Alvorlige inkl. dødelige

Årsrapport Legemiddelbivirkninger i Norge 2004 Innledning... 1 Det nasjonale spontanrapporteringssystemet i 2004... 2 Antall rapporter, alders- og kjønnsfordeling... 2 Bivirkningsforløp... 4 Meldinger med dødelig utgang i 2004... 4 Fordeling av meldinger på mistenkt legemiddel (ATC-grupper)... 4 Bivirkninger fordelt etter organsystem (diagnosegruppe)... 5 Fordeling på melderkategori og helseregion... 6 Legemidler under spesiell overvåking i 2004... 7 Anestesimidler -muskelrelaksantia... 8 Antidepressive legemidler... 8 Antipsykotiske legemidler... 8 Biologiske inflammasjonsdempende legemidler... 9 Cox-2-hemmere... 9 Generisk (likeverdig) bytte... 10 Naturmidler og naturlegemidler... 10 P-pillen Yasmin... 11 Sentraltvirkende slankemidler - Reductil... 11 Spesielle bivirkningssaker i 2004... 11 Antitrombotiske midler... 11 Amiodaron og tyreoideaforstyrrelser... 12 Angioødem ved bruk av angiotensin II-antagonister... 13 Osteonekrose ved bruk av bisfosfonater... 13 Ciprofloksacin... 13 Aseptisk meningitt ved bruk av trimetoprim... 14 Internasjonalt samarbeid... 14 Betennelsesdempende legemidler og graviditet... 14 Interaksjon mellom statiner og HIV-midler av typen proteasehemmere... 15 Avregistrering av Melleril (tioridazin)... 15 Bivirkningsovervåking hos barn... 15 Oppsummering... 15 Referanser... 16 Innledning I 2004 har det vært stor aktivitet på bivirkningsområdet. Nye bivirkningssignal har medført at legemidler er trukket fra markedet og at mange preparater har fått oppdatert sine preparatomtaler. Dette krever omfattende og nyansert informasjon til helsepersonell og publikum. I løpet av året ble det også gjennomført et pilotforsøk for å stimulere til bivirkningsrapportering fra farmasøyter. Samtidig har det regionale bivirkningsarbeidet, som ble innført i 2003, fått etablert seg, slik at dialog mellom melder og bivirkningssenter er enklere. Dette samt fokus på bivirkninger i media og i fagmiljøet har bidratt til at det i 2004 er meldt flere bivirkninger til myndighetene enn noen gang tidligere.

Det nasjonale spontanrapporteringssystemet i 2004 De regionale legemiddelinformasjonssentrene, RELIS, i de fem helseregionene mottar meldinger om mistenkte bivirkninger fra helsepersonell (spontanrapporter). Meldingene registreres i den nasjonale bivirkningsdatabasen hos Statens legemiddelverk. Legemiddelverket har fortsatt det overordnede ansvaret for legemiddelovervåkingen i Norge, og sørger for at norske bivirkningsdata blir overført til internasjonale samarbeidspartnere, som Verdens helseorganisasjon og de europeiske legemiddelmyndighetene, EMEA (European Medicines Agency). Bivirkningsnemnda er et rådgivende organ for Legemiddelverket i bivirkningsspørsmål. Antall rapporter, alders- og kjønnsfordeling I 2004 mottok RELIS og Legemiddelverket totalt 1735 meldinger om bivirkninger. Dette er det høyeste antallet meldinger mottatt noen gang, og en økning på 30 % fra året før (figur 1). Regionalisering av bivirkningsarbeidet hadde blant annet som hensikt å øke fokus på bivirkninger og bivirkningsrapportering i regionene, for gjennom dette å øke antallet bivirkningsmeldinger. Selv om vi fortsatt er tidlig i prosessen, synes tallene å tyde på at fokus på bivirkninger både regionalt og i mediene bidrar til økt rapportering. I tillegg ble det høsten 2004 gjennomført et pilotprosjekt med bivirkningsrapportering fra farmasøyter (se nedenfor). Spontanrapporter fra denne nye kategorien helsepersonell har også i stor grad bidratt til at antallet rapporter har gått så kraftig opp. Andelen meldinger fra sykehus har falt fra 57 % til 51 % i 2004. Dette har også sammenheng med et økt antall meldinger fra farmasøyter, i tillegg til at leger utenom sykehus, tannleger og legemiddelindustrien også rapporterer bivirkninger til myndighetene. Antall meldinger i perioden 1995-2004 1800 1600 1400 Antall meldinger 1200 1000 800 600 400 200 0 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 År Figur 1: Antall bivirkningsmeldinger i perioden 1995-2004 Tabell 1 viser fordeling mellom alvorlige, inkludert dødelige (se ramme 1), og lite alvorlige meldinger for perioden 1995-2004. En økt andel lite alvorlige meldinger i 2004 i forhold til foregående år, har hovedsakelig sin årsak i at meldinger fra farmasøyter nærmest utelukkende er lite alvorlige. Leger og tannleger har meldeplikt for alvorlige bivirkninger, noe som gjenspeiles i at majoriteten av meldingene fortsatt er alvorlige. Antallet bivirkninger med dødelig utfall i 2004 utgjør 7,7 %, som er noe lavere enn det har vært tidligere. 2

Tabell 1 Fordeling mellom lite alvorlige og alvorlige meldinger i perioden 1995-2004 Antall meldinger Prosent Totalt Med dødelig utfall Alvorlige inkl. dødelige Lite alvorlige 2004 1735 134 56 44 2003 1335 123 64 36 2002 1260 129 63 37 2001 1248 108 57 43 2000 987 99 58 42 1999 759 89 61 39 1998 795 74 56 44 1997 809 83 58 42 1996 915 108 57 43 1995 1074 107 54 46 Ramme 1: Definisjon av alvorlig bivirkning En bivirkning som er dødelig, livstruende, som krever eller forlenger en sykehusinnleggelse, som medfører vedvarende eller betydelig nedsatt funksjonsevne eller arbeidsuførhet, eller er en medfødt anomali/fødselsdefekt. Figur 2 viser aldersfordelingen blant pasientene. Hovedvekten av rapportene gjaldt pasienter i gruppen 60-79 år (30 %) og 40-59 år (27 %), som har en klar sammenheng med aldersgruppenes legemiddelforbruk og størrelse. Fordelingen mellom kjønnene ligger relativt stabilt fra år til år, og var i 2004 61 % kvinner og 39 % menn (0 % ukjent). Aldersfordeling 0,18 0,16 0,14 0,12 0,1 0,08 0,06 0,04 0,02 0 0-9 år 10-19 år 20-29 år 30-39 år 40-49 år 50-59 år 60-69 år 70-79 år Al der sgr upper 80-89 år 90-99 år >99 år Ukjent 2003 2004 Figur 2: Aldersfordeling blant pasientene. 3

Bivirkningsforløp Tabell 3 viser bivirkningens forløp. Over halvparten av pasientene (59 %) var fullstendig restituert eller i bedring på meldetidspunktet. Ofte meldes bivirkninger i det de oppdages, slik at det i mange tilfeller er ukjent hva som er det endelige utfallet av hendelsen. Tabell 3: Forløp/sluttresultat av hver bivirkning 2004 2003 Antall* % Antall* % Restituert 1635 38 1239 44 I bedring 874 21 445 16 Restituert med ettervirkning 30 1 17 1 Dødelig utgang 292 7 228 8 Ikke restituert ved meldetidspunkt 416 10 312 11 Ukjent 1004 24 604 21 Sum 4251 100 2845 100 * Antall bivirkningsdiagnoser. En bivirkningsmelding kan inneholde flere diagnoser. Meldinger med dødelig utgang i 2004 Det ble mottatt 134 meldinger med dødelig utgang i 2004 mot 123 i 2003. Sett i lys av antallet meldinger totalt er dette en nedgang i andel dødsfall. Det er også i 2004 legemidler som virker antitrombotisk og antikoagulerende (ATC-gruppe B) som har medvirket til eller forårsaket flest dødsfall (48 %). Som et ledd i det bivirkningsforebyggende arbeidet, har en ekspertgruppe utarbeidet nye retningslinjer for warfarinbehandling som ble sendt til alle norske leger i 2005 1. Ensartede og praktiske retningslinjer vil gjøre det lettere for legene å følge opp pasientene. Etter blodfortynnende behandling følger midler i ATC-gruppe L, antineoplastiske og immunmodulerende midler, som de legemidlene som er satt i sammenheng med flest dødsfall (15 %). Disse legemidlene har kjente, alvorlige bivirkninger og benyttes i behandling av pasienter med meget alvorlig grunnsykdom. Drøyt 14 % av dødsfallene var mistenkt å ha sammenheng med legemidler som virker på muskler og skjelett (ATC-gruppe M), Videre var legemidler som virker i ATC-gruppe N, nervesystemet (12 %), ATC-gruppe J, systemiske antiinfektiva (7 %) og i ATC-gruppe C, legemidler mot hjerte og karsykdommer (6 %) mistenkt å ha medvirket til eller forårsaket fatalt utfall i flest tilfeller. Fordeling av meldinger på mistenkt legemiddel (ATC-grupper) Legemidler som benyttes i behandling av sykdommer og tilstander i nervesystemet (ATCgruppe N) og i muskler og skjelett (ATC-gruppe M) utgjorde i 2004, som i 2003, de mest innrapporterte mistenkte legemidlene (tabell 4). I ATC-gruppe M er det antiinflammatoriske midler, særlig av typen cox-2-hemmere, som er legemidlene med høyest rapporteringsfrekvens. I ATC-gruppe N er bildet noe mer komplekst, men hovedvekten av meldingene gjelder nye antidepressiva og antipsykotika. Den høyeste andelen alvorlige bivirkninger (91 %) er i ATC-gruppe B, legemidler med virkning på blod og bloddannende organer. Dernest følger midler som virker på muskler og skjelett (72 % alvorlige) samt antineoplastiske og immunmodulerende midler (68 % alvorlige). 4

Tabell 4 Antall bivirkningsmeldinger fordelt på ATC-grupper ATC-gruppe 2004 2003 Antall % Antall % N Nervesystemet 425 21,8 383 25,8 M Muskler og skjelett 306 15,7 204 13,7 C Hjerte og kretsløp 260 13,3 140 9,4 L Antineoplastiske og 205 10,5 147 9,9 immunmodulerende midler B Blod og bloddannende 186 9,5 178 12,0 organer J Antiinfektiva til systemisk bruk 130 6,7 104 7,0 G Urogenitalsystem og 112 5,7 79 5,3 kjønnshormoner A Fordøyelsesorganer og 78 4,0 66 4,4 stoffskifte R Respirasjonsorganer 55 2,8 49 3,3 V Varia 49 2,5 51 3,4 D Dermatologiske midler 41 2,1 37 2,5 Naturmidler /diverse 36 1,8 20 1,3 S Sanseorganer 27 1,4 10 0,7 H Hormoner til systemisk bruk 26 1,3 11 0,7 eksl. kjønnshormoner og insulin P Antiparasittære midler, 17 0,9 5 0,3 insekticider og insektmidler Sum 1953** 100 1484** 100 ** Hver melding kan ha flere mistenkte legemidler. Summen er derfor høyere enn antall rapporter. Bivirkninger fordelt etter organsystem (diagnosegruppe) Fordelingen av bivirkninger etter organsystem (tabell 5) viser at de mest rapporterte bivirkningene var relatert til mage-tarmsystemet eller av nevrologisk art (16 %). Bivirkninger av generell art, som allergi, uvelhet, smerter, feber og tretthet, samt hudbivirkninger som er relativt lettgjenkjennelige rapportertes også i relativt høy grad (13 %). De fire organklassene der det rapporteres flest bivirkninger er de samme som i 2003. Tabell 5 Fordeling av meldinger på systemorganklasse 2004 2003 Bivirkninger % Bivirkninger % Gastrointestinale sykdommer 690 16 383 14 Nevrologiske sykdommer 673 16 384 14 Generelle lidelser og reaksjoner på 550 13 320 11 administrasjonsstedet Hud- og underhudssykdommer 546 13 419 15 Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og 256 6 178 6 mediastinum Undersøkelser 224 5 146 5 Psykiatriske lidelser 218 5 141 5 Hjertesykdommer 150 4 128 5 Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett 148 3 119 4 Karsykdommer 125 3 109 4 Sykdommer i blod og lymfatiske organer 107 3 101 4 Øyesykdommer 78 2 66 2 Infeksiøse og parasittære sykdommer 74 2 46 2 Forstyrrelser i immunsystemet 68 2 52 2 Sykdommer i nyre og urinveier 58 1 40 1 5

Skader og forgiftninger 57 1 34 1 Stoffskifte og ernæringsbetingede sykdommer 54 1 53 2 Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer 40 1 14 0 Sykdommer i lever og galleveier 31 1 27 1 Graviditet, puerperale og perinatale lidelser. 31 1 21 1 Sykdommer i øre og labyrint 23 1 24 1 Godartede og ondartede svulster 16 0 12 0 Endokrine sykdommer 11 0 2 0 Medfødte og familiære/genetiske sykdommer 10 0 9 0 Sosiale forhold 7 0 2 0 Kirurgiske og medisinske metoder 0 0 2 0 Sum 4245 100 2832 100 Fordeling på melderkategori og helseregion Det har tidligere nærmest utelukkende vært leger, og i noe grad tannleger, som har rapportert bivirkninger til myndighetene. Man gjennomførte i 2004 et pilotprosjekt over tre måneder i to helseregioner (Sør og Midt-Norge) for å stimulere til bivirkningsrapportering fra farmasøyter. Dette, kombinert med økt innsendelse fra farmasøyter i alle helseregioner, resulterte i at nær 15 % av rapportene fra 2004 er sendt inn av farmasøyter (figur 3). Pilotprosjektet resulterte i en landsdekkende informasjonskampanje om bivirkningsrapportering fra farmasøyter fra 1. januar 2005 (se www.legemiddelverket.no). Det er mottatt to meldinger fra advokater i 2004. Disse meldingene er bekreftet av helsepersonell og omhandler bivirkninger som har resultert i erstatningssaker gjennom Legemiddelforsikringspoolen. 82,2% Lege Farmasøyt Annet helsepersonell Forbruker/pasient Advokat/rettsinstans 0,1% 0,3% 2,6% 14,8% Figur 3: Fordeling på meldekategori Figur 4 viser fordelingen av meldinger per 1000 innbygger for hver av de fem helseregionene. Det er økt rapporteringsfrekvens i alle de fem helseregionene, men størst er økningen i helseregion Nord. Det er helseregionene Midt-Norge, Nord og Sør som har høyest rapporteringsfrekvens per 1000 innbyggere. 6

Rapporter/1000 innb./helseregion 2004 0,40 0,39 0,38 0,38 0,38 0,33 Andel 0,30 0,20 0,26 0,10 0,00 Helseregion Midt-Norge Helseregion Nord Helseregion Sør Helseregion Vest Helseregion Øst Total (inkl CIOMS) Figur 4: Meldinger/1000 innbyggere/helseregion 2004 Meldinger som er mottatt via legemiddelprodusentene (CIOMS) er ikke inkludert i de regionvise tallene, men inkludert i landsgjennomsnittet. Legemidler under spesiell overvåking i 2004 Legemiddelverkets liste over legemidler under særlig overvåking, overvåkingslisten 2 gir en oversikt over medikamenter og medikamentgrupper der man er særlig interessert i informasjon om norske bivirkningstilfeller. Dette kan ha sin årsak i internasjonale signaler om mulige bivirkninger av et medikament, begrenset kunnskap om sjeldne bivirkninger av nye legemidler og behov for ytterligere bivirkningsdata for analyse. Følgende medikamenter ble ført opp på listen i 2004: Antidepressive midler, med hovedfokus på psykiske effekter av alvorlig karakter som selvmordsrelatert atferd, aggressivitet/fiendtlighet og selvskading hos både voksne og barn. Flere nyere antipsykotiske legemidler ble inkludert på listen, og cerebrovaskulære hendelser som TIA og hjerneslag ble tilføyd som bivirkninger man ønsker særlig fokus på. Mulighet for utvikling av malignitet og andre tilstander relatert til immunsvikt ved bruk av biologiske inflammasjonsdempende legemidler ble også ført opp på listen. Hendelser ved generisk bytte av legemidler ble ført opp på listen. De nye trombinhemmerene Melagatran (megalatran) og Exanta (ximelagatran) samt det antidiabetiske kombinasjonspreparatet Avandamet (rosiglitazon/metformin) ble også inkludert blant preparatene Legemiddelverket ønsker spesiell oppmerksomhet rundt. De narkotiske smertestillende midlene OxyContin og Oxynorm (oksykodon) ble fjernet fra overvåkningslisten i 2004. Legemiddelverket har ingen indikasjoner på at feilbruk, interaksjoner eller overdoseproblematikk utgjør noe særskilt problem for disse preparatene. Nedenfor følger kommentarer til bivirkningsmeldinger som er mottatt for en rekke av medikamentene som stod på overvåkingslisten i 2004: 7

Anestesimidler -muskelrelaksantia Det er bekymringsfullt at det fortsatt meldes mange anafylaktiske reaksjoner i forbindelse med bruk av Curacit (suksametonium) under anestesi. Forbruket av dette midlet har økt de siste årene, mens Esmeron (rokuroniumbromid) knapt brukes i Norge. Dette er en uheldig konsekvens av den såkalte Esmeron-saken 3. Hvorvidt Esmeron har høyere anafylaksirisiko enn øvrige muskelrelaksantia er vanskelig å avgjøre som følge av at anafylaktiske reaksjoner under anestesi er sjeldne. Curacit synes å ha samme potensial til å utløse anafylaktisk sjokk som Esmeron og har i tillegg andre alvorlige bivirkninger som for eksempel hyperkalemi. Etter Legemiddelverkets oppfatning bør derfor Esmeron reintroduseres i norsk anestesipraksis. Antidepressive legemidler Også i 2004 har det vært en diskusjon om bivirkninger av SSRI-preparater, fremfor alt sett i relasjon til hvorvidt nytteverdien av enkelte av prepartene, som paroksetin, er større enn risikoen for alvorlige bivirkninger. I 2004 ble SSRI-preparatene sammen med andre nye antidepressive midler, satt på listen over legemidler under særlig overvåking. Dette ble gjort på bakgrunn av debatten om hvorvidt det var en økt risiko for selvmordsrelatert adferd ved bruk hos barn og ungdommer 4, som referert i årsrapporten for bivirkninger i 2003 5. I 2004 kom det inn i alt 23 rapporter om psykiske bivirkninger av SSRI-preparater. Av disse var det åtte rapporter om aggresjon eller forverret aggresjon, tre rapporter om selvskadende adferd og en rapport om suicidaltanker. De fleste av disse rapportene dreide seg om behandling av voksne: Det var imidlertid også rapporter der preparatene var brukt hos barn. Det har vært to store gjennomganger i EU dette året som omhandler antidepressive legemidler. Den ene dreide seg om bruk av antidepressiva (SSRI- og SNRI-preparater) hos barn og ungdom. Gjennomgangen av alle tilgjengelige studier i denne aldersgruppen konkluderer med at preparatene ikke bør benyttes av barn og ungdom annet enn på godkjent indikasjon. Bakgrunnen er at det er sett økt forekomst av selvmordsrelatert atferd, samt fiendtlighet og aggresjon i gruppen som fikk antidepressiva sammenlignet med de som fikk placebo 6. Risikoen for selvmordsrelatert atferd samt seponeringssymptomer, var bakgrunnen for at nytte-risikoforholdet til paroksetin ble revurdert på EU-nivå. Etter gjennomgang av både publisert og upublisert litteratur, var konklusjonen at nytte-risikoforholdet fortsatt er positivt ved behandling av voksne. Det er ikke vist at paroksetin øker risikoen for selvmordsrelatert atferd hos voksne. Det anbefales imidlertid at gruppen unge voksne (alder 19-29 år) følges nøye opp med hensyn til slik atferd fordi denne gruppen kan være mer utsatt 7. Antipsykotiske legemidler En gjennomgang av data fra kliniske studier hos eldre pasienter med demens som brukte olanzapin eller risperidon, viste en forhøyet tilleggsrisiko (3-doblet) for cerebrovaskulære hendelser (slag og TIA). For olanzapin ble det også sett økt dødelighet i denne pasientgruppen 8,9. På bakgrunn av disse funnene kom EMEA og Legemiddelverket med oppdaterte anbefalinger/advarsler vedrørende bruken av risperidon og olanzapin i denne pasientgruppen. Risiko for cerebrovaskulære hendelser ble mistenkt å være en klasseeffekt av atypiske antipsykotika. Tilgjengelige data for andre atypiske antipsykotika ble derfor også gjennomgått i 2004, men det forelå ikke tilstrekkelig med data til å verken kunne avkrefte eller bekrefte en tilsvarende risiko for cerebrovaskulære hendelser hos eldre pasienter med demens. 8

Det ble i 2004 rapportert om seks norske tilfeller av cerebrovaskulære hendelser med atypiske antipsykotika. Tre av disse var hos eldre pasienter (>65 år), to var hos yngre pasienter og hos én var alderen ukjent. Biologiske inflammasjonsdempende legemidler Remicade (infliksimab), Enbrel (etanercept), Humira (adalimumab) og Kineret (anakinra) står på overvåkingslisten grunnet risiko for alvorlige bivirkninger som blant annet inkluderer utvikling av svulster og maligne sykdommer. I 2004 ble det i Norge meldt ni tilfeller av kreftsykdom. Fem tilfeller gjaldt Remicade (to tilfeller av henholdsvis malignt melanom og brystkreft, samt et non-hodgkins lymfom). Tre tilfeller gjaldt Enbrel (adenokarsinom, tonsillært karsinom og basalcellekarsinom). Ett tilfelle av non-hodgkins lymfom ble rapportert for Humira. Syv av de ni tilfellene er vurdert å ha en mulig eller sannsynlig sammenheng med bruk av legemidlet. Det er meldt om et hundretalls tilfeller av malignitet etter bruk av tumornekrosefaktor-αblokkere til WHOs bivirkningsdatabase, og faren for malignitetsutvikling er trolig en gruppeeffekt for alle de biologiske inflammasjonsdempende legemidlene. I kliniske studier er det sett flere tilfeller av lymfom blant behandlede pasienter enn i kontrollgruppene. Malignitet er også sett i åpne, ukontrollerte studier med en hyppighet som var flere ganger større enn det man ville forvente i en allmenn populasjon og det er mulig at pasienter med Crohns sykdom eller revmatoid artritt, ved langvarig eksponering for immunsuppressiv terapi, kan ha en større risiko for å utvikle lymfom 10. Siden tumornekrosefaktor (TNF) påvirker cellulær immunrespons, kan det ikke utelukkes at anti-tnf behandling kan påvirke pasientens forsvar mot malignitet. I USA ble det høsten 2004 sendt ut et brev til helsepersonell om dette 11. Både leger som bruker disse preparatene i pasientbehandling og leger som behandler kreft hos pasienter under pågående eller tidligere behandling med biologiske inflammasjonsdempende legemidler, oppfordres derfor til å ha dette in mente og rapportere eventuelle mistenkte legemiddelbivirkninger. Cox-2-hemmere Det har gjennom flere år vært spekulasjoner om en sammenheng mellom bruk av cox-2- hemmere og økt forekomst av hjerte- og karsykdom, og Legemiddelverket har hatt fokus på denne problemstillingen siden 2001 12. I slutten av september 2004 trakk produsenten MSD Vioxx (rofekoksib) fra verdensmarkedet, etter at en studie (APPROVe) hadde vist økt forekomst av hjerneslag og hjerteinfarkt hos pasienter behandlet med rofekoksib 13. Studien var utført hos pasienter med tarmpolypper (ikke en godkjent indikasjon), og den økte forekomsten av kardiovaskulære hendelser ble sett etter langvarig bruk (18 måneder). I etterkant av tilbaketrekningen av Vioxx ble preparatomtalene for alle de andre cox-2- hemmerne, som fortsatt var på markedet, oppdatert. Man anbefaler nå kortest mulig behandlingstid og lavest mulig dose, samtidig som cox-2-hemmere ikke skal brukes av pasienter med tidligere aterosklerotisk sykdom eller hjerneslag. Det skal også utøves forsiktighet ved behandling av pasienter med økt risiko for hjerte-og karsykdom. Legemiddelverket har i 2005 arrangert et ekspertmøte med hensikt å gi anbefalinger om bruk av alle cox-hemmere. Disse vil publiseres i løpet av 2005. Figur 5 viser antall meldte bivirkninger ved bruk av uselektive og cox-2-selektive coxhemmere de siste ti årene, relatert til forbruket av disse medikamentgruppene. 9

Antall meldinger med Cox-hemmere i årene 1995-2004 Antall meldinger 200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 År 55,0 50,0 45,0 40,0 35,0 30,0 25,0 20,0 15,0 10,0 5,0 0,0 DDD/1000 innb./døgn Antall meldinger uselektive Total DDD/1000 innb./døgn Antall meldinger selektive Uselektive DDD/1000 innb./døgn Figur 5: Antall meldinger vedrørende uselektive og selektive (cox-2) cox-hemmere i perioden 1995-2004 relatert til forbrukstall Generisk (likeverdig) bytte Det ble i 2004 mottatt 198 rapporter om bivirkninger i forbindelse med generisk bytte av legemiddel. Dette er mer enn fire ganger så mange slike rapporter som i 2003 (46 rapporter). Av de 198 rapportene ble 176 (89 %) innsendt av farmasøyter, og 22 rapporter (11 %) av leger eller andre. De aller fleste reaksjonene var lite alvorlige, men fire meldinger (2 %) ble i 2004 klassifisert som alvorlige. Mange av bivirkningene som ble meldt er kjent for den aktive substansen, men pasientene opplevde at det ene produktet ga bivirkninger i større grad enn det andre. Videre ble det meldt om manglende eller økt effekt av det nye preparatet sammenliknet med det opprinnelige. Med bakgrunn i dokumentasjonskravene for å få markedsføringstillatelse for generiske preparater, antas det slike preparater har lik effekt- og bivirkningsprofil. Dokumentasjonskravene utelukker likevel ikke at enkeltpasienter kan ha forskjeller i biotilgjengelighet, utløsningshastighet eller har serumkonsentrasjonsprofil med ulike konsentrasjonstopper, som kan gi variasjoner av klinisk betydning. Den store økningen i meldinger i forbindelse med generisk bytte har blant annet sammenheng med pilotprosjektet med bivirkningsrapportering fra farmasøyter nevnt ovenfor. I pilotprosjektet ble farmasøyter spesielt oppfordret til å melde om hendelser i forbindelse med generisk bytte. Det ble sendt inn totalt 120 bivirkningsmeldinger i prosjektperioden, og 63 av disse gjaldt generisk bytte. Omtale av pilotprosjektet i faglige fora, tidsskrifter og media medførte flere innsendte bivirkningsmeldinger om generisk bytte også fra andre enn de farmasøytene som deltok i pilotprosjektet. Legemiddelverket vil i samarbeid med RELIS se nærmere på om disse meldingene representerer signaler som krever regulatorisk oppfølging. Naturmidler og naturlegemidler Det ble sendt inn 27 bivirkningsmeldinger vedrørende naturmidler eller naturlegemidler i 2004, hvorav 16 ble klassifisert som alvorlige. Det ble ikke registrert noen dødsfall, men i ni 10

av tilfellene førte hendelsene til sykehusinnleggelse. Til sammenligning ble det i 2003 mottatt ni meldinger om bivirkninger av naturmidler, fem av disse alvorlige. Naturmidlet Phu Chee ble brukt mot revmatiske lidelser som leddgikt og slitasjegikt. Rapporter om steroidlignende bivirkninger ved bruk av preparatet førte til at det ble analysert, og det viste seg at det inneholdt 0,4-0,5 mg deksametason per tablett. Med en anbefalt dosering på 3-9 tabletter daglig gir dette en daglig dose av deksametason i området 1,2-4,5 mg, noe som tilsvarer omtrent 10-40 mg prednisolon. Oppslag i media førte til at flere tilfeller ble rapportert, og RELIS mottok totalt 11 bivirkningsmeldinger om preparatet. Bivirkninger som ble meldt var blant annet typiske steroidbivirkninger som vektøkning, måneansikt, økt hårvekst i ansiktet hos kvinner, hyppige infeksjoner, magesmerter, økt tendens til blåflekker og sårdannelse og lave verdier av kortisol og ACTH. Enkelte hadde kortisolverdier under deteksjonsgrensen. Statens legemiddelverk nedla forbud mot salg av naturmidlet da innholdet av deksametason ble kjent 14. P-pillen Yasmin Det er totalt meldt 74 tilfeller av bivirkninger ved bruk av p-piller i 2004. Av disse gjelder 13 p-pillen Yasmin, som står på overvåkningslisten. Det er meldt totalt 16 tilfeller av venøse tromboser og lungeembolier, hvorav ni gjelder Yasmin. Antallet rapporterte tromboembolier ved bruk av Yasmin synes å være høyt i Norge. Internasjonal forskning har derimot ikke vist at risikoen ved bruk av Yasmin skiller seg vesentlig fra andregenerasjons p-piller. Sentraltvirkende slankemidler - Reductil Reductil (sibutramin) utøver sin effekt hovedsakelig gjennom aktive metabolitter, som hemmer noradrenalin, serotonin og dopamin reopptak. Flere sentralnervøse bivirkninger er omtalt i preparatomtalen. I 2004 ble det mottatt 9 meldinger vedrørende Reductil med til sammen 17 rapporterte bivirkninger. Ingen meldte bivirkninger er identiske, men 3 av de 9 meldingene omfatter sentralnervøse bivirkninger som økt angst, depresjon og panikkattakker. Spesielle bivirkningssaker i 2004 I det følgende beskrives øvrige legemiddelbivirkninger som RELIS og Legemiddelverket har hatt spesielt søkelys på i 2004. Det gjelder både interessante enkeltkasus og trender i det norske bivirkningsmaterialet for 2004. Antitrombotiske midler I 2004 ble det meldt 103 tilfeller med bivirkninger knyttet til warfarin (figur 6). Til tross for en jevn økning i antall behandlede pasienter har det ikke vært noen tilsvarende økning i antallet meldte bivirkninger. Dette kan tyde på at warfarinbehandling har blitt tryggere. Innføringen av INR som mål på antikoagulasjonsgrad i 1999, nye retningslinjer for ønsket INR-nivå og redusert oppstartdosering kan ha bidratt til økt trygghet. Warfarin er en livsnødvendig behandling for mange pasienter. Det er derfor viktig å forebygge bivirkninger gjennom bedret medisinsk praksis 1. Lavdose acetylsalisylsyre (75-300 mg i døgnet) gis til nesten 250 000 pasienter. Det har ikke vært noen økning i antallet meldte dødelige og ikkedødelige bivirkninger selv om antallet pasienter har økt betydelig de siste årene (figur 7). Dette tyder på en underrapportering av bivirkninger. Uansett viser de norske bivirkningsdata at lavdose acetylsalisylsyre totalt sett har et sterkt positivt nytte-risikoforhold. Antitrombotiske midler har i 2004 blitt rapportert som mistenkt eller interagerende legemiddel i 75 meldinger om ulike former for intrakranielle blødninger. I 11 av disse tilfellene har det vært brukt flere antitrombotiske midler samtidig. 11

Antall meldinger og dødsfall med Marevan i årene 1995-2004 12 100 10 Antall meldinger 80 60 40 20 8 6 4 2 DDD/1000 innb./døgn 0 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 År 0 Antall meldinger per år Antall dødsfall per år DDD/1000 innb./døgn Figur 6: Antall meldinger og dødsfall med Marevan de siste 10 årene, relatert til forbruket. Antall meldinger og dødsfall med lavdose ASA i årene 1995-2004 Antall meldinger 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 2004 År 60 55 50 45 40 35 30 25 20 15 10 DDD/1000 innb./døgn Antall meldinger per år Antall dødsfall per år DDD/1000 innb./døgn Figur 7: Antall meldinger og dødsfall med lavdose ASA ( 300mg/døgn) de siste 10 årene, relatert til forbruk. Amiodaron og tyreoideaforstyrrelser I løpet av året ble det sendt inn fem rapporter om Cordarone (amiodaron) der pasientene blant annet hadde økte verdier av fritt T 4. Alle fem hadde symptomer som førte til sykehusinnleggelse, og en av pasientene døde av hjertestans. 12

Stoffskiftesykdommer som hyper- og hypotyreose er vanlige bivirkninger (1/10-1/100) av amiodaron 15. Tidligere tyreoideasykdom ser ut til å være en risikofaktor for amiodaronindusert tyreoideaforstyrrelse, og både studier og rapporter har vist at bivirkningene kan oppstå etter flere års behandling 16. Man antar at en del av tyreoideapåvirkningen skyldes amiodarons innhold av jod. Omtrent 37 vektprosent av substansen er organisk jod, hvorav 10 % avspaltes til fritt jod. En dose på 200 mg daglig vil gi omtrent 7,5 mg fritt jod, mens det anbefalte daglige inntaket normalt er 0,2-0,8 mg per dag 16. Pasientenes tidligere jodinntak kan ha betydning for hvilken type amiodaronindusert tyreoideasykdom de utvikler. En studie fant høyere frekvens av amiodaronindusert hypertyreose i et geografisk område der jodinntaket var lavt, og høyere frekvens av hypotyreose i et område der jodinntaket var høyt 17. Eliminasjonen av amiodaron er varierende og langsom, med en halveringstid i eliminasjonsfasen på 20-100 dager etter langtidsbehandling. Etter avbrutt behandling fortsetter eliminasjonen i flere måneder, mens effekten vil vedvare fra 10 dager til en måned. Bivirkninger kan derfor både oppstå og vedvare en tid etter at amiodaron er seponert 15. Angioødem ved bruk av angiotensin II-antagonister Angioødem med eller uten urticaria er en velkjent bivirkning ved bruk av ACE-hemmere, og forekommer hos 0,1-0,5 % av pasientene 18,19. Av disse får over halvparten reaksjonen i løpet av den første uken etter behandlingsoppstart, men hos noen kan reaksjonen først oppstå etter lang tids bruk (måneder - år) 20. ACE-hemmerne gir økt nivå av bradykinin, noe som er antatt å være hovedmekanismen bak bivirkningen 21. Tilsvarende reaksjon var i utgangspunktet ikke forventet etter bruk av angiotensin IIantagonister, men det finnes nå flere rapporter om at bruk av slike legemidler er assosiert med angioødem. Frekvensen er trolig noe lavere enn for ACE-hemmerne 18. Mekanismen er foreløpig ukjent, men dyrestudier har gitt holdepunkter for at også angiotensin IIantagonistene kan påvirke nivået av bradykinin 21,22. I 2004 ble det i Norge rapportert fem tilfeller med angioødem/opphovning i svelg eller munnhule etter bruk av angiotensin IIantagonister (losartan, irbesartan, kandesartan). Osteonekrose ved bruk av bisfosfonater Fem tilfeller av osteonekrose i over- eller underkjeven assosiert med bruk av bisfosfonater ble rapportert i 2004, fire tilfeller med Zometa (zoledronat) og ett tilfelle med Aredia (pamidronat). Pasientene var fra 47 til 97 år gamle og ble behandlet med zoledronat eller pamidronat på grunn av tumorindusert hyperkalsemi. Zoledronat var gitt i dose på 4 mg i.v. per måned, og osteonekrose av kjeven ble sett etter 14 til 17 måneders behandling. For pasienten som fikk pamidronat er dose og behandlingstid ukjent. Internasjonalt er flere lignende tilfeller rapportert, og mange kasuistikker (totalt 126) er publisert i litteraturen 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29. Dette har ført til at produsenten mot slutten av fjoråret inkluderte dette i preparatomtalene til Zometa og Aredia. Mange av pasientene viste tegn til lokal infeksjon, inkludert osteomyelitt. De fleste tilfellene er rapportert hos kreftpasienter etter tanntrekking eller annen tannkirurgi. Ciprofloksacin I 2004 ble det rapportert to tilfeller av utvikling av hypotyreose ved samtidig inntak av oralt ciprofloksacin og levotyroksin 30. For den ene pasienten normaliserte verdiene for tyroideastimulerende hormon og fritt tyroksin seg etter seponering av ciprofloksacin- 13

behandlingen. I det andre tilfelle så man en normalisering etter at inntak av oralt ciprofloksacin ble atskilt i tid med 6 timer fra inntak av levotyroksin. Den mest sannsynlige forklaringen er at ciprofloksacin nedsetter absorpsjonen av levotyroksin ved samtidig inntak. Flere andre legemidler er kjent for å nedsette absorpsjonen av levotyroksin, men dette er ikke tidligere rapportert for ciprofloksacin. For å unngå denne mulige interaksjonen bør ikke oralt ciprofloksacin og levotyroksin inntas samtidig. Aseptisk meningitt ved bruk av trimetoprim Ett tilfelle av aseptisk meningitt som bivirkning av trimetoprim ble rapportert i 2004. Pasienten ble behandlet med trimetoprim mot urinveisinfeksjon. Hun fikk kvalme, oppkast, feber og hodepine én time etter inntak av en tablett trimetoprim. Hun ble innlagt på sykehus, legemiddelet ble seponert, og hun fikk diagnosen aseptisk meningitt. Ni år tidligere hadde hun fått tilsvarende diagnose etter bruk av trimetoprim. Det er en sannsynlig årsakssammenheng, basert på tidsrelasjonen mellom inntak av legemiddelet og de oppståtte symptomene samt på bakgrunn av positiv reeksponering. Symptomene gikk gradvis tilbake uten annen medikamentell behandling. Det er viktig at slike sjeldne, alvorlige bivirkninger blir rapportert. Forekomsten av aseptisk meningitt som bivirkning av trimetoprim er mindre enn 1/1000 31. Legemiddelindusert aseptisk meningitt-syndrom forårsakes av blant annet NSAIDs og flere typer antibiotika, deriblant trimetoprim 32. Det er alt i alt rapportert færre enn 200 tilfeller på verdensbasis (tall for 1999) 33. Det er ikke klarlagt noen mekanisme bak legemiddelutløst aseptisk meningitt, men to mekanismer er foreslått: Den første involverer en direkte meningeal irritasjon ved intratekal administrasjon av legemidler, og den andre involverer en immunologisk reaksjon, sannsynligvis type III og type IV hypersensitivitetsreaksjoner 33, 34, 35. Det ser ut til å være en sammenheng mellom forekomsten av disse hypersensitivitetsreaksjonene og visse autoimmune sykdommer 34, 36. Internasjonalt samarbeid Legemiddelverket har vært representert på alle de elleve møtene som har vært avholdt i Pharmacovigilance Working Party, gruppen som behandler bivirkningsspørsmål på europeisk plan. De største sakene som har vært diskutert der er nevnt under overskriften Legemidler under særskilt overvåking. Av andre saker som har vært diskutert i 2004, kan nevnes følgende: Betennelsesdempende legemidler og graviditet De siste årene er det kommet opplysninger som tyder på at ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs) kan redusere sjansen til å bli gravid. Dette er ingen uttalt effekt, og de fleste kvinner som bruker slike legemidler vil ikke oppleve noen problemer med å bli gravide. Mange kvinner bruker slike legemidler mot for eksempel menstruasjonssmerter, uten problemer. Problemer vil særlig kunne oppstå hos kvinner som har vansker med å bli gravide i utgangspunktet. Årsaken er at betennelsesdempende legemidler hemmer dannelsen av prostaglandiner, som er av betydning for normal eggløsning 37. I tillegg er det innført en advarsel om at denne typen betennelesesdempende legemidler ikke bør brukes i første og andre trimester på grunn av risiko for kardiovaskulære misdannelser og gastroschisis hos barnet. Risikoen antas å øke med økende dose og behandlingsvarighet. Arbeidet med oppdatering av preparatomtalene og pakningsvedleggene for legemidler som tilhører denne gruppen, ble fullført sommeren 2005. 14

Interaksjon mellom statiner og HIV-midler av typen proteasehemmere Grunnet farmakokinetisk interaksjon mellom statiner som metaboliseres via CYP3A4 og proteasehemmere, ble det vedtatt å innføre en advarsel om samtidig bruk av slike legemidler. Interaksjonen kan resultere i økt risiko for myopati, inklusive rhabdomyolyse. Avregistrering av Melleril (tioridazin) De svenske legemiddelmyndighetene utredet i 2004 nytte-risikoforholdet til tioridazin. De konkluderte med at det er en overrepresentasjon av tioridazin i forhold til andre antipsykotika, blant rapporterte tilfeller av QT-forlengelse og plutselig død. Denne risikoen er dose- og konsentrasjonsavhengig og det finnes en mekanistisk forklaring på QT-forlengelse ved bruk av tioridazin. Svenske myndigheter konkluderte med at den ufordelaktige kardiale sikkerhetsprofilen til tioridazin ikke oppveies av nytteverdien av preparatet. På grunnlag av denne utredningen besluttet produsenten å avregistrere alle former av Melleril i de fleste land, inkludert Norge, innen 30. juni 2005 38. Bivirkningsovervåking hos barn I 2004 kom det en ny forordning i EU vedrørende legemidler til barn. Denne innebærer blant annet behov for egne retningslinjer for hvordan overvåke bivirkningsrisiko hos barn. Arbeidet med disse retningslinjene fortsetter utover i 2005. Oppsummering Som helhet skiller ikke bivirkningsmeldingene som RELIS og Legemiddelverket har mottatt i 2004 nevneverdig fra tidligere år, men det er positivt at en høyere andel av bivirkningstilfellene nå synes å bli meldt inn. Norge er et lite land i bivirkningssammenheng, så nye bivirkningssignaler kan sjelden identifiseres på grunnlag av norske rapporter alene. Likevel er alle lands bidrag viktig i det internasjonale bivirkningsarbeidet, og mange signaler blir utredet gjennom det europeiske samarbeidet. Det er derfor av stor betydning av helsepersonell fortsetter å rapportere bivirkninger til RELIS og Legemiddelverket. Årsrapporten for 2004 er utarbeidet av Statens legemiddelverk og de regionale legemiddelinformasjonssentrene, RELIS. Kontaktpersoner: Pernille Harg Forsker, cand.pharm. pernille.harg@legemiddelverket.no Harald Lislevand Forsker, cand.pharm. harald.lislevand@legemiddelverket.no 15

Referanser 1 Reikvam Å, Sandset PM, red. Warfarinbehandling i praksis. Tryggere antikoagulasjon. Skriftserie for leger: Utdanning og kvalitetsutvikling. Den norske Lægeforening, 2005. 2 Legemidler under særlig overvåking. http://www.legemiddelverket.no/bivirk/obs-liste/observasjonslista.htm 3 Kvande KT, Gramstad L. Esmeron (rokuoniumbromid) og risiko for anafylaksi hva er status? Nytt om legemidler 2003; 26, nr 6: 3-5 http://www.legemiddelverket.no/bivirk/prepfok/esmeron2003.htm 4 Kvande KT, Madsen S. Bruk av antidepressive legemidler hos barn og ungdom. http://www.legemiddelverket.no/bivirk/prepfok/brukavantidepressivelegemidlerhosbarnogung dom.htm 5 Legemiddelbivirkninger i Norge 2003. Nytt om legemidler 2004; 27, nr 6: 5-11. http://www.legemiddelverket.no/bivirk/årsrapport-bivirkninger2003.pdf 6 Kvande KT, Berge M. Revurdering av antidepressive legemidler til barn og ungdom avsluttet i EU. http://www.legemiddelverket.no/bivirk/prepfok/antidepressiva_barn-unge.htm 7 Kvande KT, Buajordet I. Nytte-risikoforholdet revurdert for paroksetin (Seroxat m.fl.) på EU-nivå http://www.legemiddelverket.no/bivirk/prepfok/paroksetin-nytte-risiko-eu.htm 8 Lislevand H. Zyprexa og Risperdal og cerebrovaskulære hendelser (CVA) hos eldre pasienter med demens http://www.legemiddelverket.no/bivirk/prepfok/cva_olanzapin.htm 9 EMEA public statement on the safety of olanzapine (Zyprexa, Zyprexa Velotab) www.emea.eu.int/pdfs/human/press/pus/085604en.pdf 10 http://www.fda.gov/medwatch/safety/2004/safety04.htm#remicade 11 http://www.fda.gov/medwatch/safety/2004/remicade_dearhcp.pdf 12 Harg P, Madsen S. Cox-2-hemmere og kardiovaskulære bivirkninger. Tidsskr Nor Lægeforen 2001; 121: 3190. 13 Madsen S. Alvorlige bivirkninger i studie: Vioxx trekkes fra markedet. http://www.legemiddelverket.no/nyheter/vioxx-trekkes-fra-markedet.htm 14 Madsen S. Oppdatert advarsel mot naturmiddel: Phu Chee inneholder deksametason og kan gi alvorlige skader. http://www.legemiddelverket.no/bivirk/prepfok/phuchee.htm, lest 19.05.2005 15 Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Cordarone (Sist oppdatert: 25.6.2004). http://www.legemiddelverket.no/spc/spc.htm 16 Klasco RK (Ed): Amiodarone (Drug Evaluation). DRUGDEX System (electronic version). Thomson MICROMEDEX, Greenwood Village, Colorado, USA. http://www.thomsonhc.com (16.12.2004). 16

17 Dukes MNG, Aronson JK editors. Meyler's Side Effects of Drugs 2000; 14th ed.: 537-41. 18 RELIS database 2004; spm.nr. 2714, RELIS Vest. www.relis.no/database 19 Pillans PI et al. Angiooedema and urticaria with angiotensin converting enzyme inhibitors. Eur J Clin Pharmacol 1996; 51: 123-6. 20 Warner KK et al. Angiotensin II receptor blockers in patients with ACE inhibitor-induced angioedema. Ann Pharmacother 2000; 34: 526-8. 21 Cicardi M et al. Angioedema associated with angiotensin-converting enzyme inhibitor use. Outcome after switching to a different treatment. Arch Intern Med 2004; 164: 910-3. 22 Bork K. Hereditary angioedema type III, angioedema associated with angiotensin II receptor antagonists, and female sex. Am J Med 2004; 116: 644-5. 23 Marx RE. Pamidronate (Aredia) and zoledronate (Zometa) induced avascular necrosis of the jaws: a growing epidemic. J Oral Maxillofac Surg 2003; 61(9): 1115-7. 24 Migliorati CA. Bisphosphonates and oral cavity avascular bone necrosis. J Clin Oncol 2003; 21(22): 4253-4. 25 Pogrel MA. Bisphosphonates and bone necrosis. J Oral Maxillofac Surg 2004; 62(3): 391-2. 26 Ruggiero SL et al. Osteonecrosis of the jaws associated with the use of bisphosphonates: a review of 63 cases. J Oral Maxillofac Surg 2004; 62(5): 527-34. 27. Schwartz HC. Osteonecrosis and bisphosphonates: correlation versus causation. J Oral Maxillofac Surg 2004; 62(6): 763-4. 28 Lugassy G et al. Severe osteomyelitis of the jaw in long-term survivors of multiple myeloma: a new clinical entity. Am J Med 2004; 117(6): 440-1. 29 Vannucchi AM et al. Osteonecrosis of the jaw associated with zoledronate therapy in a patient with multiple myeloma. Br J Haematol 2005; 128(6): 738. 30 Cooper JG, Harboe K, Frost SK, Skadberg Ø. Ciprofloxacin interacts with thyroid replacement therapy. BMJ 2005; 330(7498): 1002. 31 Statens legemiddelverk. Preparatomtale (SPC) Trimetoprim (Sist oppdatert: 21.8.2003). http://www.legemiddelverket.no/spc/spc.htm 32 Redman RC, Miller JB et al. Trimethoprim - induced aseptic meningitis in an adolescent male. Pediatrics 2002: 110; 26. 33 Ashwath ML, Katner HP. Recurrent aseptic meningitis due to different non-steroidal antiinflammatory drugs including rofecoxib. Postgrad Med J 2003;79:295. 34 Marinac JS. Drug-and chemical-induced aseptic meningitis: A review of the literature. Ann Pharmacother 1992; 26: 813(abstract). 17

35 Jolles S, Sewell WAC et al. Drug-induced aseptic meningitis.diagnosis and management. Drug Saf 2000; 22: 215 (abstract). 36 Leena Sharan, MD. Trimethoprim-sulfamethoxazole-induced aseptic meningoencephalitis. Infect Med 2003:20; 19. 37 Madsen S. Betennelsesdempende legemidler: Kan gjøre det vanskeligere å bli gravid http://www.legemiddelverket.no/bivirk/prepfok/betennelsesdempendeoggraviditet.htm 38 Lislevand H. Melleril (tioridazin) tilbaketrekking fra verdensmarkedet http://www.legemiddelverket.no/nyheter/tilbaketrekking-melleril.htm 18