Nye medikamenter og behandlingsprinsipper Hva kommer og hvordan skal det brukes og hva med forskningen? Bjørn Naume Overlege/professor, OUS Leder NBCG
Noe av hva brystkreftpasienten er Hva er min prognose? opptatt av? Hva er den beste behandling for meg? Kan dere gi meg en behandling som virker akkurat på min krefttype Hvordan kan dere sikre at jeg får den behandling jeg trenger og som gir meg minst mulig bivirkninger (unngå underbehandling og overbehandling) Virker behandlingen?
Utfordring overbehandling Håravfall Kvalme/oppkast GI-symptomer obstipasjon Febril neutropeni/sepsis Konsentrasjonsvansker/kognitive dysfunksjoner Fatigue Væskeretensjon Negleforandinger Polynevropati Asteni Hypersensitivitet Muskelsmerter Hetetokter Cardiovaskulær påvirkning Sekundær cancer
Utfordringer ved underbehandling Tilbakefall og død av brystkreft
Hva kjennetegner kreftutvikling Celledeling/vekst Overlevelse/udødelighet Transport av næringsstoffer Invasjon/spredning Hanahan and Weinberg, Cell, 2011
Ytterligere forhold som underbygger kreftutvikling Energiomsetning Immunsystemet Anaerob metabolisme Glycolyse Økt biosyntese Mutasjoner/ustabilt arvemateriale Betennelse Hanahan and Weinberg, Cell, 2011
Teraputic targeting of the hallmarks of * cancer * Anti-PD1/PDL1 * * Hanahan and Weinberg, Cell, 2011
Et lite gløtt på nye eller ganske nye medikamenter mot følgende undergrupper brystkreft HER2 positiv (cirka 13% av brystkrefttilfellene) Hormonreseptor positiv HER2 negativ (ca 80%) Arvelig brystkreft (BRCA mutasjon)(ca 1-2%) Trippel negativ brystkreft (ca 10-12%)
HER2+ brystkreft: trastuzumab, lapatinib, and pertuzumab Trastuzumab (Herceptin) Trastuzumab (Herceptin) + pertuzumab (Perjeta)
Effekt av kombinert behandling med pertuzumab og trastuzumab i kombinasjon med docetaxel (cellegift) av brystkreftpasienter med spredning Godkjent av Beslutningsforum i 2015 Swain et al. NEJM 2015; 372:724-34
Preoperativ (neoadjuvant) behandling (forbehandling før kirurgi ved store brystkreftsvulster uten spredning) Patologisk komplett respons taxan + trastuzumab + pertuzumab: 39.3% taxan + trastuzumab: 21.5%
Preoperativ behandling HER2 positive lokalavanserte brystkreft uten spredning Selv om det ikke foreligger sikre overlevelsesdata, anbefaler NBCG å benytte kombinasjonen av taxan, trastuzumab og pertuzumab som del av den neoadjuvant behandling*. Grunnlaget er optimal behandling av aggressive svulster, downstaging av store svulster før kirurgisk behandling (bedre mulighet for brystbevarende kirurgi), og en sammenheng mellom patologisk komplett respons og overlevelse. Ikke godkjent av Beslutningsforum p.t. *Som følge av en nesten dobling i pcr i NeoSphere studien ved å legge 12 ukers pertuzumab-behandling til trastuzumab og taxan, har denne kombinasjonen blitt godkjent av FDA (i 2014) som neoadjuvant behandling. St Gallen konsensus 2015 angir også denne behandlingskombinasjonen som en neoadjuvant behandlingsopsjon.
LBA500: von Minckwitz et al. APHINITY: Trial Design Phase III G. von Minckwitz et al, NEJM 2017
APHINITY: Intent-to-Treat Primary Endpoint Analysis <br /> Invasive Disease-free Survival G. von Minckwitz et al, NEJM 2017
T-DM1 (Kadcyla) Cellegift (emtansine) bundet til trastuzumab HER2 T-DM1 Emtansine release Inhibition of microtubule polymerization Lysosome P P P Internalization Nucleus Adapted from LoRusso PM, et al. Clin Cancer Res 2011.
EMILIA studien Progression-free Survival, as Assessed by an Independent Review Committee. T-DM1 vs lapatinib+capecitabine for brystkreftpasientermed spredning T-DM1 godkjent av Beslutningsforum i juli 2017 Verma S et al. N Engl J Med,2012.
Anti-PD1/PDL1 Cyklin D (CDK4/6) hemmere Behandling for hormonfølsom brystkreft med spredning ved samtidig bruk av anti-østrogenbehandling (hormonbehandling)
CDK4/6 (cyklin D) hemmere i kombinasjon med letrozol eller fulvestrant (hormonbehandling) gir bedre progresjonsfri overlevelse enn kun hormonbehandling Under vurdering i Beslutningsforum
PARP HEMMERE VED ARVELIG BRYSTKREFT (BRCA MUTASJONSBÆRERE)
* *Capecitabine,eribulin, vinorelbine Reduserte bivirkninger sammenlignet med cellegift
Anti-PD1/PDL1 Immunterapi Ved trippel negativ brystkreft
Cancer therapy combining checkpoint inhibitors with immunogenic chemotherapy Immune activation Tolerance
ALICE Randomized placebo-controlled phase IIb study evaluating atezolizumab combined with immunogenic chemotherapy in patients with metastatic triple-negative breast cancer Study centers in all Norwegian regions (Oslo, Trondheim, Stavanger, Tromsø) Jon Amund Kyte Oslo University Hospital
Nye behandlingsprinsipper Bedre bruk av allerede godkjente medikamenter Økt behandlingspresisjon gjennom forbedret kartlegging av primærtumor (rett behandling til rett pasient og ingen medikamentell behandling/ingen cellegift til pasienter med tilstrekkelig lav risiko) Seleksjon av pasienter som bør motta ny medikamentell behandling (prediktive faktorer for effekt) Tidlig skifte av behandling (med mål om økt helbredelse eller lenger overlevelse) ved monitorering ved hjelp av surrogatmarkører
Seleksjon av pasienter som bør motta en ny behandling: Norske neoadjuvante studier PETREMAC (H.P. Eikesdal, HUS), NeoAVA og I-BCT (O. Engebråten OUS) Formålet med studiene er å identifisere genfeil/ genprofiler/ egenskaper i kreftsvulsten som gjør oss i stand til å forutsi hvilke pasienter som trenger en bestemt kreftbehandling i fremtiden Bevacizumab (Behandling som hemmer kreftsvulstens dannelse av nye blodkar) Carboplatin (cellegift) Palbociclib (cyklin D hemmer) Pertuzumab (anti-her2) Cyklofosfamid (cellegift) Olaparib (PARP hemmer)
Liquid biopsy (surrogatmarkør) Monitorering av behandlingseffekt og seleksjon av rett behandling ut fra «liquid biopsy» karakterisering
SATT studien (tidlig brystkreft)- oppstart av ny (sekundær behandling) som følge av monitorering ved hjelp av surrogatmarkør (n=1066) Adjuvant chemo Information and inclusion of patient BM1 * No DTCs Secondary adj. treatment DTC+ BM2 Bone marrow aspiration Observation BM3 BM4 Detection of DTCs in bone marrow Bone marrow DTC detection (in BM) MNC Operation Radiotherapy (RT) 6 months after BM1 1 month After D 13 months After D Enzymatic vizualization of bound mab APAAP-technique FEC x 6 *BM1: 3 months after FEC Docetaxel (D) x 6 (3qw) ICC staining by pan-cytokeratin mabs AE1AE3 Change in DTC status after seconadary adjuvant treatment with docetaxel DTCneg DTCpos Distant disease free interval according to DTC status after secondary adjuvant treatment Naume et al., Journal of Clinical Oncology, 2014
Hvordan monitorere pasienter under behandling og ha muligheter for bedre behandlingspresisjon Liquid biopsy muligheter for å påvise kreftceller og kreftcellefragmenter i blod
Eksempler på potensiell nytte Mattos-Arruda and Caldas, MolOnc 2016
PIK3CA mutasjon i ctdna Ikke-mutert PIK3CA i ctdna Seleksjon av rett pasient: Kun pasienter med mutasjon i sirkulerende tumor DNA i blod hadde effekt Baselga et al, Lancet Oncol 2017
Hvordan kan vi få hjelp til å vurdere effekten av et nytt behandlingstiltak?
Brystkreftregisteret (NBCR) muligheter for å evaluere effekten av nye medikamenter i klinisk rutine Potensielt verktøy for bevilgende instanser for å midlertidig åpne for bruk av et medikament, inntil nytten av medikamentet er evaluert i praksis.
Takk for meg