Nasjonal utredning av persontilpasset medisin i helsetjenesten

Transkript

1 Nasjonal utredning av persontilpasset medisin i helsetjenesten Delrapport Strategi for implementering av persontilpasset medisin i helsetjenesten Delrapporten er en av fem delrapporter fra utredningens arbeidsgrupper og danner grunnlag for den overordnede rapporten Persontilpasset medisin i helsetjenesten. Arbeidsgruppenes delrapporter har en selvstendig status, mens den overordnede rapportens innhold og anbefalinger er utarbeidet av utredningens styringsgruppe. Arbeidet ble gjennomført i 2013/2014 under ledelse av Helse Sør- Øst RHF etter oppdrag fra Helse- og omsorgsdepartementet. Arbeidsgruppens medlemmer: Per Eystein Lønning (leder) Helse Bergen HF Benedicte Paus Oslo universitetssykehus HF Gunnar Sæter Oslo universitetssykehus HF Hans Christian Erichsen Oslo universitetssykehus HF Bjørn Henning Grønberg St. Olav s Hospital HF Ragnar Hotvedt Universitetssykehuset Nord-Norge HF Nina Strømsvik Universitetssykehuset Nord-Norge HF Franz Gruber Universitetssykehuset Nord-Norge HF Ola Johnsborg Helsedirektoratet 1

2 Innhold Innledning... 3 Sjeldne sykdommer og syndromer... 3 Diagnostikk av sjeldne tilstander... 3 Implementering av brede genomundersøkelser for sjeldne tilstander... 4 Infeksjonsmedisin... 7 Kreft... 8 Arvelige kreftsykdommer... 8 Diagnostikk av kimcelledefekter, arvelig kreft... 8 Andre kreftsykdommer Somatiske prediktive faktorer i diagnostikk og kreftbehandling Genomundersøkelser for behandling av somatiske kreftsykdommer Særskilte utfordringer i forbindelse med persontilpasset kreftbehandling Implementering av persontilpasset medisin for somatisk kreft

3 Innledning Som følge av ny viten om cellulære og ekstracellulære sykdomsmekanismer over de siste 10 årene, er persontilpasset medisin i dag mest utviklet innen kreftsykdommer. Sjeldne tilstander, spesielt sykdommer som er forårsaket av nedarvede endringer i enkeltgener, såkalte monogene kimbanedefekter, er et annet felt der kunnskap om årsakssammenheng er kommet langt og diagnostikk og behandling kan sees i et persontilpasset perspektiv. Fagfeltene skiller seg på flere måter fra hverandre: med få unntak er de mekanismer som styrer kreftsvulsters biologi somatisk ervervet og styres av komplekse mekanismer med defekter i flere nøkkelgener. Men selv om de sykdoms- og pasientspesifikke endringene innen kreft fremstår særdeles komplekse og variable, er det i prinsippet ingen grunn til at hovedtrekkene ved persontilpasset behandling ikke kan legges til grunn for andre sykdommer. Individuelle forskjeller er også avgjørende for predisposisjon for infeksjoner og for medikamentrespons. Sjeldne sykdommer og syndromer Pasienter med sjeldne tilstander utgjør en ekstremt heterogen men samlet sett betydelig gruppe: om lag 6 % av befolkningen er født med eller vil utvikle en sjelden sykdom, hvorav minst 80 % har en genetisk komponent. Antallet er med andre ord sammenlignbart med tallet på pasienter med diabetes 1 og 2 tilsammen. Siden sykdommene er lite kjent, er diagnostikk forbundet med store utfordringer, og det kliniske bildet kan for eksempel være preget av uspesifikke organforandringer eller utviklingshemminger. I dag får bare litt over halvparten av barn med sjeldne syndromer og/eller moderat til alvorlig utviklingshemming en årsaksdiagnose ved konvensjonell klinisk diagnostikk og laboratoriediagnostikk. Diagnostikk av sjeldne tilstander Rare Disease United Kingdom (RDUK) har beskrevet utfordringer med forsinket diagnose, feildiagnose, mangel på informasjon, fragmentert oppfølging og behandling og ulikhet i behandlingstilbud for pasienter med sjeldne tilstander i rapporten Rare Disease Impact Report: Insights from patients and medical community (2013). Det er ingen grunn til å anta at denne situasjonen er vesentlig bedre i Norge. European Council anbefalte i 2009 at alle europeiske land skulle utvikle en nasjonal strategi for sjeldne sykdommer innen utgang av Dette er nå iverksatt i flere europeiske land, men ikke i Norge. For pasienter med sjeldne sykdommer kan det forventes at en kjent diagnose vil bidra til at kostbare og omfattende undersøkelser unngås, at pasienten får bedre medisinsk oppfølging (for eksempel ved økt sannsynlighet for kreft, hjertesykdom eller synstap) og at slektninger får et pålitelig estimat av gjentagelsesrisiko og dermed riktig oppfølging. Prognose og behandling vil også påvirkes av den enkelte pasientens spesifikke genfeil. Årsaksrettet behandling er i dag introdusert eller foreslått for over 80 sjeldne, monogene tilstander assosiert 3

4 med lærevansker eller utviklingshemming. Antallet er lite men forventes å øke raskt i løpet av kort tid. Implementering av brede genomundersøkelser for sjeldne tilstander Det foreligger klare data som viser at implementering av brede genomundersøkelser som eksomsekvensering kan gi bedret diagnostikk av kimbanedefekter. Genetisk diagnostikk foretas i dag ved genetiske avdelinger ved landets universitetsklinikker, og for å kunne gi et tilfredsstillende tilbud til denne pasientgruppen må nødvendig utstyr opprustes og effektiv logistikk etableres. Ved hjelp av genomundersøkelser, er presis diagnostikk nå mulig for sjeldne tilstander som tidligere var svært vanskelige å diagnostisere. Over 70 % av mendelsk arvelige tilstander beskrevet klinisk er assosiert med kjente enkeltgener. Studier viser at brede genomundersøkelser, enten ved eksom- eller helgenomsekvensering, vil kunne identifisere både disse og årsaken til de resterende tilstandene og bidra til raskere diagnose for mange pasienter med sjeldne tilstander. I dag er imidlertid slike undersøkelser ikke klinisk tilgjengelig for pasientgruppen. Implementering av persontilpasset medisin vil innebære et betydelig bidrag til gode, strukturerte pasientforløp for denne utfordrende gruppen der det også er betydelig potensial for å redusere tid, kostnader og risiko for utvalgsfeil. I de fleste tilfeller vil korrekt diagnose ha positive følger for pasientens totale livssituasjon med tanke på vurdering av ulike former for støttetiltak fra det offentlige, oppfølgning o.l.. Genomisk diagnostikk vil dessuten gi direkte utbytte til forskning ved å identifisere sykdomsgener og sykdomsmekanismer som igjen kan bidra til utvikling av målrettet behandling. Det bør legges til rette for opprettelse av nasjonale variantdatabaser for hvert aktuelle sykdomsgen for å identifisere sykdomsgivende varianter og normal genetisk variasjon. Slike oversikter vil være en premiss for korrekt tolkning av prøvesvar og danne grunnlaget for både kvalitetssikring og klinisk baserte forskningsprosjekter. Veid opp mot den ressursbruk som ligger i konvensjonell diagnostikk er det sannsynlig at en bred genomundersøkelse, i første rekke eksomsekvensering, er en mer kostnadseffektiv diagnostisk metode. Utredningens arbeidsgruppe er av den oppfatning at tilbudet for denne gruppen pasienter bør utvides til å omfatte både eksom- og helgenomundersøkelser, og at dette bør utføres ved de genetiske avdelingene i samarbeid med aktuelle kliniske spesialiteter som pediatere, nevrologer og andre. Det er imidlertid viktig at tiltak her, i likhet med tiltak for andre sykdomsgrupper, følges opp og at nytteverdien evalueres opp mot kostnader. 4

5 Anbefalinger: Det diagnostiske tilbudet for pasienter med sjeldne sykdommer bør utvides. Dette innebærer at brede genomiske undersøkelser, basert på eksom- og helgenomsekvensering, gjøres tilgjengelig for pasientgruppen. Implementeringen følges opp med evaluering av nytteverdi for pasientene. 5

6 Pasienteksempel Tre år gammel tidligere frisk gutt som ble henvist til Barneavdelingen Rikshospitalet tidlig i 2013 med spørsmål om kreft pga. lave blodplater og anemi. Det ble utført bred utredning med blodprøver, to benmargsundersøkelser i narkose, ultralyd og røntgenundersøkelser uten at en fant holdepunkt for kreft eller annen spesifikk sykdom. Han utviklet i løpet av våren og sommeren en alvorlig immunsvikt, men ikke karakteristisk for kjente immunsviktsykdommer. Han ble testet for de vanligste typene som var aktuelt i hans tilfelle, også spesifikke gentester uten at en kom nærmere diagnose. I løpet av høsten utviklet han en livstruende immunsvikt der behandlingsalternativet er benmargstransplantasjon. I utgangspunktet ønsker en ikke å benmargstransplantere uten en kjent diagnose, men av og til blir dette likevel gjort ved livstruende tilstander. Imidlertid er dette problematisk da behandlingen før benmargstransplantasjonen (forbehandlingen) er forskjellig for ulike sykdommer. Videre er det også svært forskjellig suksessrate ved benmargstransplantasjon ved ulike sykdommer. Når en må transplantere «blindt» så øker usikkerhetsmomentene noe som bidrar til betydelig økt belastning på pasient og pårørende som oftest er svært presset allerede. Som del av et forskningsprosjekt, fikk en mulighet til å utføre bred genetisk analyse (eksomsekvensering) for denne pasienten før benmargstransplantasjonen. En påviste en svært sjelden tilstand der DNA-reparasjonssystemene i kroppen ikke fungerer som de skal. Dette er beskrevet hos noen få i verden, de andre som har sykdommen har hatt en annen presentasjon slik at en ikke ville testet for dette. Viktigere er det at den forbehandlingen for benmargstransplantasjonen som en hadde valgt med stor sannsynlighet ville tatt livet av denne pasienten pga. defekt DNAreparasjonsevne. Pasienten skal nå transplanteres og får forbehandling tilpasset hans tilstand og vil ha gode muligheter til å bli helt frisk. Dette eksempelet illustrerer følgende: Bred genetisk undersøkelse ga en diagnose som en ikke hadde funnet på annen måte. Bred genetisk undersøkelse ga mulighet for persontilpasset behandling, i dette tilfellet sannsynligvis livreddende. Det bemerkes at kostnaden for den genomiske undersøkelsen er mindre enn det en brukte på standard enkeltgentester. 6

7 Infeksjonsmedisin I utredning av infeksjoner er genetiske undersøkelser der en søker etter genetisk materiale fra virus, bakterier eller sopp i pasientprøver allerede i klinisk bruk ved de fleste sykehus i Norge. Rask identifisering av sykdomsgivende organismer legger til rette for en hurtigere og bedre tilpasset behandling med færre bivirkninger for pasienten og muligheter for reduserte behandlingskostnader. Genetiske undersøkelser for slik identifikasjon kan gjøres målrettet der man leter etter en enkelt eller grupper av spesifiserte organismer i en pasientprøve. Alternativt kan en undersøkelse utføres med et bredere fokus der genomisk materiale fra alle bakterier, virus eller sopp blir testet (såkalte 16S rdna PCR og 18S rdna PCR undersøkelser). Målrettede genomundersøkelser er i rutinebruk allerede ved norske sykehus, mens de bredere undersøkelsene i dag kun tilbys ved enkelte helseforetak. Genomundersøkelsene brukes ikke bare diagnostisk men danner også grunnlag for studier av sentrale egenskaper hos mikroorganismene, både i klinisk virksomhet og i forskning. De siste årene har det internasjonalt vært lagt ned store ressurser for å kartlegge det genetiske materialet i menneskets mikroflora (alle bakterier, sopp og virus som vi er bærere av) - det såkalte mikrobiomet. Mikrobiomets relasjon til vår helse har fått et økt forskningsfokus, og det er vist at menneskets mikroflora opprettholder flere viktige funksjoner hos friske individer. Egenskaper ved mikrofloraen kan også ha betydning for sykdomsutvikling og sykdomsforløp, men foreløpig har brede genomundersøkelser ved mikrobiomsekvensering ingen rolle i klinisk virksomhet. Det bør være en konkret målsetting at 16S PCR og 18S PCR diagnostikk innføres som supplement til eksisterende metoder ved alle landets mikrobiologiske avdelinger. Det er klart vist i flere internasjonale studier at disse metodene øker sannsynligheten for å identifisere sykdomsgivende organismer ved flere vanlige infeksjonstyper. Uten påvist sykdomsgivende organisme må en behandle ut i fra antatte årsaker. For å sikre effekt brukes derfor ofte bredspektrede medikamenter med påfølgende økt risiko for bivirkninger, økte medikamentkostnader og økt resistensutvikling. Anbefalinger: Genomisk diagnostikk av sykdomsgivende organismer ved 16S PCR og 18S PCR bør innføres som supplement til eksisterende metoder ved alle landets mikrobiologiske avdelinger. Klinikknær og translasjonell forskning rundt mikrobiomsekvensering bør støttes for å bygge et nødvendig kompetanse- og erfaringsgrunnlag med tanke på implementering i diagnostikk. 7

8 Kreft Arvelige kreftsykdommer Utredning av arvelig kreft er en voksende klinisk virksomhet i norsk helsevesen. Risikofamilier får tilbud om genetisk veiledning og utredning, og personer med høy risiko får tilbud om et tilpasset kontrollopplegg for å kunne oppdage kreft på et tidlig stadium. Dette innebærer at pasienter som behandles for én kreftsykdom også kan ha økt risiko for andre kreftformer. I enkelte tilfeller kan videre behandling også dreie seg om tiltak i form av risikoreduserende kirurgi. Best mulig kunnskap om risiko for sykdom gir et bedre utgangspunkt for valg av tiltak og tidlig diagnostisering, som igjen gir bedre utgangspunkt for kurasjon. Så langt har det vært fokus på å utrede familier med opphopning av samme eller relaterte kreftformer. Imidlertid utvides dette nå til gentesting for grupper av kreftpasienter. Det er for eksempel besluttet å tilby diagnostisk gentest til pasienter med brystkreft 1. I samsvar med nasjonalt handlingsprogram 2 med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølgning av arvelig kreft i tykktarm og endetarm, undersøkes pasienter med denne krefttypen med tanke på mulighet for Lynch syndrom. Diagnostikk av kimcelledefekter, arvelig kreft Selv om man har identifisert et betydelig antall gener assosiert med familiær kreft, byr diagnostikk likevel på vesentlige problemer. I dag avdekkes mange genetiske variasjoner av usikker klinisk betydning (såkalte VUS variant of uncertain significance), noe som vanskeliggjør beslutningene om hvorvidt tiltak bør iverksettes eller ikke. Slike problemer vil forventes forsterket ved et utvidet tilbud. Behovet for genetisk veiledning vil også øke med et utvidet diagnostisk tilbud. Påvisning av genfeil i en familie fører til at mange nye familiemedlemmer henvises for gentesting. Ifølge Norsk Lov 3, skal alle som ønsker en prediktiv gentest med mål om å påvise sykdomsanlegg før personen blir syk, få tilbud om genetisk veiledning. Dette vil kreve økt samarbeid og forbedret logistikk mellom medisinsk genetiske avdelinger og kliniske avdelinger, opptrapping av bemanningen i kliniske avdelinger for å kunne håndtere den fremtidige økning i aktivitet som blant annet risikoreduserende kirurgi og økt antall personer i kontrollopplegg medfører. Tiltakene bør følges av forskning for å innhente ny kunnskap rundt genetiske variasjoner av usikker klinisk betydning, samt forskning og kunnskapsbygging vedrørende psykososiale aspekter av virksomheten. I den kliniske kvalitetssikringen vil dessuten brukermedvirkning få en helt sentral posisjon Bioteknologiloven, kapittel 6. 8

9 Utredning av familier med tanke på arvelig kreftdisposisjon kan ha stor klinisk betydning, både for tilbud av effektive kontrollopplegg som regelmessig koloskopi, kliniske undersøkelser hos dermatolog osv.. I de fleste tilfeller vil dette medføre tidligere diagnose med langt bedre prognose enn hva som ville vært konsekvensen uten kontroll. Tilsvarende vil gjelde for pasienter der man i dag tilbyr profylaktisk kirurgi, f. eks. ved mutasjoner i BRCA1/2 genene (oophorektomi / mastektomi). Selv om mange familier med monogenetisk arvelig kreftdisposisjon er kartlagt, gjelder dette langt fra alle. Det er fortsatt familier med genmutasjoner som ikke kjenner til eller er oppmerksomme på sin tilstand og risiko. Problemet med avdekning av genetiske variasjoner av usikker klinisk betydning må forventes forsterket ved et utvidet tilbud. På den andre siden forventes det også at nye forskningsresultater på sikt vil bygge et datagrunnlag som vil bringe klarhet i mange av disse problemstillingene. Sannsynligvis vil kimcelledefekter som disponerer for kreft også ha prediktiv verdi med tanke på terapivalg (f.eks. ved bruk av PARP-hemmere for BRCA1/2-mutert bryst- eller ovariekreft). Det er derfor essensielt at funn av kimcellemutasjoner kommuniseres klart til behandlende kliniker, og at det her legges nasjonale føringer med tanke på behandling som for somatiske mutasjoner der disse har terapeutiske implikasjoner. Anbefalinger: Brede genomundersøkelser av arvelig kreft bør utvides. En nasjonal variantdatabase bør etableres for å ivareta funn fra genomundersøkelser av arvelig kreft. Det vil være mulig å lagre kun variantsekvenser, ustrukturert og kun knyttet til grove fenotyper for å ivareta anonymiseringsproblematikk på best mulig måte. Tiltakene bør følges av forskning for å innhente ny kunnskap rundt genetiske variasjoner av usikker klinisk betydning. Brukere bør involveres i den kliniske kvalitetssikringen og i forskning og kunnskapsbygging vedrørende psykososiale aspekter av implementeringen. Det må legges opp til nasjonale føringer for kommunikasjon av kimcelledefekter mtp prediktiv verdi for behandling. 9

10 Andre kreftsykdommer Somatiske prediktive faktorer i diagnostikk og kreftbehandling Moderne kreftdiagnostikk er basert på en kombinasjon av ulike metoder: klassisk legekonsultasjon (sykehistorie, kliniske funn), blodprøver og bildediagnostikk. Identifisering av kreftvev i uttatt vevsprøve er ofte det endelige diagnostiske kriterium. Ulike prognostiske parametere (svulststørrelse, aggressivitet i det morfologiske bildet, spredning til lymfeknuter etc.) legger et videre grunnlag for behandlingsvalg. Ved noen få kreftsykdommer har man tradisjonelt også hatt prediktive faktorer som kan forutsi noe om direkte behandlingseffekt. Det klassiske eksempelet her er påvisning av reseptorer for østrogener i vev fra brystkreftsvulster. Dette har vært kjent i mer enn 40 år som en faktor som predikerer sensitivitet for antihormon behandling. Det finnes nå tilfeller av supplerende diagnostikk som tar for seg spesifikke genforandringer som punktmutasjoner og delesjoner. Disse kan opptre på tvers av nåværende klassifikasjonssystemer og vil i framtiden danne grunnlag for nye klassifikasjonssystemer. Et eksempel er overuttrykk av HER2 overflatereseptor som opptrer i % av alle brystkreftsvulster. Dette er svulster som klassisk sett har hatt en spesielt dårlig prognose, men hvor man nå har solide data på at målrettet tilleggsbehandling reduserer dødelighet med rundt 40 %. Andre eksempler er BRAFV600E mutasjoner ved ondartet føflekkreft, der målrettet behandling er assosiert med tilbakegang av svulstene og god palliasjon hos mange pasienter om enn av begrenset varighet. Selv om man også ved andre kreftsykdommer kan påvise unike kreftmutasjoner (for eksempel Bcr-Abl i KML) utgjør målrettet behandling kun en liten del av dagens samlede kreftbehandling, og kun i få tilfeller snakker vi om kurativ behandling. Dette bildet forventes å endre seg i framtiden da flere ulike behandlingsformer som har vist temporær effekt ved metastatisk sykdom er på vei mot utprøvning i primærbehandlingen av de respektive kreftsykdommene, og erfaring viser at medikamenter med forbigående effekt hos pasienter med kreft med spredning kan gi kurasjon om de gis tidlig Genomundersøkelser for behandling av somatiske kreftsykdommer Selv om man ved brede genomundersøkelser kan påvise flere genforandringer innen hver enkelt kreftsvulst, er det antatt at kun et mindretall av disse er av betydning for svulstens vekst, metastasering og behandlingsrespons. Dette bygger på en hypotese rundt «driver» vs. «passenger»-mutasjoner 4, der enkelte mutasjoner fungerer som drivere for kreftutvikling mens andre ikke har noen slik effekt. Slike forhold vanskeliggjør bedømmelsen av sekvenseringsfunn i 4 Greenman et al. Nature (2007), 446,

11 svulstvev og har bl.a. ført til at persontilpasset behandling foreløpig er forbeholdt relativt få pasienter. I dag er de fleste målrettede terapier palliative, ikke kurative, og de er kostbare. Samtidig er det slik i dag at fordi vi har begrenset kunnskap om klassifisering av kreftsvulster, får mange pasienter behandling som ikke virker og gir risiko for alvorlige bivirkninger. Dette legger beslag på helsevesenets ressurser og medfører betydelige utgifter. Kreftsykdommene er dessuten genetisk ustabile og nye endringer kommer til kontinuerlig. Det er derfor usikkert i hvilken grad man kan forutsi behandlingseffekt ved spredning. Andre problemer knytter seg til vevsprøvene selv. Ofte er det celler med ulike genforandringer i samme prøve (heterogenitet). En spesifikk genforandring kan også ha ulik effekt i en svulst utgått fra et annet organ, da svulster fra andre organer kan ha andre mutasjoner i tillegg som på forskjellige måter «overkjører» effekten man ser av øvrige mutasjoner i andre kreftformer. Gjennom de siste 30 årene er det ervervet økende biologisk informasjon om hvilke gener som styrer vitale prosesser i forbindelse med kreftsvulsters utvikling samt vekst 5 samt påvist «hot-spot» gener der mutasjoner står sentralt i inaktivering av slike funksjoner. Det forventes derfor raske framskritt i utviklingen av målrettede terapier. Ved analyse av somatiske mutasjoner på tvers av tumorgrupper forventes det at man vil kunne finne mutasjoner tilgjengelige for målrettet terapi også i andre kreftformer. Dette er imidlertid ikke ensbetydende med at målrettet behandling vil ha samme effekt også for disse tumorformene, her gjenstår det fortsatt dokumentasjon. Det er viktig å påpeke at man ikke kan forvente å løse de kompliserte problemstillingene man står ovenfor med genomikk og sekvensering alene. Mange defekter i svulstvevet skyldes epigenetiske endringer, dvs. endringer i genenes av-og-på-knapper, eller endringer av proteiner som ikke reflekteres gjennom genomikk. Internasjonalt utfører en del sentra i dag eksomsekvensering mens andre har valgt å sette opp «gen-lister» med et begrenset antall gener (fra 20 til > 500) som potensielt kan antas å ha terapeutisk gevinst. Begge tilnærmingsmodeller må ennå karakteriseres som utprøvende behandling / forskning. Med tanke på en eventuell implementering av slike tiltak i Norge, vil det være fordelaktig om man kan foreta en relativt bred genomundersøkelse av den enkelte svulst. Bakgrunnen for dette er at selv om det kun vil være et fåtall av påviste mutasjoner som vil kunne ha direkte behandlingsmessige implikasjoner, vil kostnadsforskjellen på «bred vs. smal»-sekvensering i være liten. Med tanke på videre terapi-utvikling vil informasjon som ikke umiddelbart medfører terapeutiske konsekvenser likevel kunne få stor betydning med tanke på videre utvikling av ulike behandlingsformer, i det man for eksempel retrospektivt kan 5 Hanahan & Weinberg; Cell 144: ,

12 analysere genmutasjonsprofiler i svulster for sammenligning med tanke på behandlingsrespons/ikke-respons. Særskilte utfordringer i forbindelse med persontilpasset kreftbehandling Det forventes at implementering av prinsipper ved persontilpasset medisin vil ha konsekvenser for framtidig medikamentutvikling. Det skisseres derfor utfordringer ved dagens system for utvikling av nye behandlingsformer: Eksperimentell utprøvende behandling, tidlig fase: Eksperimentell, utprøvende behandling er ressurskrevende og stiller særlige krav til kompetanse hos behandlende helsepersonell. Studierelaterte prosedyrer er ofte tidkrevende, og det kan være en utfordring å gjennomføre for pasienter som bor langt unna behandlingsstedet. Det kan også være utfordrende for det lokale helsevesen å håndtere uventede hendelser eller bivirkninger av studieprosedyrer. Samtidig er det slik at man kan forvente en økende sub-klassifisering av pasienter i nær fremtid. Fremtidig deltakelse i internasjonale studier og også gjennomføring av nasjonale studier betinger derfor etablering av en infrastruktur som kan ivareta nevnte hensyn. Deltagelse i kliniske studier, sen fase: Normalt kreves det større studier (fase III) før nye behandlingsmodaliteter godkjennes for allmenn bruk. En utfordring ved medikamentell behandling er at man ofte ser lovende resultat i tidlig fase for legemidler som ikke er allment tilgjengelige. Eneste mulighet til å få tilgang til disse legemidlene er da gjennom deltagelse i kliniske studier. I tillegg til de utfordringer som er nevnt over, vil det ofte være slik at pasienter og pårørende samt helsepersonell kjenner til lovende resultater fra tidlige studier. Et stort problem med tanke på gjennomføring av regulære fase III-studier for små pasientgrupper kan illustreres gjennom eksempelet med bruk av PARPhemmere ved bryst- og ovariekreft der pasientene er bærere av en BRCA1/2 kimcellemutasjon. Etter lovende data fra fase II publisert i 2010, har man i årene etterpå slitt med rekruttering til fase III studier. Dette skyldes at pasientantallet er svært lavt ved hvert enkelt behandlingssenter (forventet rundt 2 % av alle brystkreftpasienter i Norge). Expanded Access Programs Nye legemidler kan gjøres gratis tilgjengelig i påvente av registrering. Det understrekes at slike programmer ikke erstatter kravet til dokumentasjon ut fra fase II/III studier, men innebærer en noe raskere tilgang til medikamentene for pasientene i påvente av endelig registrering. Her kan det oppstå problemer med videre bruk dersom legemiddelet senere ikke får en markedsføringstillatelse eller det ikke innvilges refusjon. 12

13 Behandling med registrerte legemidler I norsk kreftbehandling legger nasjonale faggrupper føringer for behandlingsanbefalinger. De forskjellige gruppene er satt sammen av onkologer og kirurger fra samtlige helseforetak med aktuelle tumorgrupper som spesialfelt. Selv om de retningslinjer som legges til grunn (og som i utgangspunktet oppdateres to ganger årlig) formelt godkjennes av Helse- og omsorgsdepartementet gjennom Kunnskapssenteret, legges premissene av Styringsgruppene for de respektive faggruppene. Generelt medfører dette omforente retningslinjer for standard nasjonal behandling. Et samarbeid med de respektive faggruppene med tanke på kliniske implikasjoner ved innføring av persontilpasset medisin og mer omfattende genundersøkelser av kreftsykdommer synes å være meget viktig og vil bidra til å sikre nasjonale standarder og geografisk likhet for pasientene ved implementering av slike tiltak. Implementering av persontilpasset medisin for somatisk kreft Implementering av brede genomundersøkelser for kartlegging av endringer i kreftsvulster, somatiske tumormutasjoner, og de behandlingsmessige konsekvenser dette kan få, er i liten grad egnet for evaluering innenfor vårt tradisjonelle system for legemiddelutprøving. Hovedgrunnen til dette er at de aller fleste genforandringer man finner utover normal rutinediagnostikk bare vil påvises i et begrenset antall svulster pasientgruppene blir mindre med en mer finmasket diagnostikk. Følgelig vil man ikke lenger ha muligheter for å sette opp fase III (snaut nok fase II) studier etter klassiske utprøvingsmodeller. Samtidig forventer vi at norsk helsevesen følger internasjonale trender og vil stå overfor økende krav om gensekvensering for mulig identifikasjon av terapeutiske mål innen kreftbehandlingen. Dersom helsevesenet inntar en avventende holdning og legger til grunn at enkeltstående tiltak først implementeres når det foreligger klar dokumentasjon for nytteverdi tilsvarende de krav man har satt ved innføring av nye behandlingsstandarder, vil vi mest sannsynlig møte et massivt press fra pasienter og pasientorganisasjoner som vil kunne få utført gensekvensering hos private aktører, primært fra utlandet. Deretter vil funn bli presentert for norske behandlere med krav om behandling innenfor vårt nasjonale helsevesen eller ved henvisning til utlandet. Vi vil heller ikke få erfaring med metodikk eller være i stand til å drive forskning. Selv om slike genomundersøkelser per i dag må anses som utprøvende, er det derfor helt nødvendig at man legger strategier for implementering av så vel diagnostikk som behandling innenfor tydelige nasjonale rammer. Norsk helsevesen vil også løpe en betydelig risiko dersom man velger å tilby «vilkårlig» gentesting til kreftpasienter uavhengig av grunndiagnose, for deretter å overlate terapivalget til den behandlende kliniker. En faktor er kostnadene relatert til testing; en potensielt langt større kostnad ligger i behandling uten 13

14 dokumentert nytteverdi dersom man legger opp til en liberal anvendelse av «målrettet behandling» basert på vilkårlige mutasjoner uten å ta hensyn til dokumentert nytteverdi for hver enkelt tumorform. En slik praksis vil og åpne for ulikheter mellom avdelinger, både lokalt og regionalt, og vil sette behandlende klinikere overfor umulige valgsituasjoner. For å unngå en slik situasjon, bør implementering og evaluering av persontilpasset medisin skje i tett samarbeid med de onkologiske fagmiljøene ved universitetsklinikkene. Med tanke på omfanget slik testing kan medføre, bør man i første omgang utføre et valg av et mindre antall tumorformer der dette kan være aktuelt basert på forventet mulighet for at man kan finne genforandringer som har terapeutiske implikasjoner. Videre bør det respektive fagmiljøets kompetanse / ressurser vektlegges ved utvelgelsen, for eksempel i et samråd mellom Helse- og omsorgsdepartementet og fagekspertisen. Kompetente fagpersoner bør stå for implementering og ledelse av slik kombinert diagnostikk / behandling som vil ligge i grenseland mellom klinisk behandling og forskning. Det er essensielt at man definerer inklusjonskriterier samt terapimål og har logistikk for strikt behandlingsmonitorering; på denne måten vil man fortløpende kunne evaluere effekt, inkludert kost / nytteverdi av de tiltak som implementeres. Således vil det og være fornuftig å implementere tiltak med klare tidshorisonter (f.eks. 5 år) der spørsmålet om videre anvendelse må baseres på de resultater som er oppnådd. Flere av gruppens medlemmer har inngående kjennskap til de tumorfaglige grupper som er etablert nasjonalt. Disse faggruppene er spesialisert innen behandling av brystkreft, kolorektalkreft, lungekreft osv. og er nasjonalt forankrete med representasjon fra samtlige regionale helseforetak. Gruppen ser for seg at disse faggruppene vil være en meget viktig ressurs og premissleverandører for implementering av genombasert medisin innen de respektive fagområder. For hver tumorgruppe bør det opprettes et koordinerende senter med en database der informasjon om den enkelte svulst genprofil lagres sammen med kliniske data. Det påhviler de ansvarlige fagmiljø å utarbeide klare retningslinjer for implementering av målrettet behandling innenfor de respektive tumorformer. På denne måten vil men erverve systematisk kunnskap, den enkelte behandlingsansvarlige kliniker vil ha retningslinjer å forholde seg til, og myndighetene vil bevare en generell oversikt over hvilke behandlingsformer som utprøves for hvilke tumorformer og på hvilken definert indikasjon. En slik implementering vil også gi det kunnskapsløft norske onkologer vil være kritisk avhengig av for implementering av slik personbasert medisin. Gruppen mener og det er viktig for pasienter som går inn i et slikt prosjekt at de er godt informert i forkant om hvilken nytteverdi de potensielt kan ha ved deltakelse. Således bør man sette behandlingsmessige retningslinjer i forkant (dvs. definere hvilke mulige mutasjoner som vil innebære tilbud om hvilke terapi-former). Med tanke på at de små subpopulasjonene gjør at effektene er 14

15 vanskeligere å bevise entydig ser man og for seg at det i mange tilfeller vil være av stor betydning å knytte seg opp med samarbeid mot andre internasjonale programmer / nettverk. Anbefalinger: Det må legges en klar strategi for implementering av persontilpasset medisin for så vel diagnostikk som behandling innenfor tydelige nasjonale rammer. De nasjonale faggruppene knyttet til ulike tumorgrupper bør får rolle som premiss-leverandør for implementering av persontilpasset medisin. Implementeringen må følges opp av evalueringsstudier, der universitetssykehusenes fagmiljøer får ansvaret for gjennomføringen. Det bør opprettes databaser der genprofiler for svulster lagres sammen med tilhørende kliniske data. Dette vil være et viktig bidrag for systematisering av kunnskap for videre utvikling av persontilpasset medisin. 15