Kontinuasjonseksamen i fordøyelse og ernæring (MEDSEM/ODSEM/ERNSEM4A) 4. semester, kull V05, onsdag 15.11.06, kl. 09.00-14.00 Oppgaven består av 3 deler som teller likt. Totalt n sider. Ingen hjelpemidler er tillatt. Del 1. To friske personer reagerer ulikt på inntak av melk. Den ene får forstoppelse, den andre får magekramper og løs avføring. 1. Hva er årsaken til at melk hos friske personer kan føre til løs avføring? Gi en kort forklaring. Melk inneholder laktose. Dersom det ikke er tilstrekkelig med laktase på overflaten av tarmepitelet, vil laktosen ikke spaltes og absorberes i tynntarmen. Laktase er den eneste av disakkaridasene som ikke er til stede i stort overskudd. Laktosen passerer da til tykktarmen og blir spaltet av bakteriene. Dette gir en økt osmotisk gradient inn i tarmlumen, og væske holdes i lumen. Laktoseintoleranse kan derfor gi magekramper og løs avføring, en osmotisk diaré. 2. Beskriv hvordan enterocyttene kan lage osmotiske gradienter og gi en kort forklaring på hvordan væsketransporten kan være gjenstand for nervøs og hormonell kontroll. Enterocyttene lager stående osmotiske gradienter. For absorpsjon: osmotisk aktive partikler pumpes aktivt fra cellen (A) til det intercellulære rom (B). Det oppstår en osmotisk gradient mellom A og B, og vann trekkes over i B. Dermed vil det hydrostatiske trykket i B øke. Dette driver vann over den porøse membranen mellom B og interstitialvæsken mot blodbanen (C). Løste partikler følger med i bulk flow. For sekresjon: Her er de anatomiske enhetene ikke like lett å identifisere. Men i tynntarmen er rom B trolig analogt med kryptene, mens rom B i tykktarmen kan være det hyperosmolare miljøet i lumen. 1
Hormonell og nervøs kontroll skjer ved å endre aktiviteten i de aktive ionepumpene i cellemembranen, og ved å åpne eller lukke ionekanaler i den samme membranen. 3. Hvilke ionepumper og ionekanaler er viktige for sekresjonen i enterocyttene? En basal Na + K + ATPase pumper Na + ut av cellen i bytte med K +. Dette skaper en elektrokjemisk gradient for Na +, som favoriserer transport av Na + inn i cellen via en Na + K + 2Cl - kotransportør. På grunn av den høye konsentrasjonen av Cl - intracellulært, vil Cl - transporteres ut av cellen dersom Cl - kanalen i den luminale cellemembranen er åpen. Na + /K + og H 2 O følger med paracellulært på grunn av henholdsvis den elektrokjemiske og osmotiske gradienten som oppstår. 2
Del 2. En kvinne i slutten av trettiårene oppsøker lege i forbindelse med at hun det siste året har gått betydelig ned i vekt (ca. 8 kg) og følt seg tiltagende slapp til tross for at hun spiser normalt. Hun har i denne perioden også opplevd hyppige tilfeller av diaré med en hvitaktig farge. I tillegg har hun magesmerter og oppblåst mage etter frokost og lunch. Hun får diagnosen cøliaki (også kjent som glutenintoleranse eller idiopatisk steatoré). Cøliaki kjennetegnes av at slimhinnen i tynntarmen sveller opp på grunn av en allergisk reaksjon mot proteinet gluten. Samtidig atrofierer tarmtottene slik at overflaten reduseres, noe som fører til redusert opptak av ulike næringsstoffer. a) Beskriv opptak, lagring og transport av protein/aminosyrer i kroppen. Den enzymatiske nedbrytningen av protein starter i ventrikkelen. Ved hjelp av HCl fra parietalcellene blir pepsinogen fra hovedcellene omdannet til pepsin. Surgjøring av ventrikkelinnholdet bidrar også til å bryte ned bindevev og muskelfibre i maten slik at større klumper reduseres til mindre partikler. På den måten virker pepsinet mer effektivt. Det er lite proteinnedbrytning i ventrikkelen. Den delvis spaltede og blandede maten, chymus, passerer portnermuskelen (m pylori) inn i duodenum. Den eksokrine del av pankreas produserer enzymrikt bukspytt som inneholder mye HCO - 3. Denne væsken vil nøytralisere det sure ventrikkelinnholdet og bidra til en optimal ph i duodenum for enzymer (peptidaser) som bryter proteinene ned til di- og tripeptider, samt aminosyrer. Transporten av di- og tripeptider og aminosyrer over i mukosacellene utføres av aktive bærer-medierte transportsystemer som er avhengig av henholdsvis H + og Na +. I enterocyttene brytes alle peptider ned til aminosyrer som transporteres via portåren (vena portae) til leveren. Leveren er det overordnete organ for regulering av aminosyremetabolisme. Etter et måltid er det hovedsakelig de tre forgrenede aminosyrer Val, Ile og Leu som entrer blodet fra leveren. Disse utgjør 20 % av aminosyrene som tas opp fra tarmen og 70 % av det som frigjøres til blodet. Val, Ile og Leu blir fortrinnsvis tatt opp av muskel, hvor de kan enten benyttes til proteinsyntese eller bli oksidert. I muskel finnes det en forgrenet α-ketosyre dehydrogenase. På denne måten er forgrenede aminosyrer en energikilde i muskel. Aminosyrer sirkulerer fritt i plasma og konsentrasjonen intracellulært er høyere enn ekstracellulært. Opptak i cellene skjer aktivt via transportører. Konsentrasjonen av frie aminosyrer i sirkulasjonen er nøye regulert i forhold til: absorpsjon fra tarmen, nedbrytning av proteiner, oksidasjon og konvertering til andre aminosyrer og proteiner samt andre metabolitter (omfatter alt fra nukeotider til ulike hormoner og nevrotransmittere). Nedbrytning av aminosyrer skjer hovedsakelig i leveren ved at syntesen av degraderingsenzymer induseres. Plasmakonsentrasjonen av aminosyrer reguleres også av hormoner, hvor cortisol, IGF (insulin like growth factor), insulin, testosteron og T3 (3-iodothyronin) sammen spiller sentrale roller. Kroppens frie aminosyrepool er beregnet til ca. 100 g, og utgjøres hovedsakelig av ikke-essensielle aminosyrer sammen med aminosyrene fra nedbrutt vevsprotein og fra kosten. Kroppen har ikke noe definert reservelager av protein. Mangelfull proteintilførsel medfører derfor tap av kroppsprotein fra ulike vev som muskulatur, lever, nyre, hud, etc. 3
Under omsetningen foregår det et tap av aminosyrer. Urinen inneholder alltid noe nitrogen, hovedsakelig i form av urea, som er et produkt fra nedbrytningen av aminosyrer i leveren. Ammoniumkonsentrasjonen (NH 4 + ) i urinen øker ved acidose, sult og diabetes mellitus som følge av deaminering i nyrene. Feces inneholder dessuten rester av uabsorberte fordøyelsesenzymer, og små mengder protein tapes gjennom huden og ved håravfall, svette og blødninger. Når kroppens behov for aminosyrer til nysyntese er dekket, kan overskuddet nyttes som energikilde, enten direkte eller indirekte gjennom omdanning til glukose (glukoneogenese) eller fett (lipogenese). Men i det vesentlige blir overskuddet tapt gjennom urin. Daglig proteininntak via kosten er ca. 100 g. I tillegg reabsorberes ca. 70 g protein som blir utskilt i mage- og tarmkanalen. Dette betyr at en voksen person teoretisk absorberer ca. 170 g protein/dag. En person absorberer i praksis 160 g/dag, noe som betyr at ca. 10 g går tapt fekalt. Det skjer en fortløpende nedbrytning og syntese av vevsproteiner, og omsetningen er større enn den mengden protein som normalt spises. En stor del av aminosyrene blir derfor resirkulert. Daglig turnover av protein i kroppen er på ca. 250 g, hvor det mest foregår i leveren, mage- og tarmkanalen og skjelettmuskulatur, som inneholder 50-80 % av kroppens totale proteinmengde. I tillegg er det betydelig omsetning av proteiner i hvite blodlegemer og hemoglobin. b) Beskriv opptak av karbohydrater i tarm. Absorption of sugars in healthy persons occurs almost exclusively in the small intestine. Absorption is limited to the monosaccharides glucose, fructose and galactose. These are large molecules and can only cross cell membranes when a carrier protein is present. Uptake of glucose and galactose is through a Na + -coupled symport driven by ATP. This is an active process. Uptake of these sugars is not dependent on a concentration gradient over the intestinal wall. Glucose and galactose are completely taken up from the intestinal lumen and transferred over the mucosal cell to the intestinal circulation. Fructose is not bound and moved by this active transporter. Uptake is dependent on the passive transporter GLUT5. GLUT5 moves the sugar down a concentration gradient. That is, it requires that the fructose concentration in the intestinal lumen is higher than that in the mucosal cell. Transport from these cells to the circulation must also go "downhill". GLUT2, another glucose transport protein, carries fructose, as well as glucose and galactose, over the basolateral side of the intestinal cell. Why is the concentration of fructose in the portal blood so low that a concentration gradient is maintained during fructose uptake? The key to this is the liver's GLUT2 and fructokinase. These are very active, and fructose is speedily removed from portal blood into the liver and trapped there as fructose-1-phosphate. This maintains the fructose concentration gradient over the intestinal cells in spite of the rapid absorption of the sugar. c) Beskriv viktige metabolske forskjeller mellom karbohydrat og protein som energikilde. 4
Proteiner spiller en liten rolle som energikilde sammenlignet med karbohydrater. Først når kroppens minstebehov for energi ikke dekkes, vil proteiner i maten og kroppens egne vev bli konvertert til glukose og tilfredsstille en større del av kroppens energibehov. Mens glukose brytes ned og gir 36-38 ATP/molekyler, så må aminosyrene, detoksifiseres ved deaminering før de omdannes til glukose for å kunne gi energi. Omdanning av 2 aminosyrer til et glukosemolekyl koster ca. 10 ATP. Netto utbytte blir derfor ca. 26-28 ATP/2 aminosyrer. Hepatisk glukoneogenese krever mye ATP. O 2 nivået er rate limiting for ATPsyntesen. Leveren forsynes til en stor grad av blod fra vena porta, som har lavt partialtrykk av O 2. Dette begrenser hepatisk ATP-syntese og ATP-nivå. Derfor er hepatisk glukoneogenese og urogenese fra aminosyrer begrenset. En konsekvens av dette er at ca. 200-400 g aminosyrer kan maksimalt omsettes daglig via glukoneogenese. Dette tilsvarer ca. 800-1600 kcal som ligger under energibehov for aktive mennesker. En kan derfor spise seg mett på magert kjøtt og fortsatt sulte i hjel ( rabbit starvation ). Del 3. (Oppgavene nedenfor besvares med 1-5 linjer). 1. Hva er den viktigste funksjon til vitamin E? Vitamin E fungerer som en fettløselig antioksidant og hemmer oksidasjon av for eksempel umettede fettsyrer. 2. Hvilke pasientgrupper er spesielt utsatt for mangel på fettløslige vitaminer? Pasienter med anoreksi, ekstremt dårlig kosthold, storkonsumenter av alkohol og mennesker med absorpsjonsforstyrrelser i tarmen som for eksempel ved Morbus Crohn, ulcerøs colitt, pankreasinsuffisiens, cystisk fibrose, a-betalipoproteinemi, m.fl. 3. Hvordan påvirker jevnlig bruk av alkohol risikoen for leverskade ved en overdose paracetamol? Jevnlig bruk av alkohol induserer CYP (cytokromp450) som katalyserer dannelsen av en levertoksisk metabolitt. Risikoen for leverskade øker. 4. Hva er fase I-metabolisme av legemidler? Reaksjoner (hovedsakelig oksidasjoner)som tilfører eller avdekker funksjonelle grupper som i neste omgang kan fungere som håndtak for konjugering med vannløselige molekyler. 5. Hvordan transporteres jern i sirkulasjonen? Bundet til transferrin. 5
6. Hvilke blodprøver er viktige for å undersøke jernstatus? Hva forventer du å finne ved jernmangelanemi? Typisk er lav Hb, lavt serum-jern, økt transferrin, økt TIBC, lav ferritin (evt. høy løselig tranferrin-reseptor). 7. Hvilke fettsyrer regnes som essensielle? Fettsyrer i ω-6 (eks. linolsyre, arakidonsyre)- og ω-3 (eks. α-linolensyre, eikosapentaensyre)-familien. 8. Hva er transfettsyrer og hvilke effekter har de? En fettsyre der hydrogenatomer er lokalisert på motsatt side av en eller flere dobbeltbindinger i fettsyrene (to karbonkjeder er i transposisjon ut fra en dobbeltbinding). Finnes i herdete flerumettede fettsyrer i plante- og fiskeoljer for bruk i margarin og i melk- og kjøttprodukter fra drøvtyggere. Øker LDL-kolesterol, senker HDL-nivået og øker trombo- og aterogenese. 9. Hva gjør intrinsisk faktor, og hva er følgen ved mangel på denne? Fremmer opptak av vitamin B 12. Mangel gir anemi. 10. Hvilke hormoner stimulerer syresekresjonen i magesekken? Gastrin og histamin. 11. Hvor og hvordan aktiveres trypsinogen? V.h.a. av enterokinase (=enteropeptidase) i børstesømmen i øvre tynntarm. 12. Ketogenese er en normal konsekvens av faste og påfølgende lipolyse. Ketose er en patologisk situasjon med overskudd av ketonlegemer. Hvorfor er et overskudd av ketonlegemer skadelig? Ketonlegemer (acetoacetate og ß-hydroksybutyrat) er ketosyrer. Hvis blodets konsentrasjon av ketosyrer er mer enn ca. 10 meq/l overkjøres blodets bufferkapasitet og ph faller med følgende vevsskader (særlig hjerne). 13. Hvorfor opprettholdes blodets ph under faste og sult men ikke ved ubehandlet type 1 diabetes? Lipolysens hastighet under faste og sult bestemmes av balanse mellom insulin og stresshormonene (særlig glukagon og veksthormon). Ved type 1 diabetes faller insulin bort, lipolyse og ketogenese øker dramatisk og ketose med ph-fall følger. 6
14. Hva er de viktigste funksjonene til vitamin B6? I aminosyremetabolismen som kofaktor i dekarboksylering, produksjon av aminer (f.eks. nevrotransmittorer som dopamin og 5HT) og GABA, kofaktor i transamineringer for å gjøre aminosyrer tilgjengelige som energikilder, produksjon av glutation - et viktig redoksmolekyl, kofaktor for glykogenfosforylase og i transkripsjonsresponsen etter påvirkning av steroidhormoner. 15. Hvorfor er homocystein ofte i nyhetene? Epidemiologiske studier har knyttet høye homocysteinnivåer til mange vanlige sykdommer, f.eks. kardiovaskulære lidelser, demens, osteoporose, kreft og depresjon. (Siden homocysteinnivåer kan senkes ved å administrere folat, B12 og B6, er det flere studier i gang der man vil undersøke om disse vitaminene kan forhindre utvikling av disse sykdommene. ) 7