ACS: Platehemmende behandling Implementering av nye retningslinjer Jan Eritsland og Bjørn Bendz OUS NSTE-ACS: Eur Heart J 2011;32:2999-3054
Akutt koronarsyndrom STEMI: Umiddelbar revaskularisering NSTE-ACS: Diagnostikk, risikostratifisering, medikamentell behandling, angiografisk utredning (NSTEMI, UAP)
Plateadhesjon - plateaktivering Gawaz M. Blood platelets. Thieme 2001
Klopidogrel: Veldokumentert platehemmerbehandling CAPRIE (1996) CURE (2001) CREDO (2002) CLARITY-TIMI 28 (2005) COMMIT (2005) CHARISMA (2006) CURRENT-OASIS 7 (2010) Størst risiko størst gevinst
The CURE Study (NSTE-ACS): Primary End Point - MI/Stroke/CV Death Cumulative Hazard Rate 0,14 0,12 0,10 0,08 0,06 0,04 0,02 0,00 * In combination with standard therapy Placebo + ASA* Clopidogrel + ASA* 0 3 6 9 12 Months of Follow-Up The CURE Trial Investigators. N Engl J Med. 2001;345:494-502. 11.4% 9.3% 20% RRR P < 0.001 N = 12,562
Klopidogrel metabolisme Bonello L et al. JACC 2010;56:919
Kumulativ frekvens av ischemiske hendelser i henhold til plate-reaktivitet etter PCI Bonello L et al. JACC 2010;56:919
Kumulativ frekvens av ischemiske hendelser i henhold til plate-reaktivitet etter PCI Bonello L et al. JACC 2010;56:919
Kumulativ frekvens av ischemiske hendelser i henhold til plate-reaktivitet etter PCI Dose-responskurve validert mot kliniske hendelser Validert testmetode og cut-off -verdi Bonello L et al. JACC 2010;56:919
Platefunksjonstesting under behandling? Teoretisk attraktivt Mange ulike metoder (kvantifisering / cut-off values ) Påvist assosiasjon mellom plate-reaktivitet under platehemming (målt på ulike måter) og adverse hendelser Foreløpige studier: Beskjeden prediktiv verdi (mortalitet, MI, stenttrombose, slag) Ingen prospektive data på at justering av behandling bedrer prognose Forskningsverktøy
P2Y12 - inhibitorer ( ADP - reseptorhemmere )
P2Y12 - inhibitorer ( ADP - reseptorhemmere ) Prasugrel (Efient ) Ticagrelor (Brilique )
Prasugrel og ticagrelor vs. klopidogrel Mer potente, gir kraftigere platehemming Mindre variabilitet mellom individer Raskere innsettende effekt Sammenlignet med klopidogrel ved ACS i 2 store kliniske studier Prasugrel og ticagrelor ikke testet klinisk mot hverandre ( head-to-head )
Drug characteristics Eshaghian S et al. Heart 2010;96:656
Hva sier siste Guidelines (NSTE-ACS)? Eur Heart J 2011;32:2999-3054
Prasugrel og ticagrelor vs. klopidogrel Mer potente, gir kraftigere platehemming Mindre variabilitet mellom individer Raskere innsettende effekt Sammenlignet med klopidogrel ved ACS i 2 store kliniske studier Prasugrel og ticagrelor ikke testet klinisk mot hverandre ( head-to-head )
15 Primary Endpoint CV Death,MI,Stroke Primary Endpoint (%) 10 5 HR 0.77 P=0.0001 HR 0.80 P=0.0003 Clopidogrel Prasugrel 12.1 (781) 9.9 (643) HR 0.81 (0.73-0.90) P=0.0004 NNT= 46 0 ITT= 13,608 LTFU = 14 (0.1%) 0 30 60 90 180 270 360 450 Days
Balance of Efficacy and Safety Endpoint (%) 15 10 CV Death / MI / Stroke Clopidogrel Prasugrel 12.1 9.9 138 events HR 0.81 (0.73-0.90) P=0.0004 NNT = 46 5 0 TIMI Major NonCABG Bleeds 0 30 60 90 180 270 360 450 Days Prasugrel Clopidogrel 2.4 1.8 35 events HR 1.32 (1.03-1.68) P=0.03 NNH = 167
K-M estimate of time to first primary efficacy event (composite of CV death, MI or stroke) Cumulative incidence (%) 13 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 Clopidogrel Ticagrelor HR 0.84 (95% CI 0.77 0.92), p=0.0003 0 60 120 180 240 300 360 11.7 9.8 No. at risk Days after randomisation Ticagrelor 9,333 8,628 8,460 8,219 6,743 5,161 4,147 Clopidogrel 9,291 8,521 8,362 8,124 6,743 5,096 4,047 K-M = Kaplan-Meier; HR = hazard ratio; CI = confidence interval
Time to major bleeding primary safety event 15 K-M estimated rate (% per year) 10 5 0 Ticagrelor Clopidogrel HR 1.04 (95% CI 0.95 1.13), p=0.434 11.58 11.20 0 60 120 180 240 300 360 No. at risk Days from first IP dose Ticagrelor 9,235 7,246 6,826 6,545 5,129 3,783 3,433 Clopidogrel 9,186 7,305 6,930 6,670 5,209 3,841 3,479
Studiekarakteristika TRITON-TIMI 38: Kjent anatomi, planlagt PCI Klopidogrel naïve Metningsdose klopidogrel: 300 mg PLATO: Upstream ved ACS Kunne vært gitt klopidogrel før randomisering Vel 50% klopidogrel naïve Snaut 60% klopidogrel 300 mg metningsdose
Studiekarakteristika Eksklusjonskriterier: Trombolysebehandlet siste 24 timer Behov for langvarig antikoagulasjon
Studiekarakteristika Prasugrel TRITON-TIMI 38 Ticagrelor PLATO Antall pasienter 13.608 18.624 Kvinner, % 25 28 NSTE-ACS, % 74 62 STEMI, % 26 38 PCI, % 99 61 Diabetes, % 23 25 1. endepunkt CV død, MI eller slag Vaskulær død, MI eller slag
TRITON-TIMI 38 vs. PLATO: Effekt-endepunkter, hhv. 15 og 12 mndr. TRITON-TIMI 38 PLATO Prasugrel Klopidogrel Ticagrelor Klopidogrel Kardiovask. død, MI, slag (%) Totalmortalitet (%) Stenttrombose (sannsynlig el. sikker) (%) 9.9* 12.1 9.8* 11.7 3.0 3.2 4.5* 5.9 1.1* 2.4 2.2* 2.9 * p = signifikant
TRITON-TIMI 38 vs. PLATO: Subgrupper STEMI Triton-TIMI 38 (n = 13.608) PLATO (n = 18.624) STEMI totalt 3.534 (26%) 7.544 (40%) Primær PCI 2.438 (18%) 5.439 (29%)
TRITON-TIMI 38: STEMI Primært endepunkt 30 d. HR 0.68 15 mo. HR 0.79 Lancet 2009;373:723-31
TRITON-TIMI 38: STEMI Non-CABG-related TIMI major bleeding Lancet 2009;373:723-31
PLATO: STEMI HR 0.87 p=0.07 Circulation 2010;122:2131-41
PLATO: STEMI HR 0.98 p=0.76 Circulation 2010;122:2131-41
TRITON-TIMI 38 vs. PLATO: Safety -endepunkter, hhv. 15 og 12 mndr. TRITON-TIMI 38 PLATO Prasugrel Klopidogrel Ticagrelor Klopidogrel TIMI major bleeding, non- CABG (%) TIMI major bleeding, CABG (%) TIMI major or minor bleeding (%) 2.4* 1.8 2.8* 2.2 13.4* 3.2 5.3 5.8 5.0* 3.8 11.4 10.9 * p < 0.05
Prasugrel vs. ticagrelor (TRITON-TIMI 38 vs. PLATO) Prasugrel ACS og planlagt PCI Særlig gunstig effekt ved - STEMI, diabetes - Stenttrombose Noe økt blødningsrisiko OBS: Tidligere cerebralt insult Alder > 75 år Vekt < 65 kg (bør unngå langtidsbeh.) Ticagrelor Upstream ved ACS Hele ACS-spektret Mortalitetsgevinst Forbigående dyspné eller bradykardi kan forekomme Begge prinsipper hver for seg gunstigere enn klopidogrel ved ACS
Hva sier siste Guidelines (NSTE-ACS)? Eur Heart J 2011;32:2999-3054
Platehemmende behandling ved ACS I tråd med ESC Guidelines Enkelt å administrere i akuttsituasjoner, spesielt prehospitalt
NLA og ambulansene: Aksepterer bare 1 platehemmer i tillegg til ASA Etter trombolyse (1.døgn) og til pasienter på peroral antikoagulasjon: Ikke data på prasugrel eller ticagrelor, dvs. fortsatt plass for klopidogrel
Antitrombotisk behandling ved koronarsykdom Stabil angina pectoris: Albyl-E 75 mg x 1 på ubestemt tid. Stabil angina pectoris etter PCI: Albyl-E 75 mg x 1 på ubestemt tid. Plavix 75 mg x 1 i 1 (-12) mnd*.
Antitrombotisk behandling ved koronarsykdom Ustabil angina pectoris og NSTEMI ASA mg 300 mg x 1, deretter Albyl-E 75 mg x 1 på ubestemt tid. Brilique 180 mg x 1, deretter 90 mg x 2 i (3)-12 mnd*. (Evt. Plavix 300-600 mg x 1, deretter 75 mg x 1 i 3-12 mnd*. Ved økt blødningsfare spesielt hos eldre). Klexane 1 mg/kg x 2 eller Fragmin 120 IE/kg x 2 sc. Evt. Arixtra 2,5 mg x 1 sc. Inntil angiografisk avklaring evt. utskrivelse. Arixtra ved økt blødningsfare og konservativ strategi. P.t. ikke tilgjengelig. Evt. GPIIbIIIa hemmer / direkte trombinhemmer (Konferer med PCI-teamet).
Antitrombotisk behandling ved koronarsykdom STEMI og akutt PCI: ASA 300 mg x 1, deretter Albyl-E 75 mg x 1 på ubestemt tid. Efient 60 mg x 1, deretter 10 mg x 1 i (3)-12 mnd* (økt blødningsfare ved alder >75år, vekt <60kg eller tidligere cerebralt insult). Dosen 5 mg x 1 er ikke undersøkt i prospektive studier, randomisert studie er i gang (eldre og/eller lavvektige). (Evt. Brilique 180 mg x 1, deretter 90 mg x 2 i (3)-12 mnd*). (Evt. Plavix 600 mg x 1, deretter 75 mg x 1 i (3)-12 mnd* ved økt blødningsfare). Ufraksjonert heparin 5000 IE x 1 iv. Kvinner > 70 år: ½ dose.
ADP-reseptorhemmere ved ACS Behandlingsvarighet I utgangspunktet 12 mndr. Koronar anatomi, Stenttype (stålstent / medikamentavgivende stent) Komorbiditet kan influere varigheten av behandlingen. I spesielle tilfeller må behandlingen individualiseres (høy alder, blødningsrisiko, nyresvikt, legemiddelreaksjoner mm).
Antitrombotisk behandling ved koronarsykdom Etter PCI og samtidig behov for antikoagulasjon: Albyl-E 75 mg x 1 på ubestemt tid. Ved økt blødningsrisiko, vurder seponering etter 12 mndr. og fortsette antikoagulasjon alene Plavix 75 mg x 1. Brukes 1-6 mnd (BMS) (elektivt/acs), 6 mnd (medikamentavgivende stent). Marevan, INR 2,3 (2,0-2,5). Ved mekanisk mitralventil INR 2,7 (2,5-3,0). Varighet avhengig av årsak til antikoagulasjon. Ikke data på kombinasjon platehemming nye perorale antikoagulasjonspreparater
Antitrombotisk behandling ved koronarsykdom STEMI og trombolyse: ASA 300 mg x 1, deretter Albyl-E 75 mg x 1 på ubestemt tid. Prehospitalt, på hjemstedssykehus eller PCI-senter gis Plavix 300 mg x 1 (>75 år: 75 mg x 1 ), deretter 75 mg x 1. Dagen etter angiografi / PCI kontinueres Plavix. Alternativt: Efient eller Brilique etter individuell vurdering (se doser over).
Hva gjør vi prehospitalt ved STEMI? Efient 60 mg bolus til alle som skal til P-PCI Individuell vurdering av langtidsbehandlingen senere under sykehusoppholdet Unntak: Rescue-PCI Pasienter på peroral antikoagulasjon Disse kan få klopidogrel ved ankomst sykehus Lokale forhold / avstander vil avgjøre om ambulansene skal ha Plavix eller Efient til bruk prehospitalt.
Platehemmende behandling ved ACS Klopidogrel har vært enkelt å dosere ( one size fits all ) (Fortsatt 1. alternativ ved elektiv PCI!) Nyere (og bedre) alternativer forutsetter individuelle vurderinger og blir noe mer krevende i klinisk bruk Viktig å registrere (og melde) bivirkninger av nye preparater
Enhver fullstendighet utsetter seg lett for gudenes latter Kierkegaard
Antitrombotisk behandling ved koronarsykdom TILSTAND MEDIKAMENT + DOSERING + KOMMENTAR Før angiografi eller elektiv PCI ASA 300 mg x 1. Samme dag eller dagen før, selv om de står på Albyl-E fra tidligere. Albyl-E 75 mg dersom ASA 300 mg ble gitt dagen før. Elektiv PCI: Tillegg med Plavix 300-600 mg x 1, deretter 75 mg x 1 (600 mg dersom < 6t til PCI). Stabil angina pectoris Albyl-E 75 mg x 1 på ubestemt tid. Stabil angina pectoris etter PCI Albyl-E 75 mg x 1 på ubestemt tid. Plavix 75 mg x 1 i 3-12 mnd*. Ustabil angina pectoris og NSTEMI ASA mg 300 mg x 1, deretter Albyl-E 75 mg x 1 på ubestemt tid. Brilique 180 mg x 1, deretter 90 mg x 2 i (3)-12 mnd*. (Evt. Plavix 300-600 mg x 1, deretter 75 mg x 1 i 3-12 mnd*. Ved økt blødningsfare og konservativ strategi uten PCI spesielt hos eldre.) Klexane 1 mg/kg x 2 eller Fragmin 120 IE/kg x 2 sc. Evt. Arixtra 2,5 mg x 1 sc. Inntil angiografisk avklaring evt. utskrivelse. Arixtra ved økt blødningsfare og konservativ strategi. Evt. GPIIbIIIa hemmer / direkte trombinhemmer (Konferer med PCI-teamet). STEMI og akutt PCI ASA 300 mg x 1, deretter Albyl-E 75 mg x 1 på ubestemt tid. Efient 60 mg x 1, deretter (5)-10 mg x 1 i (3)-12 mnd* (redusert vedlikeholdsdose ved >75år og <60kg, cave; cerebralt insult). (Evt. Brilique 180 mg x 1, deretter 90 mg x 2 i (3)-12 mnd*). (Evt. Plavix 600 mg x 1, deretter 75 mg x 1 i (3)-12 mnd* ved økt blødningsfare.) Ufraksjonert heparin 5000 IE x 1 iv. Kvinner > 70 år; ½ dose. STEMI og trombolyse ASA 300 mg x 1, deretter Albyl-E 75 mg x 1 på ubestemt tid. På hjemstedssykehus eller PCI-senter gis Plavix 300 mg x 1 (> 75 år; 75 mg x 1 ), deretter 75 mg x 1, Etter angiografi/pci kontinueres Plavix, Efient eller Brilique etter individuell vurdering (se doser over). Klexane vektjustert iv og sc. Etter PCI og samtidig behov for antikoagulasjon Albyl-E 75 mg x 1 på ubestemt tid. Plavix 75 mg x 1. Brukes 1 mnd (stålstent), 6 mnd (medikamentavgivende stent). Marevan, INR 2,3 (2,0-2,5). Ved mekanisk mitralventil INR 2,7 (2,5-3,0). Varighet avhengig av årsak til antikoagulasjon. *Koronar anatomi, stenttype (stålstent/medikamentavgivende stent) og komorbiditet avgjør varigheten av behandlingen. I spesielle tilfeller må behandlingen individualiseres (høy alder, blødningsrisiko, nyresvikt, legemiddel reaksjoner, compliance, resistens mm).
Hvordan blir det ved OUS? STEMI: Efient 60 mg bolus, deretter 10 mg x 1 Tidligere hjerneslag, vekt <60 kg eller alder >75 år: Plavix eller Brilique NSTE-ACS: Brilique 180 mg bolus, deretter 90 mg x 2 Høy blødningsrisiko: Plavix som før
Bytte fra klopidogrel? Døgnpris Klopidogrel 75 mg x 1: Prasugrel 10 mg x 1: Ticagrelor 90 mg x 2: 11 NOK 23 NOK 24,80 NOK Prasugrel, refusjon: - Ved ACS og diabetes - Ved stenttrombose under klopidogrelbehandling - Ved bivirkninger av klopidogrel, som medfører seponering Ticagrelor, refusjon: - Etter søknad til HELFO