Gentesting ved bryst- og eggstokkreft - sak til Råd for kvalitet og prioritering

Transkript

1 Til: Hans Petter Aarseth Dato: Saksnr: 09/204 Notat Fra: Avd. bioteknologi og generelle helselover Saksbehandler: Anne Forus Ansvarlig: Ragnhild Castberg Gentesting ved bryst- og eggstokkreft - sak til Råd for kvalitet og prioritering Kort om saken Gentesting for arvelig bryst- eller eggstokkreft har vært tilgjengelig siden slutten av 90-tallet. Til nå har kvinner med bryst- eller eggstokkreft i hovedsak fått tilbud om gentest for mutasjoner eller andre feil (heretter omtalt som feil eller genfeil) i BRCA1 og 2 dersom det har vært mistanke om arvelig kreft i familien. Hvis familiens genfeil ikke er kjent, brukes i første omgange en hurtigtest som inneholder de vanligst mutasjonene som er funnet i Norge. Det antas at denne gentestingen basert på familiehistorie fanger opp rundt 50 % av de som faktisk har en arvelig kreftsykdom som skyldes feil i BRCA1- eller 2. Flere fagmiljøer har foreslått at tilbudet bør utvides til å omfatte alle de 3000 kvinnene som får bryst- eller eggstokkreft hvert år (se vedlegg 1). Hvis hele pasientgruppen testes ved hjelp av hurtigtest, er det kanskje mulig å fange opp nærmere 75 % av alle med genfeil i BRCA1- eller 2. Det betyr at flere friske slektninger kan få tilbud om forebyggende tiltak. Det framgår av forslaget til fagmiljøene at fjerning av brystene hos friske kvinner med BRCA1- genfeil kan forebygge minst 90 % av all arvelig brystkreft. Fjerning av eggstokkene reduserer risiko for eggstokkreft med 90 %, og reduserer risiko for brystkreft med 50 %. Fagmiljøene antar at

2 deres forslag og anbefalinger, som innebærer at kvinner med genfeil følges tett med MR-undersøkelse fra 25 års alder, og fjerner eggstokkene når de er ca 35 år, samlet sett kan forebygge eller helbrede minst 80 % av brystog eggstokkreft som skyldes feil i BRCA-genene. Effekt av forebyggende fjerning av brystene kommer i tillegg. Det antas at forventet levealder til kvinner som er bærere av genfeil i BRCA1 kan øke med opp mot 25 år dersom de fjerner brystene ved 30 års alder og eggstokkene ved 35 års alder 1. En arbeidsgruppe nedsatt av direktoratet har vurdert forslaget far fagmiljøene. Arbeidsgruppen har levert en rapport hvor det anbefales at tiltaket gjennomføres. Tiltaket støttes også av de instansene som har uttalt seg i etterkant. Men, flere peker på viktige problemstillinger som ikke er godt nok belyst i rapporten, blant annet er det usikkerhet om av hva slags risiko for sykdom enkelte av mutasjonene gir. Kunnskap om dette er vesentlig når man skal informere og veilede friske.slektninger. Vi vet at risiko er godt dokumentert for de norske founder-mutasjonene. Men, vi vet også at risiko forbundet med en mutasjon varierer mellom familier. Når de mest effektive forebyggende tiltakene er svært dramatiske - fjerne bryster og eggstokker hos friske bærere av genfeil må vi ha riktig og godt faglig fundert informasjon om risiko. I høringsrunden ble det også pekt på at rapporten fra arbeidsgruppen opererer med for høye tall på forventet forekomst av genfeil hos alle med nylig påvist bryst- eller eggstokkreft. Beregningene bygger på tall fra regioner med spesielt høy forekomst av arvelig bryst- og eggstokkreft (pga foundermutasjoner), og kan ikke uten videre overføres til resten av befolkningen. Hvis forventet forekomst av genfeil er nærmere 0.8 % enn 2 %, er det grunn til å stille spørsmål om tilbud om gentesting til alle vil fange opp dobbelt så mange som det vi gjør med dagens kriterier. Direktoratet har også fått informasjon om hvordan gentesting av pasienter med bryst- og eggstokkreft organiseres i andre europeiske land. Vi er ikke kjent med at noen andre land tilbyr gentest til alle pasientene. Det gjennomgående er at det testes på bakgrunn av familiehistorie, eller dersom andre faktorer tilsier at sykdommen kan være arvelig (for eksempel sykdom i ung alder). I Norge gis det, så vidt vi vet, ikke tilbud om gentest til alle som får bryst- eller eggstokkreft i ung alder. Flere studier viser imidlertid at forekomsten av genfeil er høyere hos yngre pasienter. Det finnes også dokumentasjon på at alder hos pasienten kan si noe om risiko knyttet til den enkelte genfeilen (se nedenfor). Arbeidsgruppen har ikke diskutert om innføring av dette, og eventuelt andre kriterier, kan være et alternativ til å teste alle. Med bakgrunn i den prosessen som har vært, og den informasjonen vi har innhentet, har direktoratet utarbeidet et forslag til hvordan gentesting ved bryst- og eggstokkreft skal håndteres videre. Vi ser dette som en prinsipiell sak, som også vil legge premisser for hvordan vi håndterer gentesting i 1 Norum et al (2008): Prophylactic bilateral salpingo-oophorectomy (PBSO) with or without prophylactic bilateral mastectomy (PBM) or no intervention in BRCA1 mutation carriers: a cost-effectiveness analysis. Eur J Cancer vol 44 (7): s

3 forbindelse med andre arvelige kreftsykdommer. Før vi tar en endelig beslutning, ønsker vi at Nasjonalt råd for kvalitet og prioritering skal vurdere saken. Direktoratets syn er Vi mener at kunnskapsgrunnlaget i dag ikke er tilstrekkelig til at direktoratet kan anbefale å innføre tilbud om test for feil i BRCA1- og 2 til alle pasienter med nylig påvist bryst- eller eggstokkreft. Tiltaket som er foreslått kan derfor ikke gjennomføres som en del av helsetilbudet. Vi vil be fagmiljøene om å gå nøye gjennom ulike kriterier for å gi tilbud om gentesting for bryst- og eggstokkreft, og foreslå utvidede eller mer presise kriterier som kan gi en mer målrettet tilnærming. Det kan være aktuelt å utvide/presisere hvordan man vurderer risiko basert på familiehistorie. Det kan også være aktuelt å se på andre (uavhengige) kriterier som anvendes i andre land, som for eksempel at pasienten får påvist kreft i ung alder (før 40/50), har kreft i begge brystene, har (hatt) både bryst- og eggstokkreft osv. Tilbud om gentest til menn med brystkreft må også vurderes. Det må også etableres et adekvat tilbud til kvinner (og menn) med minoritetsbakgrunn. Gentestingen må organiseres slik at svaret kan få betydning for den videre behandlingen av den enkelte pasienten. Fagmiljøenes anbefalte kriterier for å tilby gentets må dokumenteres, og inngå i en videre retningslinjeprosess. De nye anbefalingene skal så inngå i handlingsprogrammet for diagnostikk og behandling av bryst- og eggstokkreft. Vi vil oppfordre fagmiljøene til å iverksette et nasjonalt forskningsprosjekt som undersøker mulighet/nytte/verdi av å tilby test for feil i BRCA1- og 2 til alle pasienter, slik det opprinnelig var foreslått. Prosjektet skal være et tilbud til alle pasienter. Prosjektet må organiseres på nasjonalt nivå, og finansieres som et forskningsprosjekt. Fagmiljøene må ta stilling til hvilke mutasjoner det skal testes for i prosjektet. For øvrig må prosjektet oppfylle gjeldende krav til samtykke, godkjenning fra REK mv. Direktoratet forutsetter at deltakere i prosjektet får god informasjon og forsvarlig genetisk veiledning. Vi forutsetter også at forskningen omfatter psykososiale problemstillinger. Om bakgrunn og prosessen Direktoratet nedsatte en arbeidsgruppe for å vurdere det vitenskaplige grunnlag for fagmiljøenes forslag høsten Grunnen til at vi valgte 3

4 denne framgangsmåten, er at det har vært mye diskusjon om forslaget i fagmiljøene. Diskusjonene har blant annet dreid seg om hvorvidt det er riktig å gjennomføre et slikt tiltak, hvordan tiltaket bør organiseres, og hvilke mutasjoner det skal testes for. Helsedirektoratet mottok arbeidsgruppens rapport 13. juni 2008 (vedlegg 2). Arbeidsgruppen anbefaler at alle kvinner i Norge som får påvist brysteller eggstokkreft skal tilbys en genetisk undersøkelse/test for feil i BRCAgenene. Arbeidsgruppen anbefaler at tiltaket gjennomføres som et tidsbegrenset prosjekt med en styringsgruppe. Arbeidsgruppen peker på at prosjektet må ha en organisatorisk forankring som sikrer at prosjektet kan gjennomføres som et landsdekkende, likeverdig tilbud med nødvendig kvalitetssikring, og mulighet for evaluering. Arbeidsgruppen kom også med en klar anbefaling om at kvinner som ønsker å fjerne eggstokkene pga familiær risiko for eggstokkreft, må få tilbud om en fullstendig gentest for feil i BRCA1 og BRCA2. Rapporten og tiltaket ble vurdert av direktoratets faglige referansegruppe for bioteknologi (Bioreferansegruppa) i juni Bioreferansegruppa består av fagpersoner innen medisinsk genetikk, fostermedisin/ fosterdiagnostikk, assistert befruktning, stamcelleforskning, medisinsk- og helsefaglig forskning, etikk og jus. Bioreferansegruppa pekte på en rekke problemstillinger som ikke er tilstrekkelig belyst i rapporten (se vedlegg 3). Dette kommer vi nærmere tilbake til Referansegruppas anbefaler at tiltaket organiseres som et tidsbegrenset forskningsprosjekt en observasjonsstudie med en styringsgruppe. Det må foreligge klare evalueringskriterier, og prosjektgruppen må ha myndighet til å avslutte prosjektet dersom det ikke innfrir på forhånd gitte forventninger. Arbeidsgruppens rapport ble sendt på høring til relevante fagmiljøer og rådgivende instanser høsten 2008, blant annet de regionale helseforetakene (RHF), Kreftforeningen, de medisinske fakultetene, spesialistforeningene, Den nasjonale forskningsetiske komité for medisin (NEM) og Bioteknologinemnda. De instansene som har uttalt seg er positive til å tilby gentest til pasienter med nylig påvist bryst eller eggstokkreft, og ønsker at tiltaket skal innføres. Men, flere peker på viktige problemstillinger som ikke er tilstrekkelig belyst i rapporten. Dette blir nærmere omtalt nedenfor (se også vedlegg 4 høringsuttalelsene og oppsummering av høringsuttalelsene). Høringsinstansene støtter også at alle kvinner som vurderer å fjerne eggstokker for å forebygge kreft, skal få tilbud om gentest for feil i BRCA1 og 2. Om nødvendig må det gis tilbud om fullstendig undersøkelse av de to genene. Direktoratets har derfor konkludert med at tilbud om gentesting før forebyggende fjerning av eggstokkene bør innføres som standard. Vi har bedt helseforetakene vurdere hvordan dette bør organiseres, og er nå i ferd med å gå gjennom deres tilbakemeldinger. Direktoratet og Bioteknologinemnda arrangerte et åpent møte om saken onsdag 7. januar. Det var over 150 personer påmeldt til møtet. Møtet samlet deltakere fra ulike fagmiljøer, pasientforeninger, media m.v. De fleste fagpersonene som uttalte seg, ønsker at alle kvinner med nylig påvist bryst- eller eggstokkreft skal få tilbud om gentest for feil i BRCA1- og 2. Men, det er kom også flere kritiske innvendinger. Dette kommer vi nærmere tilbake til. 4

5 I etterkant av møtet 7. januar har vi hatt en intern oppsummering i direktoratet, og vi har kommet fram til et forslag til tiltak som allerede er presentert. Bakgrunnen for direktoratets forslag er nærmere utdypet nedenfor. Om bakgrunnen for direktoratets forslag Usikkerhet om risiko for å utvikle sykdom hos bærere av BRCA genfeil Når de mest effektive forebyggende tiltakene er så dramatiske, er det spesielt viktig at vi er sikre på at de kvinnene som skal få råd om forebyggende kirurgi, faktisk har en genfeil som gir så stor risiko for kreft at dette er en forsvarlig anbefaling. Det er i dag funnet ca 100 ulike BRCA 1 og 2 mutasjoner i Norge. Vi har dokumentert kunnskap om risiko for å utvikle sykdom for de fire foundermutasjonene. I følge rapporten fra Kunnskapssenteret (vedlegg 5) er estimert risiko for å få bryst- eller eggstokkreft før 70 år 84 % for kvinner som er bærere av en av de fire BRCA 1 foundermutasjonene. Studier som er referert i arbeidsgruppens rapport angir en samlet risiko på %. Det er usikkert om dette risikoestimatet kan generaliseres til å gjelde alle mutasjonene som er funnet i Norge. Arbeidsgruppens rapport peker for eksempel på at risiko for å få kreft også påvirkes av andre faktorer som for en stor grad er ukjent. Rapporten fra Kunnskapssenteret viser at risiko for å få kreft var gjennomgående høyere når genfeilen var påvist hos individer med opphoping av kreft i familien enn når genfeilen ble påvist hos kvinner med nylig påvist brystkreft, uten tilsvarende familiehistorie. En relativt ny studie 2 bekrefter at samme mutasjon i BRCA1 - eller 2 kan gi ulik risiko for å utvikle kreft i ulike familier. Studien ble utført blant kvinner som fikk kreft før 55 år, og deres slektninger. Alle ble undersøkt for mutasjoner i BRCA1 og 2. Studien viste at slektninger til de yngste kvinnene i gruppen (med genfeil) som ble diagnostisert med brystkreft hadde høyere risiko for å utvikle kreft enn slektninger til kvinner som fikk kreft senere. Tilsvarende hadde slektninger til kvinner som ble diagnostisert med kreft i begge brystene (og som hadde genfeil) høyere risiko for å utvikle kreft enn slektninger til kvinner som ble diagnostisert med kreft i det ene brystet. Forskerne mener at dette skyldes at andre faktorer som påvirker risiko (gir økt risiko) opptrer hyppigere i de familiene hvor kvinnene får kreft i spesielt ung alder eller i begge brystene samtidig. Flere høringsinstanser har også pekt på at genfeil som blir påvist i familier uten kjent opphoping av kreft kan gi enn annen risiko for å utvikle kreft enn genfeil som blir påvist i familier med mange krefttilfeller. Dette framgår blant annet av høringsuttalelsene fra Senter for medisinsk genetikk og molekylærmedisin, Haukeland universitetssykehus, Avdeling for medisinsk genetikk, St Olavs hospital og Bioteknologinemnda. Høringsuttalelsen fra Rikshospitalet peker også på at manglende opphoping av kreft i noen av familiene hvor man påviser genfeil, kan skyldes at familiens genfeil ikke gir 2 Begg et al, JAMA (2008): Variation of breast cancer risk among BRCA1/2 carriers. Vol 299 (2), s

6 spesielt høy risiko for å bli syk (det vil si at genfeilen har lav penetrans). Manglende opphoping skyldes altså ikke bare det at familiene er små. Bioreferansegruppa har i tillegg pekt på at det finnes data som viser at det kan også være større forskjell i risiko mellom familier enn mellom ulike mutasjoner. Flere fagmiljøer har pekt på at kunnskap om familiehistorie er et kjernepunkt når man skal vurdere hva slags risiko for kreft som er forbundet med en bestemt genfeil i BRCA1- eller 2. Når denne kunnskapen mangler, blir vurderingen mer usikker. Usikker forekomst av feil i BRCA 1- og 2 hos pasienter med bryst og eggstokkreft Arbeidsgruppens rapport sier at med dagens kriterier for å tilby testing for feil i BRCA 1- og 2, oppdages under halvparten av de pasientene som faktisk har en feil i disse genene. Dette underbygges blant annet av en studie som er gjennomført i Trøndelag, hvor alle pasienter med bryst- og eggstokkreft i en gitt periode fikk tilbud om gentest. I den samme studien fikk om lag 2 % av brystkreftpasientene påvist feil i BRCA 1- eller 2. En tilsvarende studie i Rogaland viste at 23 % av pasientene med eggstokkreft hadde feil i BRCA 1-eller 2, og bare halvparten av disse ble fanget opp på bakgrunn av familiehistorie. Både Medisinsk fakultet ved Universitetet i Oslo og Rikshospitalet HF mener at det er betydelig usikkerhet knyttet til beregningene av forventet forekomst av genfeil som er presentert i rapporten. Disse instansene har gjennomgått beregningene, og viser at for Trøndelagsstudien er forekomst av genfeil hos pasienter uten kjent familiehistorie 0.8 %, og total forekomst ca. 1 %. Disse instansene peker også på at både Trøndelag og Rogaland er regioner hvor det er spesielt sterk foundereffekt (høy forekomst av foundermutasjonene), og at funnprosenten kan forventes å være lavere i resten av landet. Likevel støtter disse instansene at tiltaket gjennomføres som et prosjekt, blant annet fordi det er viktig å få kunnskap om arvelig bryst- og eggstokkreft. Vi mener det er grunn til å diskutere om det er hensiktsmessig og etisk forsvarlig å tilby gentesten til hele pasientgruppen dersom forventet forekomst av genfeil er % eller lavere, og ikke opp mot 2 %, slik det er angitt i rapporten. Forebyggende tiltak for friske bærere av genfeil er dramatiske Den tidligere nevnte studien fra Norum et al (2008) viser at friske kvinner med påvist BRCA1 mutasjon som fjerner bryst og eggstokker profylaktisk ved henholdsvis 30 og 35 års alder har tilsvarende leveutsikter som befolkningen ellers. Overlevelse for kvinner som har hatt brystkreft og som får påvist mutasjon i BRCA1 påvirkes ikke i særlig grad av profylaktiske inngrep, sannsynligvis fordi de har mikrometastatisk sykdom (det vil si at enkelte kreftceller allerede har spredd seg til og etablert seg i andre deler av kroppen). 6

7 Rapporten fra Kunnskapssenteret viser også at forebyggende fjerning av eggstokkene kan redusere risiko for eggstokkreft med % og risiko for brystkreft med %. Forebyggende fjerning av brystene reduserer risiko for brystkreft med %. De nasjonale retningslinjene anbefaler at kvinner med påvist risiko for arvelig brystkreft bør starte årlig mammografiundersøkelser når de er 30 år. Kvinner som har fått påvist genfeil i BRCA 1 eller 2 anbefales årlig MR - undersøkelse fra de er 25 år. Rapporten fra Kunnskapssenteret sier også at tett oppfølging med hyppige mammografiundersøkelser og/eller MR er et aktuelt tiltak, og peker på at MR- undersøkelse er mer sensitivt enn mammografi, spesielt hos yngre kvinner. Arbeidsgruppens rapport sier at overlevelsesgevinsten av årlig MRundersøkelse er usikker for kvinner med påvist genfeil i BRCA1.. Rapporten viser til at å fjerne brystene ved 30- års alder kan forebygge minst 90 % av all brystkreft. Norsk gruppe for arvelig kreft mener at det er for sent å fjerne brystene ved 30 års alder fordi kvinner med genfeil i BRCA1 kan får brystkreft allerede fra de er 25 år. Å fjerne bryster og/eller eggstokker ser altså ut til å være den sikreste måtene å forebygge kreft hos kvinner med påvist genfeil i BRCA 1- eller 2. Dette er dramatiske inngrep. Det er også usikkert hva slags langtidsvirkninger slike inngrep kan medføre (se nedenfor). Vi har heller ikke tilstrekkelig kunnskap om hvordan slike inngrep påvirker livskvaliteten til kvinnene. Rapporten til arbeidsgruppen går ikke inn på dette. Spørsmål til kost/nytte beregninger Kost/nytte vurderingene som er presentert i rapporten baserer seg på norske data fra Norum et al (2008). Beregningene viser at helsevesenet (og samfunnet) sparer penger på at kvinner med påvist feil i BRCA1- eller 2 fjerner bryst og/eller eggstokkene for å forebygge kreft. Blant annet fordi kvinnene reduserer sin risiko for å få kreft med %, og derfor forventes å vinne leveår. Det er anslått at forventet levetid kan øke med opp mot 25 år hvis kvinner som er bærere av genfeil i BRCA1- eller 2 fjerner bryster og eggstokker tidlig nok. Vi er kjent med at den type kost/nytte beregninger som presenteres av Norum et al er omdiskutert. Beregningene tar for eksempel ikke hensyn til kvinnenes livskvalitet etter inngrepene. På møtet 7. januar ble det også rettet kritikk mot disse kost/nytte vurderingene. På møtet 7. januar ble det også pekt på at vi har lite kunnskap om langtidsvirkninger av å fjerne eggstokkene før overgangsalderen. Enkelte personer i fagmiljøene mener at det å fjerne eggstokkene før overgangsalderen kan gi økt risiko for å dø av annen sykdom, for eksempel slag. I høringsuttalelsen fra Rikshospitalet blir det også pekt på at det å fjerne eggstokkene før overgangsalderen er forbundet med generell økt dødelighet, økt risiko for hjerte-kar sykdom (Framingham risiko score) og økt risiko for metabolsk syndrom. 7

8 Dette er det heller ikke tatt hensyn til i beregningene som er presentert i arbeidsgruppens rapport. Hva betyr gentestingen for pasienten? Bioreferansegruppa har pekt på at arbeidsgruppens rapport er uklar på hva slags behandlingsmessige konsekvenser gentesting får for de kvinnene som har fått kreft. Hvilke råd som skal gis til slektningene er heller ikke helt tydelig. Det er et dilemma at man kan få påvist en genfeil, uten å få klare råd om eventuelle videre tiltak. Gentesting kan ha behandlingsmessige konsekvenser for pasienter med påvist brystkreft både i forhold til oppfølging og mulig profylaktisk kirurgi (fjerne det andre brystet og eggstokker). Det framgår av Nasjonale retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av pasienter med brystkreft at man skal være forsiktig med å tilby brystbevarende kirurgi når kvinnen har en kjent arvelig disposisjon for genfeil i BRCA 1- eller 2. Grunnen til dette er at det er større risiko for tilbakefall av kreft i det samme brystet (lokalt residiv) og større risiko for å få kreft i det andre brystet. Arbeidsgruppens rapport sier at det ikke finnes dokumentasjon for at overlevelse blir påvirket av å vente med å fjerne hele brystet til et senere tidspunkt. Rekonstruksjon av brystet kan foregå på flere måter. En mulighet er å fjerne brystet og gjøre rekonstruksjonen i det samme inngrepet. Alternativt gjøres rekonstruksjon i et senere inngrep. Det er også ulike metoder for rekonstruksjon som vi ikke skal gå nærmere inn på her. I høringen stilte vi spørsmål om svar fra gentesten bør foreligge før behandlingen av pasienten starter. Dette er det delte meninger om. Flere peker på at belastningen ved å få informasjon om arvelig sykdom må veies mot fordelen av færrest mulig kirurgiske inngrep. Påvist genfeil i BRCA1- eller 2 kan også være en indikasjon for å fjerne det friske brystet også, men i følge arbeidsgruppens rapport, er det usikkert om dette vil ha en livsforlengende effekt for pasienten. Resultat av gentesten for feil i BRCA1- eller 2 har ikke behandlingsmessige konsekvenser for pasienter med kreft i eggstokkene. I følge arbeidsgruppens rapport har det ingen betydning for valg av kirurgisk metode, heller ikke for påfølgende cellegiftbehandling. For denne gruppen er det den prediktive verdien for familiemedlemmene som er hovedformålet med testen. Kan endrede kriterier for å tilby gentest fange opp flere med arvelig kreft? Gjeldende kriterier for å tilby gentest for BRCA 1- og 2 Slik vi forstår det, er følgende kriterier grunnlag for å henvise til genetisk utredning for arvelig bryst- eller eggstokkreft påvist mutasjon i BRCA 1-eller 2 i slekten 8

9 to eller flere førstegradsslektninger med brystkreft før 50 år (for eksempel to søstrer eller mor og datter) flere tilfeller av brystkreft i familien både brystkreft og eggstokkreft i familien flere tilfeller av kreft hos andre - eller tredjegradsslektninger på farssiden Li Fraumeni eller Cowdens syndrom Dette i følge rapporten fra Kunnskapssenteret (se vedlegg 4) og dialog med norske fagmiljøer. Vi oppfatter at kriteriet flere tilfeller av brystkreft i familien brukes fleksibelt. Vi antar derfor at det i hovedsak rommer de fleste av de mer spesifikke kriteriene som anvendes i andre land (se nedenfor). Kriterier som brukes i andre land Direktoratet har fått informasjon om hvordan gentesting av pasienter med bryst- og eggstokkreft organiseres i følgende europeiske land: Sverige, Danmark, Finland, Island, Tyskland, England, Nederland og Frankrike (se vedlegg 6 for oppsummering). Vi er også lovet informasjon fra Polen, men dette har vi ikke mottatt ennå. Vi er klar over at populasjonens genetikk og sammensetning har betydning for hvordan man velger å organisere dette. Vi er for eksempel kjent med at de fire noske foundermutasjoner - feil i BRCA1 eller BRCA2 som har oppstått for mange generasjoner siden hos en liten gruppe individer som er opphav til dagens populasjon, og som er felles for flere familier er en vesentlig årsak til forslaget om at alle med nylig påvist bryst- og eggstokkreft skal få tilbud om gentest. Det framgår av rapporten fra Kunnskapssenteret at de askenasijødiske, islandske og polske befolkningene er de tre mest kjente founderpopulasjonene, utenom Norge. Vi kjenner også til at det finnes en foundermutasjon i Gøteborgs-området. Island tilbyr ikke gentest til alle pasienter med bryst- og eggstokkreft. Vi mangler foreløpig informasjon fra Polen. Ingen av de andre landene som er nevnt har et systematisk tilbud om gentest til alle pasienter med nylig påvist bryst- eller eggstokkreft. Det er stor overensstemmelse i hvordan de ulike landene oppfatter familiær risiko for kreft. Dette er ikke overraskende, siden vi vet at det er fastsatt felles europeiske kriterier som fagmiljøene i de ulike landene forholder seg til. Vi ser likevel at enkelte land har spesifisert noen kriterier som vi er usikre på om dekkes av de norske kriteriene. Alle land tilbyr gentest dersom familien har en kjent feil i BRCA 1- eller 2. Kriteriet to eller flere førstegradsslektninger med brystkreft før 50 år finner vi igjen i de fleste landene, men i noen land er det tilstrekkelig at en av de to slektningene fikk kreft før 50 år. Kriteriet flere tilfeller av kreft i familien er noe ulikt spesifisert i de ulike landene, og vanskelig å vurdere opp mot hvordan dette kriteriet anvendes i Norge. Vi antar at en fleksibel tolkning av dette kriteriet i Norge rommer det 9

10 meste av de mer spesifikt angitte kriteriene som brukes i andre land. Vi ser at noen land tilbyr gentest hvis en mann i familien har hatt brystkreft, eller hvis en slektning har hatt både bryst- og eggstokkreft (uavhengig av alder), eller hvis en slektning ble diagnostisert med kreft i begge brystene. Vi ser at også at flere land tilbyr gentest, uavhengig av familiehistorie, dersom pasienten fikk påvist bryst- eller eggstokkreft i ung alder. Hva som anses som ung varierer - fra 30 til 50 år hadde kreft i begge brystene ved diagnose har (hatt) både bryst- og eggstokkreft Enkelte land tilbyr også gentest dersom det er påvist avansert sykdom ved diagnose, eller for spesielle undergrupper av bryst- eller eggstokkreft (for brystkreft: medullær eller atypisk medullær mammacarcinom, for eggstokkreft: serøs papylær ovarialcancer). Kan endrede kriterier fange opp flere pasienter med sykdomsgivende genfeil? På møtet 7. januar 2009 presenterte direktoratet en oppsummering av hvilke kriterier som benyttes i andre europeiske land. Vi stilte også spørsmål om det å innføre noen/alle kriteriene som er nevnt ovenfor kan bidra til å fange opp flere pasienter med sykdomsgivende genfeil, og om dette kan være et alternativ til å tilby alle pasientene gentest. Vi oppfattet at fagmiljøene viste liten vilje til å diskutere dette i plenum. Alternative tiltak har heller ikke vært et tema for arbeidsgruppen. Vi har imidlertid ikke fått noen tilbakemeldinger som tilsier at spørsmålet ikke er relevant. I høringen kom det forslag om å tilby gentest til alle kvinner som får brystkreft før 50 år, og til alle kvinner som får eggstokkreft. Her er det også relevant å se på hva man vet om forekomst av genfeil dersom man deler inn kvinner med brystkreft i ulike undergrupper. En studie fra Polen 3 har undersøkt forekomst av tre polske foundermutasjoner i BRCA1 hos om lag 4300 kvinner som fikk brystkreft før 51 år. I hele gruppen var funnprosenten det vil si at 5.7 % av kvinnene påvist mutasjon. Blant kvinner som i tillegg hadde en familiehistorie med bryst- og eggstokkreft fikk 13 % påvist BRCA1 mutasjon. I gruppen av kvinner som fikk kreft før 40 år fikk 9 % påvist mutasjon i BRCA1. Blant kvinner som fikk påvist kreft i begge brystene samtidig fikk 29 % påvist mutasjon, og blant kvinner med en spesiell type brystkreft (medullær eller atypisk medullær) fikk 28 % påvist mutasjon. Rapporten fra Kunnskapssenteret refererer en islandsk studie, som viser at 24 % av kvinnene som fikk kreft før 40 år, fikk påvist en BRCA 2 foundermutasjon. 3 Lubinski et al (2006): BRCA-1 positive breast cancer in young women from Poland. Breast Cancer Res Treat vol 99 (1): s

11 Funnene i disse populasjonene kan ikke uten videre overføres til norske forhold. Likevel viser dette at vi kan forvente å fange opp flere pasienter med mutasjon dersom vi utvider kriteriene for å tilby gentest. Som tidligere nevnt ønsker vi at fagmiljøene skal gå nøye gjennom ulike kriterier for å gi tilbud om gentesting for bryst- og eggstokkreft, og foreslå utvidede eller mer presise kriterier som kan gi en mer målrettet tilnærming. Det kan være aktuelt å utvide/presisere hvordan man vurderer risiko basert på familiehistorie. Det kan også være aktuelt å se på andre (uavhengige) kriterier som anvendes i andre land, som for eksempel at pasienten får påvist kreft i ung alder (før 40/50), har kreft i begge brystene, har (hatt) både bryst- og eggstokkreft osv. Fagmiljøenes anbefalinger må dokumenteres. Vi mener at det også er relevant å gjennomgå hurtigtesten som nå er i bruk med bakgrunn i nye kriterier, og se om testens sammensetning bør endres. Vi forutsetter at klinisk validitet og spesifisitet er dokumentert for alle genfeil i BRCA1- og 2 som skal inngå i hurtigstesten. Når fagmiljøene har kommet med sin anbefaling, må det gjennomføres en prosess for å etablere nye retningslinjer for å gi tilbud om gentest til pasienter med bryst- eller eggstokkreft. De nye retningslinjene skal så inngå i handlingsprogrammet for diagnostikk og behandling av bryst- og eggstokkreft. Bakgrunn og forutsetninger for forslag om forskningsprosjektet Direktoratet oppfatter at en sterk motivasjon bak forslaget fra fagmiljøene og arbeidsgruppen om å tilby gentest til alle pasienter med bryst- og eggstokkreft, er at det er behov for mer kunnskap om arvelig bryst- og eggstokkreft. Det er behov for kunnskap om forekomst og risiko for sykdom forbundet med ulike typer genfeil, og det er behov for kunnskap om oppfølging, behandling og prognose. Vi oppfatter at dette ønsket om bedre kunnskap forutsetter forskning. Siden kunnskapsgrunnlaget etter vår vurdering er mangelfullt, mener vi at det opprinnelige forslaget om å tilby gentesting til alle pasienter med nylig påvist bryst- og eggstokkreft bare kan gjennomføres som et klinisk forskningsprosjekt. Dette er i tråd med rådet fra Bioreferansegruppa, som vi har gjengitt tidligere. Deres anbefaling er at det opprinnelige foreslåtte tiltaket gjennomføres som et tidsavgrenset forskningsprosjekt. Flere høringsinstanser har pekt på at tiltaket har et sterkt forskningsaspekt. NEM har uttalt at de ser fordeler med at tilbudet organiseres som et tidsavgrenset forskningsprosjekt. Komiteen begrunner dette med at det er behov for å vurdere personlige kostnader for kvinnene og deres familier, nytteeffekter, og samfunnsmessige kostnader før tilbud om gentesting organiseres som et permanent tilbud. Vi mener at et nasjonalt forskningsprosjekt som organiseres i tråd med anbefalingene i arbeidsgruppens rapport, i stor grad kan imøtekomme ønskene fra fagmiljøene og høringsinstansene. Direktoratet vil derfor oppfordre fagmiljøene til å iverksette et nasjonalt forskningsprosjekt som undersøker mulighet/nytte/verdi av å tilby test for 11

12 mutasjoner i BRCA1- og 2 til alle pasienter, slik det opprinnelig var foreslått. Prosjektet skal være et tilbud til alle pasienter. Det er en forutsetning at prosjektet organiseres på nasjonalt nivå, og får en nasjonal styringsgruppe. Direktoratet kan bistå med å opprette en slik styringsgruppe, dersom det er ønskelig. Det er videre en forutsetning at prosjektet på forhånd etablerer kriterier for evaluering, og at styringsgruppen har myndighet til å avslutte prosjektet dersom det ikke innfrir. Vi forutsetter også at forskningen omfatter psykososiale problemstillinger Prosjektet må finansieres som et forskningsprosjekt. Fagmiljøene må ta stilling hvilke mutasjoner det skal testes for i prosjektet. For øvrig må prosjektet oppfylle de krav om samtykke, godkjenning fra REK mv som gjelder. Direktoratet forutsetter at deltakerne i prosjektet får informasjon og forsvarlig genetisk veiledning. Dette gjelder også deltakere som også får tilbud om gentesting i forbindelse med diagnostikk og behandling av sykdommen (altså de som oppfyller kriteriene for å få tilbud om gentesting i den ordinære helsetjenesten). Pasienter som deltar i forskningsprosjektet, og får påvist genfeil i BRCA1 eller 2, må henvises til videre oppfølging og utredning ved en medisinskgenetisk avdeling. Videre oppfølgingen av disse pasientene og deres familier må skje gjennom den ordinære helsetjenesten, ikke som en del av forskningsprosjektet. Det er imidlertid ikke noe i veien for at friske familiemedlemmer, som har fått oppfølging/tilbud om gentest i den ordinære helsetjenesten, kan rekrutteres inn i forskningsprosjektet. God informasjon og veiledning er en forutsetning Det er ulike oppfatninger av om gentest for feil i BRCA1- eller to skal betraktes som en diagnostisk eller prediktiv test. Bioteknologiloven stiller krav om genetisk veiledning både før, under og etter at det er utført en prediktiv gentest. Kravene til veiledning er ikke like klare når det foretas diagnostiske gentester. Når pasienter med brystkreft testes for feil i BRCA1- og 2, kan testen også si noe om risiko for å utvikle eggstokkreft. Testen er derfor prediktiv i Bioteknologilovens forstand. De fleste høringsinstanser deler denne oppfatningen. Kvinner som får tilbud om gentest for feil i BRCA1- og 2 har behov for god informasjon og veiledning i forkant av testen. Mange har ikke kunnskap om at påvist genfeil betyr at de også har økt risiko for å få eggstokkreft. Hvis tilbudet skal utvides til å omfatte kvinner uten familiær opphoping av kreft (for eksempel ale kvinner som får kreft i ung alder), er mange også uforberedt på at deres sykdom kan være arvelig. God informasjon og veiledning er nødvendig når gentestingen skjer som en del av det ordinære helsetilbudet, og ikke minst når den foregår som en del 12

13 av et forskningsprosjekt. Det må være tilstrekkelig kapasitet til å gi alle de aktuelle kvinnene god informasjon og veiledning. Vedlegg 1. Opprinnelig konsensusforslag fra fagmiljøene fra Gentesting ved påvist bryst- eller eggstokkreft og ved vurdering av forebyggende fjerning av eggstokkene. Rapport fra en arbeidsgruppe nedsatt av Helsedirektoratet. 3. Referat fra møte i Bioreferansegruppa 20. juni Høringsuttalelsene 5. Gentester for brystkreft og eggstokkreft. Rapport fra Kunnskapssenteret nr Oppsummering av informasjon fra andre europeiske land 13