PERSONTILPASSET MEDISIN I HELSETJENESTEN

Transkript

1 PERSONTILPASSET MEDISIN I HELSETJENESTEN Rapport fra nasjonal utredning 2013/2014

2 Innhold Fordord Sammendrag og anbefalinger Summary and recommendations Persontilpasset medisin i helsetjenesten Implementering i pasientbehandlingen Organisering, plattformer og teknologi Økonomiske aspekter Utdanning, kommunikasjon og kompetanseutvikling Juridiske og etiske vurderinger

3 Styringsgruppe: John Torgils Vaage Helse Sør-Øst RHF (leder) Torunn Berge Helse Sør-Øst RHF (referent) Trond Flægstad Helse Nord Petter Aadahl Helse Midt-Norge Gunnar Houge Helse Vest Erlend B. Smeland Oslo universitetssykehus HF Vidar M. Steen Nasjonalt dekanmøte i medisin Erna Hogrenning Brukerutvalget, Helse Sør-Øst RHF Observatører: Maiken Engelstad Helse- og omsorgsdepartementet Marianne van der Wel Helse- og omsorgsdepartementet Varamedlemmer: Torunn Fiskerstrand Helse Vest Cathrine M. Lofthus Oslo universitetssykehus HF Øivind Nilssen Nasjonalt dekanmøte i medisin 3

4 + Sammendrag og anbefalinger Formålet med persontilpasset medisin er å oppnå bedre samsvar mellom medisinsk behandling og individets biologi slik at sjansene for et godt behandlingsresultat øker samtidig som risikoen for bivirkninger reduseres. Dette støttes av mer fullstendig og individuell pasientinformasjon. Utviklingen av raske og kostnadseffektive teknologier for genanalyse har, i kombinasjon med ny kunnskap om molekylære sykdomsmekanismer, gitt persontilpasset medisin potensial til å drastisk endre helsesystemer verden over. Snart vil det være enklere og raskere å sekvensere et helt genom, dvs. hele det menneskelige arvematerialet, enn å utføre analyse av et utvalgt antall kjente sykdomsgener. Vi er inne i en genomisk revolusjon der nye helsetilbud vil bli bygget på en datamengde som i volum og kompleksitet langt overgår det som kan hentes ut ved tradisjonell genetisk testing. Hvert individuelle genom fungerer som et genetisk fingeravtrykk med millioner av varianter som skiller en person fra en annen. Bare noen få av disse variantene vil være viktige for diagnose og behandling - resten vil ha ingen eller usikker klinisk betydning. I tillegg har kreftsvulster mutasjoner som ikke er nedarvet men som har oppstått i enkeltceller i løpet av livet. Oppbygging av kunnskap om betydningen av disse genetiske variantene for helse og sykdom er en forutsetning for 4 anvendelse av persontilpasset medisin i klinisk praksis. Arbeidet med denne utredningen er gjennomført i et medisinsk og teknologisk landskap i rask endring. Her er usikkerheter knyttet til en rekke emner: fra evaluering av klinisk modenhet for nye analyseteknikker, merverdi for pasienter, behov for investeringer og nøkkelpersonell til det juridiske rammeverket for genetiske opplysninger. Utfallet av disse samvirkende prosessene er uforutsigbart på lang sikt; imidlertid er genomundersøkelser på vei inn i ulike helsetilbud, både privat og offentlig, noe som initierer et behov for effektive strategiplaner for vår helsetjeneste. I denne rapporten er det fokusert på implementering av genomundersøkelser for en mer persontilpasset diagnostikk og behandling med anbefaling av ulike tiltak innenfor en femårsramme. Det er forsøkt skilt mellom ren dataproduksjon i form av sekvensering av individers arvemateriale for å generere rådata, og analyse og tolkning av en utvalgt del av arvematerialet som en diagnostisk prosedyre. Brede genomanalyser er ennå i begrenset bruk i diagnostikk, og innføring av ny teknologi oppfattes derfor som utprøvende tiltak for å gjøre helsesektoren klar til å møte den utviklingen vi er inne i og for å bidra til dokumentasjon av effekt og nytteverdi. Det anbefales at en første implementering av genomundersøkelser for persontilpasset medisin i det norske helsevesenet omfatter tre pasientgrupper: kreftsykdommer, sjeldne arvelige tilstander og infeksjonssykdommer. Det antas at nytteverdi for pasientene er størst innenfor disse gruppene, og dette utvalget støttes også internasjonalt, for eksempel gjennom det britiske helsevesenets initiativ GenomicsEngland. Samtidig vil det være viktig å stimulere til forskningsstudier innenfor andre sykdomsgrupper og innenfor valg av medikamenthåndtering på individuelt plan - farmakogenomikk. Persontilpasset medisin stiller nye og store krav til kunnskap og ferdigheter, både for helsepersonell og andre spesialister som leverer nye tjenester, men også for pasienter og brukere som bør kjenne til nytteverdien av disse tjenestene. Det må umiddelbart sørges for at utdanningskapasiteten for nøkkelpersonell er tilpasset nye behov. Samtidig bør systemer etableres for tilgang til pålitelig, kvalitetssikret informasjon for pasienter, brukere og øvrige befolkning om persontilpasset medisin. Innføring av persontilpasset medisin vil føre til et paradigmeskifte for diagnostikk og behandling i helsevesenet, og det er viktig å ta aktive grep nå for å sikre at dette også kommer vår befolkning til gode på en formålstjenelig måte uten unødvendige forsinkelser.

5 Implementering i helsetjenesten Det bør legges en tydelig nasjonal strategi for implementering av persontilpasset medisin for så vel diagnostikk som behandling. Det diagnostiske tilbudet for pasienter med sjeldne arvelige enkeltgensykdommer bør utvides med brede genomiske undersøkelser basert på eksom- og helgenomsekvensering. Brede genomundersøkelser, i første rekke eksomanalyser, bør etableres for diagnostikk av kreft. De nasjonale faggruppene knyttet til ulike kreftområder bør får rolle som premissleverandør for dette, og en lignende organisering bør vurderes også for andre sykdomsgrupper. Skreddersydde genanalyser av arvelig kreft bør etableres basert på nasjonale føringer for prediktiv verdi. Brede sekvenseringsteknologier bør innføres for diagnostikk, resistensbestemmelse og artstyping av sykdomsgivende virus, bakterier og sopp. Implementeringen bør følges opp av evalueringsstudier og analyse av nytteverdi for pasientene. En norsk satsing på persontilpasset medisin bør følges opp med egne programmer for klinikknær og translasjonell forskning. Dette er viktig for å bygge et nødvendig erfaringsgrunnlag for videre utvikling av diagnostikk og behandling. Tiltakene bør spesielt være rettet mot innhenting av ny kunnskap rundt genetiske variasjoner av usikker klinisk betydning. Pasienter og brukergrupper bør involveres for vurdering av psykososiale aspekter av persontilpasset medisin. Organisering, plattformer og teknologi Sekvenseringskapasiteten i helsevesenet bør økes. Dette krever investeringer i utstyr, automatisering og personell/kompetanse. Produksjon av sekvensdata bør skje på mest mulig kostnadseffektiv måte. Siden teknologiutviklingen er svært rask, bør investeringsplanene evalueres fortløpende. Diagnostiske data bør som hovedregel genereres regionalt gjennom brukernære, fleksible teknologiplattformer for å støtte effektiv logistikk og regional analysekompetanse. Dersom helgenomstudier blir etablert i noe omfang, bør en nasjonal oppgavefordeling vurderes. For tilbud av sekvenseringskapasitet og avansert genomanalyse for forskning og videreutvikling av diagnostiske tilbud bør det bygges en nasjonal kompetanse for å unngå at viktige materialer sendes ut av landet og for å styrke nasjonal kunnskap på feltet. Analytiske prosesser knyttet til ulike typer genomundersøkelser i klinikken - prøvepreparering, sekvensering og bioinformatisk analyse bør standardiseres for å kvalitetssikre resultater. Akkreditering av sekvenseringslaboratorier bør vurderes. Den generelle kapasiteten for avansert bildediagnostikk, og PET-kapasiteten spesielt, bør økes nasjonalt for å dekke økte behov ved implementering av persontilpasset medisin. Egne PET-sentre med syklotron og legemiddelproduksjon bør vurderes i hver helseregion. En nasjonal arbeidsfordeling bør etableres for særlig kompetansekrevende utstyr. Nasjonale databaser med befolkningens genetiske variasjon, arvelig og ervervet, samt mikrobiell genetisk variasjon bør etableres. Databasene bør kunne brukes som referansemateriale i forskning og diagnostikk for å etablere sammenhenger med sykdom og helse. Dette vil være et viktig bidrag for videre utvikling av persontilpasset medisin. Etablering av IKT-infrastruktur for effektiv håndtering av tungregning og datalagring bør initieres. Effektive kommunikasjonssystemer som samtidig ivaretar nødvendige personvernhensyn mellom helseforetak, mellom sentre som produserer data og brukere av disse dataene bør utvikles. Økonomiske aspekter Dagens verktøy for metodevurdering innenfor det nasjonale systemet bør utvides og videreutvikles for å være relevant for persontilpasset medisin og for å møte fremtidige behov. Det bør snarest mulig foretas en gjennomgang av gjeldende laboratorietakster (HELFO) og urimelig prissetting for oppgjør på tvers av regionene. Dette bør gjøres med utgangspunkt i dagens bruk av moderne teknologi og analyseverktøy. 5

6 Utdanning, kompetanseutvikling og kommunikasjon Utdanningskapasiteten for nøkkelpersonell nødvendig for implementering av persontilpasset medisin bør økes umiddelbart. Videreutdanning og tverrfaglige kurs bør introduseres for onkologer, patologer, biologer og andre interesserte faggrupper, og det bør stilles krav om regelmessig deltakelse. Autorisasjon for genetiske veiledere med klare kvalifikasjonskrav og med en egen utdannelse på mastergradsnivå bør innføres. Utdannelsesløp for spesialisering som klinisk laboratoriegenetiker bør vurderes også i Norge i tråd med europeiske retningslinjer. Det bør etableres et nasjonalt nettverk av regionale kompetansesentre for persontilpasset medisin. Sentrene bør operere med et bredere fokus enn kun genetikk og genomikk og bør ha informasjon til befolkningen, brukere og helsepersonell som en av sine hovedoppgaver. Et første virkemiddel for økt kunnskap om persontilpasset medisin kan være etablering av en nettbasert informasjonstjeneste. Juridiske og etiske aspekter Det rettslige grunnlaget for lagring og gjenbruk av genominformasjon i variantdatabaser og lignende bør utredes. «Forslag til veileder og retningslinjer for bruk av genomsekvensering og genomdata i klinikk og forskning» bør videreutvikles kontinuerlig i tråd med feltets utvikling. Helseforskningslovens generelle informasjonsplikt og reservasjonsrett bør operasjonaliseres. Det bør utredes om informasjonsplikten og reservasjonsadgang også skal gjelde i relasjon til og helseopplysninger og sentrale helseregistre. Rekkevidden av innsynsretten med tanke på genomdata produsert i helsetjenesten og i forskning må avklares. Utvikling av gode teknologiske løsninger med innebygget personvern bør støttes, idet det anses som avgjørende for ivaretak-else av informasjonssikkerheten. Løsninger som gjør det mulig å bruke genomdata fra diagnostisk virksomhet til forskning og kvalitetssikringsarbeid og som samtidig ivaretar nødvendige pasientperspektiv og personvernhensyn bør finnes. 6

7 + Summary and recommendations The goal of personalised medicine is to bring medical treatment into closer alignment with the biology of the individual, increasing the chances of successful therapy while reducing the risks of side effects. This is supported by more complete and individual patient information. The development of fast and cost-effective technologies for gene analysis has, in combination with new knowledge of molecular disease mechanisms, given personalised medicine the potential to drastically change health care systems worldwide. Soon it will be easier and faster to sequence a whole genome, i.e. the entire human genetic material, than performing analysis of a selected number of known disease genes. We have entered a genomic revolution, in which new health programs will be built on a body of personalised data with a volume and complexity far exceeding that extracted from traditional genetic testing. Each individual genome functions as a genetic fingerprint containing millions of variants that distinguish one person from another. Only a few of these variants will be of importance to diagnosis and treatment - the rest will have no or uncertain clinical significance. Additionally, cancer tumours have mutations that are not inherited but acquired by single cells throughout their life time. Building knowledge about the significance of these variants for health and disease is a prerequisite for application of personalised medicine in clinical practice. Work on this report has been conducted within a rapidly changing medical and technological landscape. Here, uncertainties are related to a variety of subjects: from evaluation of clinical maturity for new analysis techniques, added value for patients, needs for investments and key personnel to the legal framework for genetic information. The long-term outcome of these interacting processes is unpredictable; however, genomics is increasingly entering health practices, private and public, initiating a need for clear strategy plans for our health services. This report is focussed on the implementation of genomics for improved personalised diagnosis and treatment with recommended actions within a five-year period. A distinction has been made between data production, in terms of sequencing of genes or genomes to generate raw data, and analysis and interpretation of a selected part of the genome as a diagnostic procedure. Genome-wide analysis still has limited use in diagnostics, and implementation of new technology is therefore considered as experimental activities enabling the health services to adapt to new developments and contribute towards documentation of efficacy and benefit to patients. It is recommended that the initial implementation of genomic analyses for personalised medicine in the Norwegian health care system encompasses three patient groups: cancers, rare hereditary diseases and infectious diseases. It is believed that benefit to patients is likely to be greatest within these groups, and this selection is also supported internationally, for example by the UK National Health Service initiative GenomicsEngland. Simultaneous research activities within other disease groups and within individualised medication management pharmacogenomics is important. Personalised medicine puts new and increasing demands on knowledge and skills, both for healthcare professionals and other specialists delivering new services but also for patients and users who should know about the benefits. Actions should be taken immediately to ensure that training capacity for key personnel is adapted to the evolving needs. Systems should be established aimed at providing quality information for patients, users and the general public about personalised medicine and how these new initiatives can improve clinical outcome and support risk assessment. Implementation of personalised medicine will lead to a paradigm shift for diagnosis and treatment in the health services, and it is important to take action to ensure that this comes into the benefit for our nation without unnecessary delays. 7

8 Implementation of personalised medicine A clear, national strategic approach to implementation of personalised medicine should be developed, encompassing diagnostics as well as treatment. The diagnostic services for patients with rare hereditary, monogenic diseases should be extended to encompass broad genomic analyses based on exome and whole genome sequencing. Genome-wide analyses, primarily based on exome sequencing, should be implemented for cancer diagnosis. The national cancer subject groups should be providing the premises for implementation in cancer, and a similar organisational structure should also be considered for other disease groups. Tailor-made genetic analyses of hereditary cancer should be established based on national guidelines for predictive value. Genome-wide sequencing methods should be introduced for diagnosis, antimicrobial resistance testing and species typing of pathogenic viruses, bacteria and fungi. The implementation should be followed up by evaluation studies and analyses of benefit to patients. A national effort to implement personalised medicine in the health services should be supported by specific programmes for clinical and translational research. This is important for building of necessary expertise for future development of diagnostics and treatment. These actions should be directed towards obtaining new knowledge about genetic variants of uncertain clinical significance in particular. Patients and user groups should be involved in evaluation of the psychosocial aspects of personalised medicine. Organization of technologies, platforms and infrastructure Sequencing capacity in the health services should be increased. This requires investments in instrumentation, automation equipment and personnel/expertise. Production of sequence data should be carried out in the most cost-efficient manner. Technology development is very fast, and investment plans must be evaluated accordingly to ensure this outcome. Diagnostic data should primarily be generated regionally by flexible technology platforms close to the users to support efficient logistics and regional analysis competency. A national division of labour should be considered, should whole-genome sequencing be established to any further extent. Service offers of sequencing capacity and advanced genome analysis for research and development of diagnostic services should be built on national expertise to avoid sending important material out of the country and to strengthen national competency within this field. Analytical processes associated with different types of genomic analyses in the clinic - sample preparation, sequencing and bioinformatic analyses - should be standardized to ensure quality of results. To this end, accreditation of sequencing laboratories should be considered. To meet an increasing demand for diagnostic and evaluating imaging in personalised medicine, the general capacity of advanced imaging methods, PET capacity in particular, should be increased nationally. Establishment of PET centres with cyclotron and production facilities in each health region should be considered. A national division of labour should be established for particular knowledge-intensive equipment. National databases with population genetic variation, inherited and acquired, and microbial genetic variation should be established. These databases should be used as reference material for research and diagnostics to establish correlations with health and disease. This will be an important contribution to further development of personalised medicine. Establishment of an ICT infrastructure for efficient management of high performance computing and data storage should be initiated. Efficient communication systems maintaining the necessary privacy considerations between hospitals, between centres that produce genomic data and users of these data should be developed. 8

9 Economic aspects The present portfolio of tools utilised for health technology assessment should be expanded and developed to ensure relevance to the rapid developments in personalised medicine and to meet future demands. A revision of current laboratory rates (HELFO) and the unreasonable refund practice across regions should be made as soon as possible. The review must be based on the current use of modern technology and analysis tools. Education, skills development and communication Training capacity for key personnel required for implementation of personalised medicine should be increased immediately, especially in relevant clinical and para-clinical specialties such as genetic counselling, medical genetics, bioinformatics and biostatistics. Interdisciplinary courses aimed at oncologists, pathologists, biologists, and other key groups should be introduced, and regular participation requirements should be considered. Authorization for genetic counsellors with clear qualification requirements and a specific educational program with Master s level degrees should be introduced. Specialization leading to qualification as clinical laboratory geneticist should be considered in Norway in accordance with current European initiatives. A national network of regional competency centres for personalised medicine should be established. These centres should operate with a broader scope than just genetics and genomics and should provide information to the public, users and health professionals as one of their main tasks. A website with information about personalised medicine should be established as a first step to improving knowledge and information about personalised medicine. Legal and ethical considerations The legal basis for storage and re-use of genomic information in variant databases and similar structures should be examined. Suggestions to guidelines for the use of genome sequencing and genomic data in the clinic and for research should be developed further in keeping with advances in the field. The Health Research Act s general provisions concerning the duty to provide information to participants and the reservation policy should be put into operation. The duty to provide information and the reservation policy should also be considered in relation to health information and the national health registries. The extent of the right of access to genome data produced in the health service and research needs clarification. The development of efficient technological solutions with in-built privacy considerations must be supported as they are regarded as crucial for maintenance of information security. Solutions facilitating the use of genomic data from diagnostic activities in research and systematic quality assurance while actively maintaining appropriate patient perspectives and policy considerations should be sought. 9

10 + Persontilpasset medisin i helsetjenesten Begrepet persontilpasset medisin er introdusert i helsetjenesten for å beskrive en medisinsk modell der helsetilbudet tilpasses den enkelte pasienten i alle faser - i diagnostikk, behandling og forebygging. Målsettingen er å kunne tilby enhver pasient riktig behandling til riktig tid basert på mer fullstendig pasientinformasjon. Her finner vi både livsstilsfaktorer og miljøpåvirkninger, tidligere sykehistorie og nye kliniske funn som i en persontilpasset modell kobles videre til data hentet fra omfattende biologiske analyser av pasientens vev og celler, arvemateriale (DNA) og eventuelle patogener som bakterier og virus. HVA ER PERSONTILPASSET MEDISIN? I en viss forstand har persontilpasning alltid vært medisinens ideal og representerer derfor ikke noe nytt som konsept. Likevel er det en kjensgjerning at det meste av vår medisinske behandling ikke er persontilpasset nok. Det norske helsevesenet behandler daglig en lang rekke pasienter med intervensjoner, medikamentelt eller på annet vis, hvor den ønskede effekten ikke oppnås. Dette innebærer at mange får en behandling de ikke får noen glede av, og i verste fall vil behandlingen også kunne medføre alvorlige bivirkninger. Utfordringen er at vi ikke greier å identifisere de personene som vil ha glede av behandlingen og skille ut de som ikke vil oppnå effekt. Tradisjonell diagnostikk gir oss ikke det informasjonsgrunnlaget som lar oss gjøre dette. Dagens diagnostikk er tradisjonelt basert på en klinisk sykehistorie med symptomer og supplerende funksjonstester, biokjemiske analyser av blod- og vevsprøver og ulike bildeundersøkelser som røntgen, ultralyd og MR. Imidlertid er denne informasjonen ofte utilstrekkelig, og vi trenger å vite enda mer om den enkelte pasienten for å kunne utføre den finklassifiseringen som er nødvendig. Tilsvarende har behandling i stor grad vært tilpasset etter prøveog-feile-metoden i kliniske utprøvinger heller enn basert på en mekanistisk sykdomsforståelse. I persontilpasset medisin settes informasjon fra ulike kilder - pasienten selv, pårørende, allmennlege og spesialister - i system med formål om å avdekke individuelle forskjeller som kan ha sykdomsrelevans. Menneskets arvemateriale, DNA, er styrende for mange fysiologiske forskjeller, og endringer i den enkeltes DNA vil kunne påvirke risiko for utvikling av sykdom og hvordan denne forventes å utvikle seg. Naturlige variasjoner i DNA vil dessuten kunne bestemme hvor godt den enkelte pasienten responderer på et gitt medikament. Person- Persontilpasset medisin har som formål å tilby enhver pasient riktig behandling til riktig tid med riktig dosering. Rundt 5% av årlige sykehusinnleggelser skyldes bivirkninger relatert til feil i medikamentbruk og dosering. Bedre persontilpasning kan bidra til å redusere disse. 10

11 Glivec / imatinib Glivec, utviklet for behandling av kreftformen kronisk myelogen leukemi (KML), var det første medikamentet på markedet beskrevet som målrettet. Glivec har en lang bakgrunnshistorie med utgangspunkt i forskning på 1960-tallet da det ble oppdaget at blod fra pasienter med KML inneholdt celler med kromosomforandringer. Senere ble det etablert at kreftsykdommen skyldes en spesifikk genetisk forandring. Denne forårsaker dannelse av et unormalt protein, kalt BCR-ABL, som er konstant aktivt og forår- tilpasset medisin inkluderer derfor også eksempler på persontilpasset dosering. Med inntoget av molekylære teknologier i medisinen, blant annet såkalte omics-teknologier, har vi nå for første gang mulighet for å kunne hente inn data med større omfang og høyere presisjon; en forutsetning for å realisere det potensialet som ligger i persontilpasset medisinsk behandling. Dette har ført til en dramatisk utvikling i forståelsen av sykdomsmekanismene, der nye faktorer fører til en stadig mer finmasket subgruppering, helt ned til å identifisere angripbare nøkkelmekanismer for sykdom. Samtidig nærmer de ulike teknologiene nærmer seg nå raskt et slikt nivå at både arbeidsinnsats og kostnader fullt ut er sammenlignbare med helsetjenestens øvrige tilbud av medisinske tester og prosedyrer. Ved hjelp av metoder som kan bygge opp en Målrettet behandling - I saker ukontrollert vekst i de hvite blodcellene hos pasienter med KML. Glivec er utviklet for å binde presist til BCR-ABL og blokkerer dermed signaler for den uhemmede veksten. Medikamentet ble først godkjent i 2001 for behandling av KML. Glivec-behandling har gitt en stor bedring i overlevelse for KMLpasienter: fem år etter diagnose lever rundt 90% mot tidligere 30%. Herceptin / trastuzumab Herceptin er utviklet for binding til HER2, et reseptorprotein som sitter i cellemembranen og molekylær profil for pasienten, kommer vi nærmere den finklassifiseringen som er nødvendig for å kunne tilby et mer skreddersydd helsetilbud. Teknologiene som kan gi den molekylære profileringen er imidlertid ulike med tanke på klinisk modenhet noen er rene forskningsverktøy, andre er i ferd med å bli satt inn i klinisk utredning av pasienter. Tilsvarende er kunnskapsgrunnlaget for ulike spesialiteter innen medisin ulikt, for noen pasientgrupper har man kunnskapen, og det som gjenstår er implementering i klinisk praksis, for andre pasientgrupper mangler kunnskapsgrunnlaget og mer forskning trengs. MÅLRETTET BEHANDLING Større presisjon i diagnostikk stiller de samme kravene til nye persontilpassede behandlingsstrategier, nemlig at de medikamentene vi benytter for å som sørger for kommunikasjon av signaler fra omgivelsene til molekyler på innsiden av cellene. I enkelte typer brystkreft er overflatetettheten av HER2 mye høyere enn normalt. Kreftcellene stimuleres derfor kontinuerlig til vekst. Gjennom blokkering av HER2 bremses denne impulsoverføringen og veksten hemmes. Medikamentet har hatt en betydelig effekt for behandlingen av metastatisk brystkreft hos pasienter som i utgangspunktet har en dårlig prognose. bekjempe sykdom skal nå sine mål med størst mulig presisjon, i riktig mengde og med størst mulig effekt. Dette legger premissene for såkalte målrettede terapier (targeted therapies), medikamenter som er utviklet for å kunne blokkere defekter eller rette opp feil og mangler på et molekylært nivå. Utviklingen av målrettede terapier har særlig skutt fart de siste ti årene som følge av omfattende studier av sykdomsmekanismer, men fortsatt er veien fram til lovende medisinske produkter og nytte for pasientene lang. Selv om utviklingen av målrettede terapier har vært størst innenfor kreftfeltet, er slik behandling også svært aktuell for andre sykdomsgrupper. I 2012 ble det første legemiddelet for behandling av en pasientgruppe med cystisk fibrose godkjent av den amerikanske Food and Drug Administration, FDA. Dette legemiddelet, Ivacaftor, setter fokus på 11

12 Målrettet behandling - II Ivacaftor /Kalydeco Cystisk fibrose er en arvelig sykdom forårsaket av mutasjonsdefekter i genet for kanalproteinet CFTR. CFTR regulerer strømmen av vann og salter i ulike vev, blant annet i mage/tarm og lunger. Pasienter med cystisk fibrose har derfor unormalt seigt slim som tetter igjen utførselsganger i ulike organer. Personer med én type mutasjon i CFTR, G551D, utgjør knappe 4% av pasientene med cystisk fibrose. Medikamentet Ivacaftor, utviklet i samarbeid mellom en amerikansk pasientorganisasjon og farmasøytisk industri, er rettet mot behandling kun av disse pasientene. Ivacaftor sørger for åpning av det defekte kanalproteinet, forbedret væskestrøm og følgelig bedre organfunksjon. en annen side ved persontilpasset medisin, nemlig kostnader forbundet med nye medikamenter utviklet for stadig mindre pasientgrupper. Ivacaftor fungerer bare for en liten pasientgruppe og prissatt svært høyt: et års behandling koster i dag om lag $ per pasient. Her står helsevesenet foran en rekke nye utfordringer relatert til kostnytte evalueringer, behandlingstilbud og helseprioriteringer. FARMAKOGENOMIKK I tillegg til å identifisere riktig behandling for riktig pasient, er det imidlertid også behov for å finne fram til riktig dose for å kunne sikre optimal effekt med minimale bivirkninger. En slik optimalisering av medikamentell behandling utføres i dag ved hjelp av farmakogenomikk, der medikamentell respons settes i sammenheng med variasjoner i pasientens gener eller arvemateriale. Farmakogenetisk kunnskap og utprøving har ikke bare verdi for nye medikamenter men spiller også en viktig rolle for bedre individtilpasning og dosering av allerede etablerte preparater. NYE UTFORDRINGER FOR HELSETJENESTEN Felles for alle felt og teknologier innen persontilpasset medisin er at vi trenger helsetjenesteinnovasjon vi har ikke etablert den organiseringen og kompetansen som er nødvendig for å gjøre realisere dette i det norske helsevesenet. Ikke minst er det nødvendig med utvikling av nye IKT-systemer med kapasitet til å lagre og effektivt kommunisere store mengder av data, formidle resultater av datatolkninger og knytte seg opp til sensitiv informasjon i store internasjonale databaser. Riktig diagnose og sikker tolkning krever kvalitetssikrede, validerte prosesser. Det er også viktig at systemene har tilstrekkelig fleksibilitet, slik at kunnskapsgrunnlaget oppdateres kontinuerlig som et resultat av nye erfaringer og evalueringer med målsetting om et stadig bedre pasienttilbud i helsetjenesten. 12

13 UTREDNINGENS AVGRENSINGER Begrepet persontilpasset medisin er strengt tatt ingen presis beskrivelse av den utviklingen som er beskrevet her. I praksis dreier det seg om en økt grad av tilpasning til det enkelte indidivets biologiske konstitusjon, noe som ideelt sett øker sannsynligheten for at valgte terapeutiske tiltak gir effekt og ledsages av færre bivirkninger. Men persontilpasset medisin vil fortsatt måtte basere seg på data generert på gruppenivå, prinsipielt på samme måte som i tradisjonell evidence-based medisin. Poenget med persontilpasset medisin, er at den gruppe som man behandler det enkelte individet på bakgrunn av, vil være mindre og langt bedre karakterisert og avgrenset. Personbegrepet har dype røtter i idéhistorien, noe som gir det en sterk retorisk og kommersiell slagkraft. Her anvedes likevel begrepet persontilpasset medisin, selv om det språklig sett kanskje er mer korrekt å snakke om biologisk presisjonmedisin. PERSONTILPASSET MEDISIN - I HVILKE DELER AV HELSETJENESTEN? Selv om man i utgangspunktet kan definere enhver individuell diagnose som persontilpasset, avgrenses det i utredningen til bruk av nye storskalateknologier og nye metoder for oppbygging av et mer fullstendig og persontilpasset datagrunnlag for diagnostikk og behandling i spesialisthelsetjenesten. Det avgrenses videre mot såkalt prenatal screening eller fosterdiagnostikk, slik at det her utelukkende diskuteres diagnostikk av fødte. I et persontilpasset behandlingsperspektiv, vil den informasjon man genererer om den enkelte pasienten gi en individtilpasning utover det som angis av generelle retningslinjer for en gitt diagnosegruppe. Selv om persontilpasset medisin i prinsippet kan innføres på alle nivå i helsetjenesten, vil de tester og undersøkelser man her viser til i overskuelig framtid (3-5 år) være tiltak som må rekvireres av spesialister innen aktuelle fagområder, oftest i samråd med genetiker. På den andre siden vil mistanke om aktuelle tilstander for slik testing (ulike genetiske sykdommer, risiko for familiær eller arvelig kreft) ofte skje i møte med primærhelsetjenesten, og det er derfor viktig å fokusere på informasjonsflyt og muligheter for videreutdanning for denne gruppen av allemennpraktikere. 13

14 Definisjoner og terminologi i persontilpasset medisin DNA - menneskets arvemateriale, bygget opp av basene adenin (A), cytosin (C), tymin (T) og guanin (G). DNA er organisert i ulike pakker - gener - som oversettes til proteiner inne i kroppens celler. Endringer av sekvensen eller rekkefølgen av basene i et gen kan forårsake feil i proteinene. Disse feilene kan gi unormal aktivitet eller feil i samspillet med andre proteiner med sykdom som resultat. Genom - det totale arvematerialet i en organisme. Det humane genom er bygget opp av om lag 3 milliarder baser. Eksom - de delene av genomet, om lag 1.5-2%, som oversettes til proteiner i cellene. 85% av kjente sykdomsframbringende mutasjoner er lokalisert til eksomet. omics-teknologier - storskala analysemetoder som gjør det mulig å innhente store mengder biologisk informasjon samtidig fra en enkelt pasientprøve. Bioinformatikk - avanserte beregningsanalyser, statistikk og modelleringer av biologiske data. Bioinformatikk er nødvendig for studier, tolkning og anvendelse av de store datamengdene generert ved hjelp av omics-teknologier. Genetikk - studiet av enkeltgener og deres roller i biologisk arv og nedarvet sykdom. Genomikk - studiet av flere geners funksjon og samspill, i medisinen med formål om å kunne påvirke prognose, diagnose, forebygging eller behandling. Genomikk kan brukes for å studere endringer som er nedarvede (i kimceller) eller ervervede (i somatiske celler). Epigenetikk/epigenomikk - fagfelt fokusert på genforandringer som ikke direkte forårsakes av sekvensendringer i DNA. Disse endringene skyldes kjemiske forandringer av basene i arvematerialet og kan forandre genenes funksjon bl.a. gjennom hvordan arvematerialet pakkes og organiseres i cellene. Slike endringer blir ikke overført ved arv fra en generasjon til den neste. Farmakogenomikk - fagfelt fokusert på sammenhengen mellom variasjoner i arvematerialet og medikamentell respons. Proteomikk - storskala undersøkelser av proteiner for identifikasjon, mengdebestemmelse og analyse av strukturendringer. Innen medisinen er teknologien spesielt viktig for å kunne identifisere og innhente informasjon om proteiner assosiert med en bestemt sykdomstilstand. Mikrobiomikk - analyse av de gener som finnes i bakterier, sopp og eventuelle virus i mage/tarmkanalens mikroflora. Metabolomikk - storskala studier av metabolitter, små molekyler som dannes i kroppen som et resultat av cellenes respirasjon og energiproduksjon. Flere arvelige sykdommer kjennetegnes ved en metabolittsignatur, som for eksempel Føllings sykdom. Metabolomikk har derfor en viktig rolle i sykdomsidentifikasjon, diagnose og oppfølging. Metabolomikk er også sentral som metodikk for analyse av toksisitet og nedbrytning av legemidler. 14

15 + Implementering i pasientbehandlingen Persontilpasset medisin er i dag mest utviklet innen kreftsykdommer som følge av ny viten om molekylære sykdomsmekanismer over de siste 10 årene. Sjeldne tilstander, spesielt sykdommer som er forårsaket av nedarvede endringer i enkeltgener - såkalte monogene kimbanedefekter - er et annet felt der kunnskap om årsakssammenheng er kommet langt, og diagnostikk og behandling kan sees i et persontilpasset perspektiv. Fagfeltene skiller seg på flere måter fra hverandre: med få unntak er kreftsvulsters biologi styrt av komplekse mekanismer med ervervede defekter i flere nøkkelgener. Men selv om de sykdoms- og pasientspesifikke endringene innen kreft fremstår særdeles komplekse og variable, er det i prinsippet ingen grunn til at hovedtrekkene ved persontilpasset medisin ikke kan legges til grunn for andre sykdommer. Individuelle forskjeller i arvematerialet er også avgjørende for predisposisjon for infeksjoner og for medikamentrespons. ARVELIGE KREFTSYKDOMMER Utredning av arvelig kreft er en voksende klinisk virksomhet i norsk helsevesen. Familier med forhøyet risiko med tanke på arvelig kreftdisposisjon år tilbud om genetisk veiledning og utredning, noe som kan ha stor klinisk betydning gjennom effektive kontrollopplegg som regelmessig ville vært konsekvensen uten kontroll. Tilsvarende vil gjelde for pasienter der man i dag tilbyr forebyggende kirurgi, f. eks. ved mutasjoner i BRCA1/2 genene (oophorektomi / mastektomi) ved arvelig brystkreft. est mulig kunnskap om risiko for sykdom gir et bedre utgangspunkt for valg av tiltak og tidlig diagnostisering, som igjen gir bedre utgangspunkt for helbredelse. Selv om mange familier med arvelig kreftdisposisjon er kartlagt, gjelder dette langt fra alle. Det er fortsatt familier med genmutasjoner som ikke kjenner til eller er oppmerksomme på sin tilstand og risiko. Selv om man har identifisert et betydelig antall gener assosiert med familiær kreft, byr diagnostikk likevel på vesentlige problemer. I dag avdekkes mange genetiske variasjoner av usikker klinisk betydning, såkalte VUS variant of uncertain Norsk Lov skal alle som ønsker en mer henvises for gentesting. Ifølge significance, noe som vanskeliggjør prediktiv gentest med mål om å påvise beslutninger om hvorvidt tiltak bør sykdomsanlegg før personen blir syk, få iverksettes eller ikke. tilbud om genetisk veiledning. Dette vil koloskopi, kliniske undersøkelser hos dermatolog osv.. I de fleste tilfeller vil dette medføre tidligere diagnose med langt bedre prognose enn hva som Problemer med avdekning av genetiske variasjoner av usikker klinisk betydning må forventes forsterket ved kreve økt samarbeid og forbedret logistikk mellom medisinsk-genetiske og kliniske avdelinger samt opptrapping av bemanningen for å kunne et utvidet persontilpasset tilbud. På håndtere den framtidige økningen i den andre siden forventes det også at aktivitet som blant annet risikoreduserende forskningsresultater på sikt vil bygge kirurgi og økt antall personer i et datagrunnlag som bringer klarhet i mange av disse problemstillingene. Sannsynligvis vil arvelige mutasjoner, såkalte kimbanedefekter, som disponerer for kreft også ha prediktiv verdi med tanke på behandlingsvalg. Et eksempel er bruk av PARP-hemmere for BRCA1/2-mutert bryst- eller ovariekreft. Det er derfor essensielt at funn av slike mutasjoner kommuniseres klart Behovet for genetisk veiledning forventes også å øke ved et uvidet diagnostisk tilbud. Påvisning av genfeil i en familie fører til at mange nye familiemedlem- kontrollopplegg medfører. Det er viktig at tiltakene følges av forskning for å innhente ny kunnskap rundt genetiske variasjoner av usikker klinisk betydning, men også at forskning og kunnskapsbygging vedrørende psykososiale aspekter av virksomheten prioriteres. I den kliniske kvalitetssikringen vil dessuten brukermedvirkning få en helt sentral posisjon. til behandlende kliniker, og at det her legges nasjonale føringer med tanke på behandling der funnene har terapeutiske implikasjoner. 15

16 SOMATISKE KREFTSYKDOMMER Moderne kreftdiagnostikk er basert på en kombinasjon av ulike metoder: klassisk legekonsultasjon (sykehistorie, kliniske funn), blodprøver og bildediagnostikk. Identifisering av kreftvev i uttatt vevsprøve er ofte det endelige diagnostiske kriteriet. Ulike prognostiske parametere (svulststørrelse, aggressivitet i det morfologiske bildet, spredning til lymfeknuter etc.) legger et videre grunnlag for behandlingsvalg. Ved noen få kreftsykdommer har man tradisjonelt også hatt prediktive faktorer som kan forutsi noe om direkte behandlingseffekt. Det klassiske eksempelet her er påvisning av reseptorer for østrogener i vev fra brystkreftsvulster. Dette har vært kjent i mer enn 40 år som en faktor som predikerer sensitivitet for antihormon-behandling. GENOMUNDERSØKELSER FOR SOMATISKE KREFTSYKDOMMER Selv om man ved brede genomundersøkelser kan påvise flere genforandringer innen hver enkelt kreftsvulst, er det antatt at kun et mindretall av disse er av betydning for vekst, spredning og behandlingsrespons. Dette bygger på en hypotese rundt «driver» vs. «passenger»-mutasjoner, der enkelte mutasjoner fungerer som pådrivere for kreftutvikling mens andre ikke har noen slik effekt. Kreftsykdommer er dessuten genetisk ustabile og nye endringer kommer til kontinuerlig. Ofte er det også celler med ulike genforandringer i samme prøve, såkalt heterogenitet. Slike forhold vanskeliggjør bedømmelsen av sekvenseringsfunn fra svulstvev og har bl.a. ført til at persontilpasset behandling foreløpig er forbeholdt relativt få pasienter. I dag er de fleste målrettede terapier lindrende, ikke kurative, og de er kostbare. Fordi vi har begrenset kunnskap om klassifisering av kreftsvulster, får mange pasienter behandling som ikke virker og som gir risiko for alvorlige bivirkninger. I tillegg legger dette beslag på helsevesenets ressurser og medfører dessuten betydelige utgifter. De siste 30 årene er det ervervet økende biologisk informasjon om hvilke gener som styrer sentrale prosesser i forbindelse med kreftsvulsters utvikling og vekst. Selv om mye dokumentasjon gjenstår, forventes det likevel raske framskritt i tilgangen på målrettede terapier. Det er imidlertid viktig å påpeke at man ikke kan forvente å løse de kompliserte problemstillingene man står ovenfor med genomikk og sekvensering alene. Mange defekter i svulstvevet skyldes også endringer som ikke reflekteres gjennom genetisk analyse alene. Internasjonalt utfører en del medisinske sentra i dag eksomsekvensering mens andre har valgt å sette opp «genlister» med et begrenset antall gener (fra 20 til >500). Begge tilnærmingsmodeller må ennå karakteriseres som utprøvende diagnostikk og/eller forskning. Med tanke på en eventuell implementering av slike tiltak i Norge, vil det være fordelaktig om man kan foreta en relativt bred genomundersøkelse av den enkelte svulsten. Bakgrunnen for dette er at selv om det kun vil være et fåtall av påviste mutasjoner som vil kunne ha direkte behandlingsmessige implikasjoner, vil kostnadsforskjellen på «bred vs. smal»-sekvensering være liten. Informasjon som ikke umiddelbart medfører terapeutiske konsekvenser vil likevel kunne få stor betydning med tanke på videre utvikling av ulike behandlingsformer, i det man f.eks. retrospektivt kan analysere genmutasjonsprofiler i svulster for sammenligning med tanke på behandlingsrespons/ikke-respons. IMPLEMENTERING AV TILTAK FOR ERVERVET KREFTSYKDOM De nye tiltakene beskrevet her, er i liten grad egnet for evaluering innenfor vårt tradisjonelle system for legemiddelutprøving. Hovedgrunnen til dette er at de aller fleste genforandringer man finner bare vil påvises i et begrenset antall svulster pasientgruppene blir mindre med en mer finmasket diagnostikk. Følgelig vil det bli svært vanskelig å sette opp fase III (snaut nok fase II) studier etter klassiske utprøvingsmodeller. Vi forventer at norsk helsevesen følger internasjonale trender og dermed vil stå overfor økende krav om gensekvensering for mulig identifikasjon av terapeutiske mål, kanskje spesielt innen kreftbehandlingen. Dersom helsevesenet inntar en avventende holdning og legger til grunn at enkeltstående tiltak først implementeres når det foreligger klar dokumentasjon for nytteverdi tilsvarende de krav man har satt ved innføring av nye behand- 16

17 Særskilte utfordringer i forbindelse med persontilpasset kreftbehandling Implementering av persontilpasset medisin vil ha konsekvenser for framtidig medikamentutvikling. Her skisseres noen særskilte utfordringer ved dagens system for utvikling av nye behandlingsformer: Eksperimentell utprøvende behandling, tidlig fase: Eksperimentell, utprøvende behandling er ressurskrevende og stiller særlige krav til kompetanse hos behandlende helsepersonell. Studierelaterte prosedyrer er ofte tidkrevende, og det kan være en utfordring å gjennomføre for pasienter som bor langt unna behandlingsstedet. Det kan også være utfordrende for det lokale helsevesen å håndtere uventede hendelser eller bivirkninger av studieprosedyrer. Samtidig er det slik at man kan forvente en økende sub-klassifisering av pasienter i nær fremtid. Framtidig deltakelse og gjennomføring av nasjonale og internasjonale studier betinger derfor etablering av en infrastruktur som kan ivareta disse hensyn. Deltagelse i kliniske studier, sen fase: Normalt kreves det større studier (fase III) før nye behandlingsmodaliteter godkjennes for allmenn bruk. En utfordring ved medikamentell behandling er at man ofte ser lovende resultat i tidlig fase for legemidler som ikke er allment tilgjengelige. Eneste mulighet til å få tilgang til disse legemidlene er da gjennom deltagelse i kliniske studier. I tillegg til de utfordringer som er nevnt over, vil pasienter, pårørende og helsepersonell ofte kjenne til lovende resultater fra tidlige studier. Et stort problem med tanke på gjennomføring av regulære fase III-studier for små pasientgrupper kan illustreres gjennom eksempelet med bruk av PARP-hemmere ved bryst- og ovariekreft der pasientene er bærere av en BRCA1/2 kimcellemutasjon. Etter lovende data fra fase II publisert i 2010, har man i årene etterpå slitt med rekruttering til fase III studier. Dette skyldes at pasientantallet er svært lavt ved hvert enkelt behandlingssenter (forventet rundt 2% av alle brystkreftpasienter i Norge). Expanded Access Programs Nye legemidler kan gjøres gratis tilgjengelig i påvente av registrering. Det understrekes at slike programmer ikke erstatter kravet til dokumentasjon ut fra fase II/III studier, men innebærer en noe raskere tilgang til medikamentene for pasientene. Videre bruk kan være problematisk dersom legemiddelet ikke får en markedsføringstillatelse senere eller det ikke innvilges refusjon. Behandling med registrerte legemidler I norsk kreftbehandling legger nasjonale faggrupper føringer for behandlingsanbefalinger. De forskjellige gruppene er satt sammen av onkologer og kirurger fra samtlige helseforetak med aktuelle tumorgrupper som spesialfelt. Selv om de retningslinjer som legges til grunn (og som i utgangspunktet oppdateres to ganger årlig) formelt godkjennes av Helse- og omsorgsdepartementet gjennom Kunnskapssenteret, legges premissene av Styringsgruppene for de respektive faggruppene. Generelt medfører dette omforente retningslinjer for standard nasjonal behandling. Et samarbeid med de respektive faggruppene med tanke på kliniske implikasjoner ved innføring av persontilpasset medisin og mer omfattende genundersøkelser av kreftsykdommer synes å være meget viktig og vil bidra til å sikre nasjonale standarder og geografisk likhet for pasientene ved implementering av slike tiltak. 17

18 lingsstandarder, vil vi mest sannsynlig møte et massivt press fra pasienter og pasientorganisasjoner som vil kunne få utført gensekvensering hos private aktører, primært fra utlandet. Deretter vil funn bli presentert for norske behandlere med krav om behandling innenfor vårt nasjonale helsevesen eller ved henvisning til utlandet. Vi vil heller ikke få erfaring med metodikk eller være i stand til å drive forskning. Selv om slike genomundersøkelser per i dag må anses som utprøvende, er det derfor helt nødvendig at man legger strategier for implementering av så vel diagnostikk som behandling innenfor tydelige nasjonale rammer. Norsk helsevesen vil også løpe en betydelig risiko dersom man velger å tilby «vilkårlig» gentesting til kreftpasienter uavhengig av grunndiagnose, for deretter å overlate terapi-valget til den behandlende kliniker. En faktor er kostnadene relatert til testing; en potensielt langt større kostnad ligger i behandling uten dokumentert nytteverdi dersom man legger opp til en liberal anvendelse av «målrettet behandling» basert på vilkårlige mutasjoner uten å ta hensyn til dokumentert nytteverdi for hver enkelt tumorform. En slik praksis vil også åpne for ulikheter mellom avdelinger, både lokalt og regionalt, og vil sette behandlende klinikere overfor umulige valgsituasjoner. For å unngå en slik situasjon, bør persontilpasset medisin implementeres og evalueres i tett samarbeid med de onkologiske fagmiljøene ved universitetsklinikkene. Med tanke på omfanget 18 slik testing kan medføre, bør man i første omgang utføre et valg av et mindre antall tumorformer der dette kan være aktuelt basert på forventet mulighet for at man kan finne genforandringer som har terapeutiske implikasjoner. Videre bør det respektive fagmiljøets kompetanse og ressurser vektlegges ved utvelgelsen, f.eks. i et samråd mellom Helse- og omsorgsdepartementet og fagekspertisen. Kompetente fagpersoner bør stå for implementering og ledelse av slik kombinert diagnostikk og behandling som vil ligge i grenseland mellom klinisk behandling og forskning. Det er essensielt at man definerer inklusjonskriterier samt terapimål og har logistikk for strikt behandlings-monitorering; på denne måten vil man fortløpende kunne evaluere effekt, inkludert kost-nytteverdi av de tiltak som implementeres. Slik vil det også være fornuftig å implementere tiltak med klare tidshorisonter (f.eks. 5 år) der spørsmålet om videre anvendelse må baseres på de resultater som er oppnådd. Det er etablert tumorfaglige grupper nasjonalt spesialisert innen behandling av brystkreft, kolorektalkreft, lungekreft osv. med representasjon fra samtlige regionale helseforetak. Disse faggruppene er en meget viktig ressurs og bør være premissleverandører for implementering av persontilpasset medisin innen respektive fagområder. De ansvarlige fagmiljøene bør utarbeide klare retningslinjer for implementering av målrettet behandling. På denne måten vil man erverve systematisk kunnskap, den enkelte behandlingsansvarlige kliniker vil ha retningslinjer å forholde seg til, og myndighetene vil bevare en generell oversikt over hvilke behandlingsformer som utprøves for hvilke tumorformer og på hvilken definert indikasjon. En slik implementering vil også gi et kunnskapsløft for norske onkologer av stor viktighet for videreutvikling av persontilpasset medisin i vårt helsevesen. Det er viktig at pasienter som går inn i utprøvende behandling er godt informert i forkant om hvilken nytteverdi de potensielt kan få ved deltakelse. Behandlingsmessige retningslinjer bør derfor settes i forkant, bl.a. ved å definere hvilke mulige mutasjoner som vil innebære tilbud om hvilke terapiformer. Med tanke på at de små pasientgruppene gjør at effektene er vanskeligere å bevise entydig, vil det i mange tilfeller være av stor betydning å knytte seg opp med samarbeid mot andre internasjonale programmer og nettverk.

19 SJELDNE SYKDOMMER OG SYNDROMER Pasienter med sjeldne tilstander utgjør en ekstremt heterogen men samlet sett betydelig gruppe: om lag 6% av befolkningen er født med eller vil utvikle en sjelden sykdom, hvorav minst 80% har en genetisk komponent. Antallet er med andre ord sammenlignbart med tallet på pasienter med diabetes 1 og 2 til sammen. Siden sykdommene er lite kjent, er diagnostikk forbundet med store utfordringer, og det kliniske bildet kan f.eks. være preget av uspesifikke organforandringer eller utviklingshemminger. I dag får bare litt over halvparten av barn med sjeldne syndromer og/eller moderat til alvorlig utviklingshemming en årsaksdiagnose ved konvensjonell klinisk diagnostikk og laboratoriediagnostikk. Rare Disease United Kingdom (RDUK) har beskrevet utfordringer med forsinket diagnose, feildiagnose, mangel på informasjon, fragmentert oppfølging og behandling og ulikhet i behandlingstilbud for pasienter med sjeldne tilstander i rapporten Rare Disease Impact Report: Insights from patients and medical community (2013). Det er ingen grunn til å anta at denne situasjonen er vesentlig bedre i Norge. European Council anbefalte i 2009 at alle europeiske land skulle utvikle en nasjonal strategi for sjeldne sykdommer innen utgang av Dette er nå iverksatt i flere europeiske land men ikke i Norge. For pasienter med sjeldne sykdommer kan det forventes at en kjent diagnose vil bidra til at kostbare og omfattende undersøkelser unngås, at pasienten får bedre medisinsk oppfølging (f. eks. ved økt sannsynlighet for kreft, hjertesykdom eller synstap) og at slektninger får et pålitelig estimat av gjentagelsesrisiko og dermed riktig oppfølging. Prognose og behandling vil også påvirkes av den enkelte pasientens spesifikke genfeil. Årsaksrettet behandling er i dag introdusert eller foreslått for over 80 sjeldne, monogene tilstander assosiert med lærevansker eller utviklingshemming. Antallet er lite men forventes å øke raskt i løpet av kort tid. BREDE GENOMUNDERSØKELSER FOR DIAGNOSTIKK Det foreligger klare data som viser at implementering av brede genomundersøkelser som eksomsekvensering kan gi mer presis diagnostikk av sjeldne tilstander som tidligere var svært vanskelige å diagnostisere. Over 70% av mendelsk arvelige tilstander beskrevet klinisk er assosiert med kjente enkeltgener. Studier viser at brede genomundersøkelser, enten ved eksom- eller helgenomsekvensering, vil kunne identifisere både disse og årsaken til de resterende tilstandene samt bidra til raskere diagnose for mange pasienter med sjeldne tilstander. I dag er imidlertid ikke slike undersøkelser tilgjengelig i klinikken for pasientgruppen. Implementering av persontilpasset medisin vil innebære et betydelig bidrag til gode, strukturerte pasientforløp for denne utfordrende gruppen, der det også er betydelig potensial for å redusere tidsbruk, kostnader og risiko for feildiagnoser. I de fleste tilfeller vil korrekt diagnose ha positive følger både for pasientens og de pårørendes totale livssituasjon med tanke på vurdering av ulike former for støttetiltak fra det offentlige, oppfølgning osv.. Genomisk diagnostikk vil dessuten gi direkte utbytte til forskning ved å identifisere sykdomsgener og -mekanismer som igjen kan bidra til utvikling av målrettet behandling. Det bør legges til rette for opprettelse av nasjonale databaser for lagring av sykdomsgivende varianter sammen med normal genetisk variasjon. Slike oversikter vil være en premiss for korrekt tolkning av prøvesvar og bidra til både kvalitetssikring av tjenesten og klinisk baserte forskningsprosjekter. Sjeldne sykdommer og syndromer Det finnes om lag 7000 ulike sjeldne tilstander, og disse berører om lag 6% av befolkningen. 80% av disse tilstandene har en kjent genetisk komponent i dag. I rapporten Rare Disease Impact Report: Insights from patients and medical community (2013) viser kartlegging av diagnostiske forløp for pasienter med sjeldne sykdommer at pasienter med sjeldne tilstander i gjennomsnitt har: -vært undersøkt av 8 ulike leger (4 spesialister/4 allmennleger) -fått 3 feildiagnoser -ventet ~6 år på diagnose 19

20 Pasienteksempel - genomundersøkelse av sjeldne tilstander En tre år gammel tidligere frisk gutt ble henvist til Barneavdelingen ved Rikshospitalet tidlig i 2013 med spørsmål om kreft blant annet på grunn av lave blodplater og anemi. Det ble utført bred utredning med blodprøver, to benmargsundersøkelser i narkose, ultralyd og røntgenundersøkelser uten at holdepunkter for kreft eller annen spesifikk sykdom ble funnet. I løpet av våren og sommeren utviklet han en alvorlig immunsvikt, men sykdommen var ikke karakteristisk for kjente immunsviktsykdommer. Han ble testet for de vanligste typene som var aktuelt i hans tilfelle, også ved hjelp av spesifikke enkeltgentester, uten at man kom nærmere diagnose. I løpet av høsten utviklet han en livstruende immunsvikt der behandlingsalternativet er benmargstransplantasjon. I utgangspunktet ønsker man ikke å benmargstransplantere uten en kjent diagnose, men av og til blir dette likevel gjort ved livstruende tilstander. Imidlertid er dette problematisk da behandlingen før benmargstransplantasjonen (forbehandlingen) er forskjellig for ulike sykdommer. Videre er det også svært forskjellig suksessrate ved benmargstransplantasjon ved ulike sykdommer. Når en må transplantere «blindt», øker usikkerhetsmomentene noe som igjen bidrar til betydelig økt belastning på pasient og pårørende som oftest er svært presset allerede. Som del av et forskningsprosjekt, fikk man mulighet til å utføre bred genetisk analyse (eksomsekvensering) for denne pasienten før benmargstransplantasjonen. Dette påviste en svært sjelden tilstand der DNAreparasjonssystemene i kroppen ikke fungerer som de skal. Tilstanden er kun beskrevet hos noen få pasienter i verden; de andre som har sykdommen har hatt en annen presentasjon slik at det ikke ville vært naturlig å teste for dette. Viktigere er det at den forbehandlingen for benmargstransplantasjonen som man ville valgt uten bred genetisk undersøkelse med stor sannsynlighet ville tatt livet av denne pasienten på grunn av defekt DNA-reparasjonsevne. Pasienten skal nå transplanteres og får forbehandling tilpasset hans tilstand og vil ha gode muligheter til å bli helt frisk. Eksempelet illustrerer følgende: - bred genetisk undersøkelse ga en diagnose som ikke hadde vært funnet på annen måte. - bred genetisk undersøkelse ga mulighet for persontilpasset behandling, i dette tilfellet sannsynligvis livreddende. - kostnaden for den genomiske undersøkelsen var mindre enn det som ble brukt på standard enkeltgentester.- 20