Et nasjonalt samarbeidsprosjekt Seponering av TNF hemmer behandling hos pasienter med ulcerøs kolitt STATUS MARS Ingrid Prytz Berset Ålesund

Transkript

1 Et nasjonalt samarbeidsprosjekt Seponering av TNF hemmer behandling hos pasienter med ulcerøs kolitt STATUS MARS 2018 Ingrid Prytz Berset Ålesund

2 BAKGRUNN FOR STUDIEN : Svært ulik praksis i Norge /Europa / verden : Stoppe anti-tnf når remisjon, eller fortsette på ubestemt tid? F Lerang, I Berset m fl : Grundig søk i verdenslitteraturen høst 2015 og vår 2016 : - INGEN KONSENSUS - INGEN RETNINGSLINJER - INGEN KONTROLLERTE STUDIER Høst 2016/Vår 2017 : Konsensusgruppe i ECCO (inkl I Berset) systematisk litteratur søk + expert opinion Publisert aug 2017 i ECCO s Journal of Crohns and Colitis

3 ECCO EXit Strategies in IBD Treatment Conclusions : Discontinuation of anti-tnf treatment can be considered for cost and safety reasons Mucosal healing is a major factor Most studies are retrospective. To date, withdrawal of treatment has not been compared with the standard maintenance strategy in randomized controlled trials. Available data are insufficient and definitive recommendations can not be made until data from controlled studies are available. In the meantime decision to discontinue should be individualized and the benefits and risks should always be discussed extensively with the patient.

4 Ideen bak og målet med BIOSTOP Historisk sett vet vi at ulcerøs kolitt «brenner ut» hos mange pasienter Stadig flere blir behandlet med «top-down» strategi, dvs start av anti-tnf/imm kort tid etter diagnose Ingen konsensus om/når anti-tnf/imm kan eller bør stoppes Sannsynligvis en høy andel kamuflerte pasienter med naturlig remisjon som blir stående på anti-tnf i årevis uten å ha behov for det Målet med BIOSTOP: Å identifisere hvilke pasienter som trygt kan stoppe anti-tnf, og å finne gode fremtidige prediktorer for langvarig remisjon etter seponering og for trygg og effektiv gjenoppstart av anti-tnf hos dem som får residiv

5 Slimhinne tilheling (mucosal healing) = OBLIGATORISK for inklusjon i studien! MES = MES = 0

6 Studiens fulle tittel : The Biostop Study A PROSPECTIVE, OPEN RANDOMIZED, PARALLEL-GROUP STUDY TO EVALUATE THE OUTCOME OF DISCONTINUING OR CONTINUING ANTI-TUMOR NECROSIS FACTOR TREATMENT IN PATIENTS WITH ULCERATIVE COLITIS IN REMISSION

7 Hvorfor stoppe en vellykket behandling? % klarer seg uten langvarig anti-tnf Kostbar overbehandling Re-start anti-tnf går bra Mange pasienter ønsker å stoppe anti-tnf ikke uten risiko Bivirkninger : Hvorfor kun ulcerøs kolitt og ikke Crohns sykdom? UC er en mucosa sykdom = enklere å monitorere enn Crohn Enkel rektosigmoidoskopi tilstrekkelig ved mistanke om sykdomsoppbluss Calprotectin = god surrogat-markør for slimhinnetilheling Enkel symptomscore: 6-p Mayo (diare 0-3, rektalblødn 0-3) Mye tyder på at sykdommen går i naturlig remisjon hos flertallet av ulcerøs kolitt pasienter, mens Crohn oftere er kronisk progredierende Ingen tidligere prospektive antitnf stopp-studier ved UC (men flere tidligere og pågående ved Crohns sykdom)

8 Studie design : Non-inferiority design Valgt for å vise at det går like bra med de som seponerer anti-tnf (inkludert de som må gjenoppstarte), som med dem som kontinuerer langtids-anti-tnf-behandling Regneeksempel: 40% tilbakefall og 75% effekt re-start i intervensjonsgruppa Suksess totalt 90% (dvs 90 % er i remisjon etter 2 år) 10% mister effekt i kontrollgruppa Suksess totalt 90% (dvs 90 % er i remisjon etter 2 år)

9 200 pasienter skal inkluderes fordelt på 28 senter over hele Norge Studiens varighet : Max 6,5 år fra første pasient inkludert til siste pasients siste studievisitt Inklusjonsperiode : Juni 2017 Desember 2019 Biostop Del 1: Randomisert studie i 2 år, continued vs discontinued anti-tnf. Biostop Del 2: Oppfølgingsstudie, med åpen seponering av anti-tnf hos pasienter i begge grupper som fortsatt er i remisjon. 9

10 Øystein Hovlid - Volda Esben Middelfart Riise - Molde Ellen Melsom - Kristiansund HMN Helse Møre og Romsdal HF Ingrid Prytz Berset Nasjonalt koordinerande utprøver Dag Arne Lihaug Hoff Prosjektkoordinator, Sponsor HMN Helse Møre og Romsdal HF John Sebit Yobuta HN Nordlandssykehusene HF Gunnar Qvigstad HMN St.Olavs Hospital HF Magne Buset - Harstad HN Universitessykehuset Nord-Norge HF Jon Florholmen - Tromsø HN Universitessykehuset Nord-Norge HF Torgeir Finjord HV Helse Førde HF Hilde Løland von Volkmann HV Helse Bergen HF Friedemann Erchinger HV Helse Bergen HF Tore Grimstad HV Helse Stavanger HF Håvard Wiig - Kristiansand Geir Noraberg - Arendal HSØ Sørlandet Sykehus HF Gert Huppertz-Hauss HSØ Sykehuset Telemark HF Birgitte Seip HSØ Sykehuset Vestfold HF Frode Lerang HSØ Sykehuset Østfold HF Erik Peter Skogestad - Lillehammer Roald Torp - Hamar Øistein Hovde Gjøvik Carl Magnus Ystrøm - Elverum HSØ Sykehuset Innlandet HF Johan Lunding HSØ Diakonhjemmet Sykehus Finn Strøm HSØ Lovisenberg Diakonale Sykehus Knut Lundin - prosjektleiar - UiO/RH Bjørn Moum - Ullevål HSØ Oslo Universitetssykehus HF Jørgen Jahnsen HSØ Akershus Universitetssykehus HF Svein Oskar Frigstad - Bærum Fred-Arne Halvorsen - Drammen HSØ Vestre Viken HF Eivind Ness-Jensen - Levanger Mathis Heibert - Namsos HMN Helse Nord Trøndelag HF HN-HMN-HSØ-HV-RHF 28 Senter Hans Mossin UiO, Institutt for klinisk medisin prosjekteigar

11 Nasjonal styringsgruppe, arbeidsgruppe, monitorgruppe, Biobank- og PRO-gruppe Foto/video- og ultralyd-gruppe Ingrid Prytz Berset NKU Katarina Mølsæter NKM Dag Arne Lihaug Hoff SPK Elisabeth Tennøy Bjerkan st.spl Synnøve Yksnøy st.bioingeniør Synnøve Herje st.spl. Tor Åge Myklebust statistiker Therese Stern web.grafisk Therese Istad - rådgjevar Berit Lund controller økonomi HMN Helse Møre og Romsdal HF Hilde Løland von Volkmann Kim Nylund Ragnar Eriksen HV/HMN HF Tore Grimstad HV Helse Stavanger HF Bjørn Gulbrandsen Nasjonal - brukerrepresentant Frode Lerang HSØ Sykehuset Østfold HF Lars-Petter Jelsness-Jørgensen Høgskulen i Østfold Katarina Mølsæter - NKM Nina Flatner - HSØ Trond Smedsrud HSØ Torbjørn Øverness - HMN Beate Vestli - HN Cathrine Hartveit Haga - HV Nasjonal monitorgruppe Knut Lundin - prosjektleiar - UiO/RH Carina Hinrichs bioingeniør RH Johannes Hov - RH HSØ Oslo Universitetssykehus HF Bjørn Moum - Ullevål HSØ Oslo Universitetssykehus HF Jørgen Jahnsen HSØ Akershus Universitetssykehus HF Jon Florholmen - Tromsø HN Universitessykehuset Nord-Norge HF Nils Bolstad DNR Rolf A Klaasen Bioingeniør DNR Inge Christoffer Olsen - AKF/CTU Cecilie Moe AKF HSØ Oslo Universitetssykehus HF Thomas de Lange Sigrun L Eskeland Henrik Wåhlberg Frode Lerang Dag Arne Lihaug Hoff HSØ / HMN

12 Primære endepunkt: Endepunkter Andel pasienter i klinisk og endoskopisk remisjon etter 2 år og 4 år Sekundære endpunkter: Tid fra randomisering til residiv Andel anti-tnf re-startere som oppnår remisjon Andel relapse-pasienter som oppnår remisjon etter optimalisering av annen tarmbetennelsesdempende behandling enn anti-tnf

13 Endepunkter forts.: Eksplorative endepunkter: Anti-TNF serumkonsentrasjonsnivå og anti-drug-antistoffdannelse Sammenligne kontrollgruppen og anti-tnf-restart-gruppen Andel pasienter i vedvarende klinisk remisjon i forhold til baseline karakteristika: MES = 0 versus MES = 1 ved index skopi Calprotectin verdier ( , , <50) ved inklusjon Histologisk og immunologisk gradering av biopsier ved index skopi Microbiota - microbe dysbiosis index Ressursbruk, cost-benefit, pasient rapporterte endepunkter: Livskvalitet: IBDQ, SF-36, EQ-5D, MFI-20 Yrkesaktivitet: WPAI-GH Safety endepunkter: Forekomst av Adverse Events og Serious Adverse Events

14 Ad ressursbruk, cost-benefit, pasient rapportert outcome PRO : Spart tid for pasientene, som slipper å møte på infusjons-poliklinikken rgm, slipper fravær fra jobb, lang reisevei etc Sparte medikament-kostnader Infliksimab ca pr år Golimumab ca pr år Adalimumab ca pr år Sparte infusjons-kostnader ca pr år

15 Ad safety : Bivirkninger av fortsatt langtids-behandling med anti- TNF Infeksjoner Malignitet Andre: Allergiske reaksjoner, Hud, Ledd, Vaskulitt Bivirkninger ved gjenoppstart av anti-tnf hos pasienter som må restarte etter en tids medikamentpause Infusjonsreaksjoner Antistoffdannelse mot anti-tnf Tap av effekt av anti-tnf med behov for kolektomi, eller skifte til annet biologisk medikament

16 Ad Eksplorative endepunkter : Immunbiologiske studier på biobankmateriale fra mucosa, serum og feces : Immunaktivering i tarmslimhinnen hos relapsere vs remittere TNF aksen Andre patogene og regulatoriske cytokiner Effekter av anti-tnf reintroduksjon hos relapsere Respondere vs nonrespondere Anti-drug antistoffdannelse (ADA): hos hvem, hvorfor, hvilken betydning har ADA for +/- respons ved restart av anti-tnf Mekanismer for respons og tap av respons Genetiske faktorer Mikrobiotas rolle i patogenesen ved ulcerøs kolitt, forskjeller i tarmflora hos relapsere vs remittere

17 Inklusjonskriterier 1. Minimum 1 års vedlikeholdsbehandling med anti-tnf 2. Minimum 3 mnd klinisk remisjon, 6-poeng Mayo Score Calprotectin < 200 i to prøver siste 3 mndr Baseline visitt m. ileokoloskopi: 4. Mayo endoskopisk score, MES = 0 eller 1 Stoppe atnf Randomiseres Fortsette atnf

18 Eksklusjonskriterier : Skal ikke ha seponert 5-ASA / IMM ila siste 3 mnd Skal ikke ha brukt steroider ila siste 3 mnd Anti-TNF monoterapi pga intoleranse for 5-ASA og IMM Endring av anti-tnf-terapi ila siste 3 mnd unntak: dose-/intervall justering iht S-konsentrasjonsmålinger Bruk av andre-linje anti-tnf terapi Tidligere anti-tnf drug holiday unntak: stopp ifm svangerskap Målt anti-drug-antistoffer mot anti-tnf i moderat til høyt titer ved screening før randomisering Psykiatrisk lidelse, alkohol-/medikament misbruk, språkbarriere med forventet dårlig compliance Graviditet og amming

19 Flow chart BIOSTOP : Primært endepunkt BIOSTOP del 1 : Klinisk og endoskopisk remisjon etter 2 år Åpen seponering av atnf hos alle som fortsatt er i remisjon Primært endepunkt BIOSTOP del 2 : Klinisk og endoskopisk remisjon etter 4 år

20 250 Status BIOSTOP inklusjon ved utgangen av 1.kvartal 2018 : 63 inkluderte pasienter Antall inkluderte Stipulert inkl rate Antall inkluderte Stipulert inkl rate Q Q Q Q Q Q Q Q Q Q Q3-17 Q4-17 Q1-18 Q2-18 Q3-18 Q4-18 Q1-19 Q2-19 Q3-19 Q4-19

21 16 aktivt inkluderende sentra : Ålesund 18 pas Fredrikstad 13 pas Levanger 5 pas Bærum 4 pas Ullevål 4 pas Stavanger 4 pas Kristiansand 3 pas AHUS 3 pas Telemark 2 pas Førde 1 pas Voss 1 pas Haukeland 1 pas Vestfold 1 pas Kristiansund 1 pas Hamar 1 pas Rikshospitalet 1 pas 8 oppstartede sentra som ikke har inkludert pasienter ennå : Bodø Gjøvik Elverum Molde Volda Lovisenberg Diakonhjemmet (Harstad: Første pas 19.4) 5 ikke oppstartede sentra : Namsos Lillehammer Arendal Drammen St. Olavs Hospital

22 Oppsummering BIOSTOP Ett år etter det nasjonale oppstartsmøtet er studien godt i gang, med 16 inkluderende sentra, og 62 inkluderte pasienter av totalt planlagt 200 Første resultater vil bli publisert så snart siste pasient er ferdig med den randomiserte delen av studien (som er senest i desember 2021) Hvis det primære endepunkt i studien nås håper vi at resultatet kan bidra til nye retningslinjer og behandlingsalgoritmer ved ulcerøs kolitt Sekundære og eksplorative endepunkter i studien vil kunne gi verdifull informasjon om ulike fenotyper og sykdomsforløp ved ulcerøs kolitt, man håper å kunne identifisere klinisk anvendelige prognostiske markører i serum/feces/mucosa, og man vil også se på livskvalitet, bivirkningsrisiko og økonomiske aspekter forbundet med å stoppe anti-tnf ved UC i remisjon Målet med BIOSTOP: Å identifisere hvilke pasienter som trygt kan stoppe anti-tnf, og å finne gode fremtidige prediktorer for langvarig remisjon etter seponering og for trygg og effektiv gjenoppstart av anti-tnf hos dem som får residiv.

23