en alkylgruppe, som definert her, substituert med minst en, for eksempel en eller to, eventuelt substituerte heterosykloalkylgrupper, som definert her.

19 18 "Utbytte" for hver av de reaksjonene som er beskrevet her er uttrykt i prosent av det teoretiske utbyttet Definisjoner for forbindelsen av formel 100 Betegnelser som er brukt til å beskrive omfanget av formel 100 er definert i W 2004/ (US nasjonal fase søknad serienr. 10/522,004) som er tatt inn her ved referanse. For eksempel har "eventuelt substituert alkyl" for formel 100 betydningen gitt i W 2004/ (US nasjonal fase søknad serienr. 10/522,004). Alltid når en forbindelse av formel 100 er beskrevet i denne søknaden, enten ved struktur eller ved bruk av betegnelsen "formel 100," er betegnelsene som er brukt til å beskrive den forbindelsen definert av W 2004/ (US nasjonal fase søknad serienr. 10/522,004) Andre definisjoner "AKT inhibitor" inkluderer, for eksempel, LY294002, PKC 412, perifosin, forbindelser i tabell 2a, forbindelser i tabell 2b og forbindelser beskrevet i W 2006/ og W05/ Disse referansene beskriver også in vitro undersøkelser som kan brukes til å bestemme den hemmende aktiviteten fra AKT. "Alkylerende agens" inkluderer, for eksempel, en eller flere av følgende: Klorambucil, klormetin, syklofosfamid, ifosfamid, melphalan, karmustin, streptozocin, fotemustin, lomustin, streptozocin 5, karboplatin, cisplatin, oksaliplatin, BBR3464, busulfan, dacarbazin, mekloretamin, prokarbazin, temozolomid, tiotepa og uramustine. "Antistoffer" inkluderer, for eksempel, ett eller flere av følgende: et IGF1R antistoff (inkludert, for eksempel, et! IGF-1R A12 MoAb, 19D12, h7c10 og CP ), et EGFR antistoff (inkludert, for eksempel, Cetuximab (Erbitux ) og Panitumumab), et ErbB2 antistoff (inkludert, for eksempel, Trastuzumab (erceptin )), et VEGF antistoff (inkludert, for eksempel, Bevacizumab (Avastin )), et IgG1 antistoff (inkludert, for eksempel, Ibritumomab (tiuxetan)), et CD20 antistoff (inkludert, for eksempel, Rituximab og Tositumomab), et CD33 antistoff (inkludert, for eksempel, Gemtuzumab og Gemtuzumab ozogamicin), og et CD52 antistoff (inkludert, for eksempel, Alemtuzumab). 35 "Antimetabolitt" inkluderer, for eksempel, metotreksat, Pemetrexed, Raltitrexed, Cladribin, Clofarabin, Fludarabin, Mercaptopurin, Tioguanin, Capecitabin, Cytarabin, fluorouracil (administert med eller uten leucovorin eller folinsyre) og Gemcitabin.

20 19 "Antimikrotubuli agens" inkluderer, for eksempel, Vincristin, Vinblastin, Vinorelbin, Vinflunin og Vindesin. 5 "Aromatase-inhibitor" inkluderer, for eksempel, en eller flere av følgende: Aminoglutetimid, Anastrozol (Arimidex ), Letrozol (Femara ), Exemestan (Aromasin ) og Formestan (Lentaron ) "Kreft" viser til cellulær proliferative sykdomstilstander, inkludert, men ikke begrenset til: Cardiac: sarkom (angiosarkom, fibrosarkom, rhabdomyosarkom, liposarkom), myksom, rhabdomyoma, fibroma, lipoma og teratom; Lunge: bronkogent karsinom (skvamøs celle, udifferensiert småcelle, udifferensiert storcelle, adenokarsinom), alveolærar (bronkiolær) karsinom, bronkialt adenom, sarkom, lymfom, kondromatøs hanlartoma, inesoteliom 6 ; Gastrointestinal: øsofagus (skvamøst cellekarsinom, adenokarsinom, leiomyosarkom, lymfom), mage (karsinom, lymfom, leiomyosarkom), pankreas (duktalt adenokarsinom, insulinom, glukagonom, gastrinoma, carcinoid tumorer, vipoma), tynntarm (adenokarsinom, lymfom, carcinoid tumorer, Karposi's sarkom, leiomyoma, hemangiom, lipoma, neurofibrom, fibrom), tykktarm (adenokarsinom, tubulært adenom, villøst adenom, hamartoma, leiomyoma); Urogenitaltrakt: nyre (adenokarsinom, Wilms tumor [nephroblastoma], lymfom, leukemi), blære og uretra (skvamøst cellekarsinom, transitorisk cellekarsinom, adenokarsinom), prostata (adenokarsinom, sarkom), testis (seminom, teratom, embryonalt karsinom, teratokarsinom, koriokarsinom, sarkom, interstitielt cellekarsinom, fibrom, fibroadenom, adenomatoide tumorer, lipoma); Lever: hepatoma (hepatocellulært karsinom), kolangiokarsinom, hepatoblastoma, angiosarkom, hepatocellulært adenom, hemangiom; Ben: osteogent sarkom (osteosarkom), fibrosarkom, ondartet fibrøst histiocytoma, kondrosarkom, Ewing-sarkom, ondartet lymfom (reticulum cellesarkom), multippelt myelom, ondartet storcelletumor chordoma, osteokronfrom (osteobrusk exostose), godartet kondrom, kondroblastom, kondromyxofibroma, osteoid osteom og storcelletumorer; ervesystem: kranium (osteom, hemangiom, granulom, xantom, osteitis deformans), meningene (meningiom, meningiosarkom, gliomatosis), hjerne (astrocytom, medulloblastoma, gliom, ependymom, germinoma [pinealoma], glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwannom, retinoblastom, kongenitale tumorer), ryggmarg neurofibrom, meningeom, gliom, sarkom); Gynekologisk: uterus (endometriale karsinom), cervix (cervikal karsinom, pre-tumor cervikal dysplasi), eggstokker (ovarielt karsinom [serøst cystadenokarsinom, mucinøst cystadenokarsinom, uklassifisert karsinom], granulosa-teca-celle tumorer, Sertoli-Leydig celletumorer, dysgerminoma, ondartet teratom), vulva (skvamøst cellekarsinom, intraepitelialt karsinom, adenokarsinom, fibrosarkom, melanom), vagina (klart cellekarsinom, skvamøst cellekarsinom, botryoid sarkom (embryonalt rhabdomyosarkom], eggledere (karsinom); ematologisk: blod (myeloid leukemi [akutt og kronisk], akutt lymfoblastisk leukemi, kronisk

21 20 5 lymfocytisk leukemi, myeloproliferative syksommer, multippelt myelom, myelodysplastisk syndrom), odgkins sykdom, non-odgkins lymfom [ondartet lymfom]; ud: ondartet melanom, basalcellekarsinom, skvamøst cellekarsinom, Karposis sarkom, føflekker dysplastiske nevi, lipoma, angiom, dermatofibrom, keloider, psoriasis; Binyrer: neuroblastom; og brystkreft. Dermed inkluderer betegnelsen "kreftcelle" slik det er gitt her, en celle som er angrepet av en eller flere av de ovenfor identifiserte tilstandene "Kjemoterapeutisk agens" inkluderer, men er ikke begrenset til, en AKT inhibitor, en alkylerende agens, en antimetabolitt, en anti-mikrotubul agens, en aromatase-inhibitor, en c- KIT inhibitor, en cmet inhibitor, en EGFR inhibitor, en ErbB2 inhibitor, en Flt-3 inhibitor, en SP90 inhibitor, en IGF1R inhibitor, et platina, en Raf inhibitor, rapamycin, en Rapamycinanalog, en reseptor kinase inhibitor, et taxan, en topoisomeras inhibitor, en SRC og/eller ABL kinase inhibitor, og en VEGFR inhibitor. Et farmasøytisk akseptabelt salt, solvat, og/eller hydrat av en kjemoterapeutisk agens kan tilberedes av en gjennomsnittlig fagmann i kjemi og et slikt salt og/eller hydrat av dette kan brukes til å utføre oppfinnelsen i praksis. 20 "c-kit inhibitor" inkluderer, for eksempel, imatinib, sunitinib, nilotinib, AMG 706, sorafenib, forbindelser i tabell 3b, forbindelser i tabell 3c, forbindelser i tabell 8, forbindelser i tabell 9 og forbindelser beskrevet i W 2006/108059, W/2005/020921, W/2006/ og W 2005/ "cmet inhibitor" inkluderer, for eksempel, forbindelser i tabell 3a, forbindelser i tabell 3b, forbindelser i tabell 3c, forbindelser beskrevet i W06/108059, W 2006/ og W 2005/ "EGFR-inhibitor" inkluderer, for eksempel, en eller flere av følgende: pelitinib, lapatinib (Tykerb ), gefitinib (Iressa ), erlotinib (Tarceva ), Zactima (ZD6474, vandetinib), AEE788 og KI-272, EKB-569, CI-1033, -(3,4-diklor-2-fluorfenyl)-7-({[(3aR,5r,6aS)-2- metyloktahydrosyklopenta[c]pyrrol-5-yl]metyi}oksy)-6-(metyloksy)quinazolin-4-amin -(4- brom-3-klor-2-fluorfenyl)-7-({[(3ar,5r,6as)-2-metyloktahydrosyklo-penta[c]pyrrol-5- yl]metyl}oksy)-6-(metyloksy)quinazolin-4-amin, -(3,4-diklor-2-fluorfenyl)-7-({[(3aR,5s,6aS)-2- metyloktahydrosyklopenta[c]pyrrol-5-yl]metyl}oksy)-6-(metyloksy)quinazolin-4-amin, -(4- brom-3-klor-2-fluorfenyl)-7-({[(3ar,5s,6as)-2-metyloktahydrosyklo-penta[c]pyrroi-5- yl]metyl}oksy)-6-(metyloksy)quinazolin-4-amin, forbindelser i tabell 4, forbindelser i tabell 7 og forbindelser beskrevet i W 2004/ og W 2004/ "ErbB2 inhibitor" inkluderer, for eksempel, lapatinib (GW572016), PKI-166, canertinib, CI- 1033, KI272 og EKB-569.

22 21 5 "Flt-3 inhibitor" inkluderer, for eksempel, CEP-701, PKC 412, ML 518, sunitinib, sorafenib, forbindelser i tabell 3a, forbindelser i tabell 3b, forbindelser i tabell 3c, forbindelser i tabell 9 og forbindelser beskrevet i W 2006/108059, W/2006/033943, W 2006/ og W 2005/ "ormonterapi" og "hormonell terapi" inkluderer, for eksempel, behandling med ett eller flere av følgende: steroider (f.eks. dexametasone), finasterid, tamoksifen og en aromataseinhibitor "SP90 inhibitor" inkluderer, for eksempel, 17-AAG, 17-DMAG, Geldanamycin, 5-(2,4- dihydroksy-5-isopropylfenyl)--etyl-4-(4-(morfolinometyl)fenyl)isoksazole-3-karboksamid [VP-AUY922 (VER 52296)], 6-klor-9-((4-metoksy-3,5-dimetylpyridin-2-yl)metyl)-9-purin-2- amin (CF2024, også kalt BIIB021), forbindelser redegjort i W (som er innlemmet her som referanse), forbindelser redegjort i W (som er innlemmet her som referanse), forbindelser redegjort i W (som er innlemmet her som referanse) og forbindelser redegjort i W (som er innlemmet her som referanse) "IGF1R inhibitor" inkluderer, for eksempel, Tyrphostin AG 1024, forbindelser i tabell 5a, forbindelser i tabell 5b og forbindelser beskrevet i W06/ "Kinase-avhengige sykdommer eller tilstander" viser til patologiske tilstander som er avhengige av aktiviteten til en eller flere protein kinaser. Kinaser deltar enten direkte eller indirekte i signaloverføringsbanene for mange celleaktiviteter inkludert proliferasjon, adhesjon, migrasjon, differensiering og invasjon. Sykdommer i forbindelse med kinaseaktiviteter inkluderer tumorvekst, den patologiske neovaskulariseringen som støtter veksten av solid tumor, og er forbundet med andre sykdommer der usedvanlig stor lokal vaskularisering er involvert, som okulære sykdommer (diabetisk retinopati, aldersrelatert makulær degenerasjon og lignende) og betennelse (psoriasis, revmatoid artritt og lignende) Mens vi ikke ønsker å være bundet av teori, kan fosfataser også spille en rolle i "kinaseavhengige sykdommer eller tilstander" som kognater av kinaser; det vil si, kinaser fosforylerer og fosfataser defosforylerer, for eksempel proteinsubstrater. Derfor kan forbindelser fra denne oppfinnelsen, mens den modulerer kinaseaktiviteter som beskrevet her, også modulere, enten direkte eller indirekte, fosfataseaktivitet. Denne ytterligere moduleringen, hvis den er tilstede, kan være synergistisk (eller ikke) overfor aktivitet av forbindelser fra oppfinnelsen overfor en relatert eller på annen måte interavhengig kinase eller kinasefamilie. I alle tilfelle, som tidligere fastslått, er forbindelsene fra denne oppfinnelsen nyttige for behandling av sykdommer som er delvis karakterisert av unormale nivåer av celleprofilerasjon (dvs.