ASCO 2017 Brystkreftnyheter Hans Petter Eikesdal, MD PhD Kreftavdelingen, Haukeland Universitetssjukehus Bergen
ADJUVANT BEHANDLING - DOBBEL ANTI-HER2
Anti-HER2 behandling Ligands HER3 HER2 -Trastuzumab DM1 Pertuzumab Lapatinib Neratinib Trastuzumab binds to extracellular domain of HER2 mab Trastuzumab-DM1 is trastuzumab linked to a antimicrotubule drug Pertuzumab inhibits ErbB2-HER3 dimerization Lapatinib and Neratinib is directed toward intracellular kinase domain TKI Courtesy: Maurizio Scaltriti
Dobbel HER2 hemming adjuvant LBA500, von Minckwitz: APHINITY studien bakgrunn: historisk høy risk for recidiv v/her2+ sykdom 1 år trastuzumab lagt til adjuvant kjemoterapi 24% redusert risk for tilbakefall og for død etter 8 år tillegg av pertuzumab øker OS 15 mndr. i metastatisk setting (CLEOPATRA) øker pcr raten fra 29 til 46% i neoadjuvant setting (NEOSPHERE) men tillegg av lapatinib gav ingen overlevelsesgevinst ALLTO studien, Piccart-Gebhart, JCO, 2015
HERA studien (adjuvant trastuzumab) - 8 års follow-up OS benefit først synlig etter 8 års oppfølging... >50% crossover til trastuzumab Goldhirsch, Lancet, 2013
APT-studien - de-eskalering av behandling for lav-risk HER2 positiv sykdom #511, Tolaney et al. (7 års follow-up) APT-studien: Adjuvant paclitaxel + trastuzumab 4 års follow-up: Tolaney, NEJM, 2015
CLEOPATRA -dobbel HER2 hemming metastatisk setting P C Baselga, NEJM, 2012 Swain, NEJM, 2015 Docetaxel + trastuzumab +/- pertuzumab
Neosphere-studien - dobbel HER2 hemming i neoadjuvant setting T: Taxotere H: Herceptin P: Pertuzumab Gianni, Lancet Oncol, 2012
LBA500: von Minckwitz et al. APHINITY: Trial Design Phase III
63% APHINITY: Key Eligibility Criteria 37% 36% Høy-risk pasienter...?
APHINITY: Intent-to-Treat Primary Endpoint Analysis <br /> Invasive Disease-free Survival
APHINITY: Node-positive Subgroup
APHINITY: Hormone Receptor-negative Subgroup
Dagens Medisin, 5/6-17
Slide 24 Online 5/6-17
APHINITY studien LBA500, von Minckwitz et al. etter 4 års F-U: 3-års invasive DFS (idfs: ekskluderer annen cancer) 94.1 pertuzumab vs. 93.2% placebo v/n+ sykdom: 92 vs. 90.2% bivirkninger alvorlige hjertebivirkninger; n=17 pertuzumab vs. n=8 placebo diaré gr. 3 AE: 9.8% med pertuzumab vs. 3.7% med placebo konklusjoner: ingen sikker klinisk gevinst av å legge til pertuzumab for totalgruppen god prognose selv uten pertuzumab... gevinst hos dem med høy-risk sykdom (N+, HR-, LABC)?? foreløpig for kort observasjonstid
Financial Implications NNT: 112, dvs. 10.6 mill. USD for å redde én person Presented By Carey Anders at 2017 ASCO Annual Meeting
DE-ESKALERE ADJUVANT BEHANDLING - REDUSERE TRASTUZUMAB BEHANDLINGSLENGDE
9 uker vs. 12 mndr. trastuzumab adjuvant #501, Conte et al, Short-HER studien bakgrunn: svært god overlevelse selv med 9 ukers trastuzumab i FinHERstudien marginalt dårligere overlevelse med 6 enn 12 mndrs. trastuzumab i PHARE-studien fase 3, 1250 pas. høy-risk HER2+ tidlig brystkreft; N+ eller N-/T>2 cm/grad 3 kjemoterapi (EC + taxan) m/9 uker eller 12 mndr. trastuzumab non-inferiority design
Short-HER: Study Design
Tidligere studier på trastuzumab <12 mndr
SHORTHer Primary Objective of DFS 1 års behandling især viktig ved høy-risk sykdom 78% sannsynlighet for at trastuzumab 9 uker er like bra som 12 mndr. Non-inferiority ikke bevist
ShortHER: Cardiac Adverse Events
RISIKOFAKTORER... GRAVIDITET ETTER BRYSTKREFTDIAGNOSE
Graviditet etter brystkreftdiagnose #LBA10066 Lambertini et al. bakgrunn: graviditet og amming beskytter mot å få brystkreft men kvinner i Vesten får få barn og barn stadig senere i livet... risk for brystkreft høyere i 30-40 årene enn i 20 årene premenopausale kvinner som får brystkreft: adjuvant endokrin terapi (ET) 5-10 år... brystkreft under/like etter fødsel ofte aggressiv biologi negativ innvirkning av svangerskapet på brystkreftsykdommen? men ikke dårligere prognose enn ikke-gravide pasienter med samme subtype av brystkreft risk ved å bli gravid etter brystkreftoperasjon? og risk ved å stoppe ET for å bli gravid?
Graviditet etter brystkreftdiagnose #LBA10066 Lambertini et al. retrospektiv case-control studie 1207 pasienter, operert for brystkreft 333 kvinner som ble gravide etterpå 874 pasienter som ikke hadde vært gravide (matchede kontroller) pasientkarakteristika: 57% ER+ 40% høy-risk brystkreft (stor T og/eller N+) 84% ble gravide innen første 5 år etter brystkreftoperasjon median tid fra diagnose til graviditet: 2.4 år 23% av dem med ER+ tumor ble gravide >5 år etter diagnose gjennomførte adjuvant ET først? 7% av dem med ER- tumor ble gravide >5 år etter diagnose
Graviditet etter brystkreftdiagnose #LBA10066 Lambertini et al. ER+ ER-
Graviditet etter brystkreftdiagnose #LBA10066 Lambertini et al. resultater gravide vs. ikke-gravide (10 års F-U): ingen forskjell i DFS ingen forskjell om svangerskapet var fullbåret eller ikke (abort) ingen forskjell om gravid <2 år eller >2 år etter diagnose ER status ER+: ingen forskjell i DFS ER-: 40% redusert risk for brystkreftdød tidl. publisert: ingen økt risk etter 5 års F-U (Azim et al. JCO 2013) manglende data: andel som stoppet adjuvant ET for å bli gravide amming: kun data for 64 kvinner HER2 status: kun kjent hos 20% ingen opplysninger om assistert befruktning
Graviditet etter brystkreftdiagnose - hva gjør vi nå? mindre grunn til å fraråde svangerskap etter brystkreftdiagnose især ved ER- sykdom forsiktighet m.t.p. å stoppe adjuvant endokrin terapi før fullført behandling ved ER+ sykdom inkluder heller aktuelle pasienter i POSITIVE studien
METASTATISK BRYSTKREFT
PARP HEMMERE VED ARVELIG BRYSTKREFT
PARP hemmer ved gbrca mutert brystkreft #LBA4 Robson et al, OlympiAD studien bakgrunn: germline BRCA1/2 mutasjon (gbrca) defekt reparasjon av DNA dobbeltrådbrudd pga. defekt homologous repair (HR) økt risk for brystkreft og eggstokkreft ofte trippel negativ brystkreft (TNBC) med dårlig prognose metastatisk TNBC median overlevelse ca. 12 mndr. PARP hemmere (PARPi) utnytter problemet med defekt DNA reparasjon ved gbrca mutasjoner til å gi celledrap flere mindre studier indikerer at PARPi er effektive ved gbrca mutert metastatisk brystkreft
Tidligere studier på PARPi som monoterapi ved gbrca mutert MBC Phase II studies of olaparib in breast cancer Tutt et al 1 (n=54) Gelmon et al 2 (n=26, 10 gbrcam) Kaufman et al 3 (n=62) Patient population Locally advanced/ metastatic BRCAm BC, 1 chemotherapy regimen Advanced metastatic or recurrent BC, triple negative or known BRCAm Advanced BRCAm BC that progressed despite 3 previous lines of chemotherapy for advanced/metastatic BC Prior lines of therapy for advanced disease 3 (median, including adjuvant) 3 (median, including adjuvant) 4.6 (mean, metastatic only) ORR 41% 0% (50% unconfirmed in BRCAm) 13% Median DoR 144 days 204 days BC, breast cancer; DoR, duration of response; ORR, objective response rate 1. Tutt A et al Lancet 2010;376:235 244; 2. Gelmon KA et al Lancet Oncol 2011;12:852 861; 3. Kaufman B et al J Clin Oncol 2015;33:244 250 Presented by: Mark Robson, MD 6/4/2017 4
PARP hemmere ved gbrca brystkreft DNA SSB pol β PNK 1 PARP XRCC1 LigIII PARP hemmere forhindrer reparasjon av DNA enkelttrådbrudd Replikasjon (S-fase) DNA DSB
PARP hemmer ved gbrca mutert brystkreft #LBA4 Robson et al, OlympiAD studien fase 3-studie, 302 pasienter: gbrca mutert, metastatisk brystkreft tidl. behandling med taxan, anthracycline påkrevet dvs. >3. linjes behandling olaparib (205 pas.) vs. legens beste valg (97 pas.) legens beste valg: capecitabine, eribulin eller vinorelbine pasientkarakteristika: 30% tidligere platinumbehandling 50% TNBC og 50% HR+, HER2- sykdom 13% de novo metastatisk sykdom
OlympiAD study design Presented By Mark Robson at 2017 ASCO Annual Meeting
Primary endpoint: progression-free survival by BICR Presented By Mark Robson at 2017 ASCO Annual Meeting
PARP hemmer ved gbrca mutert brystkreft #LBA4 Robson et al, OlympiAD studien resultater (14 mndrs. F-U): PFS 4.2 vs. 7 mndr i favør olaparib HR 0.58, p=0.0033 primærendepunkt OS 19.5 mndr. begge grupper (interimanalyse) ORR 29 vs. 60% grad 3-4 AE: 50 (kjemo.) vs. 36% (olaparib)
Subgroup analyses: PFS by BICR
Platinum sensitivitet predikerer for effekt av PARPi ved ovarialcancer - hva med gbrca mutert brystkreft? Men disse analysene er ikke basert på om pasienten responderte på platinum
Grade 3 adverse events in 2% patients in either arm
Time to deterioration of global HRQoL
Implikasjoner 1) Alternativ til cellegift for dem med gbrca mutert brystkreft 2) Bedre QoLmed olaparib enn cellegift 3) Sannsynlig overlevelsesgevinst Dagens Medisin, 4/6-17
IMMUNTERAPI
IMMUNTERAPI METASTATISK SETTING - TNBC
PD-1 hemmer ved metastatisk TNBC #1008, Adams et al: Keynote 086 studien bakgrunn: metastatisk TNBC median OS 10-12 mndr. pembrolizumab: ORR 18.5% (n=27, PD-L1 + ) Keynote 012 (fase 1b), Nanda et al, JCO, 2016 fase 2, 170 pas. MBC pembrolizumab (én-armet) cohort A: tidligere kjemoterapi, PD-L1 + og PD-L1 - cohort B: ingen tidl. kjemoterapi, kun PD-L1 + ingen CNS sykdom, LD < 2.5x ULN TNBC: trippel negativ brystkreft (ER/PGR/HER2 negativ)
PD-1 hemmer ved metastatisk TNBC #1008, Adams et al: Keynote 086 studien resultater for cohort A (10.9 mndr. F-U): ORR (primærendepunkt): 4.7% (n=170) ingen forskjell PD-L1 + (62%) vs. PD-L1 - (28%) median DOR: 6.3 mndr. CBR: 24.7% PFS: 2 mndr og OS: 8.9 mndr. bivirkninger: 12% gr. 3-4 AE resultater for cohort B (preliminære resultat): ORR: 23.1% (n=52 pas.) ingen tidl. kjemoterapi, kun PD-L1 +
Pembrolizumab Antitumor Activity in Previously Treated and Previously Untreated mtnbc Presented By Sylvia Adams at 2017 ASCO Annual Meeting
IMMUNTERAPI NEOADJUVANT SETTING
Pembrolizumab + taxan neoadjuvant #506, Nanda, ISPY-2 studien
Pembrolizumab + taxan neoadjuvant #506, Nanda, ISPY-2 studien
Pembrolizumab + taxan neoadjuvant #506, Nanda, ISPY-2 studien irae: 13%
Practise-changing... olaparib for gbrca mutert metastatisk brystkreft HER2-behandling adjuvant dobbel anti-her2 m/pertuzumab uaktuell for generell bruk overlevelsesdata umodne (4 års follow-up) tillegg av pertuzumab en rolle ved T2-4, N+, ER- sykdom? 9 uker med trastuzumab nesten like bra som 12 mndr. aktuelt ved økt cardiovaskulær risk? graviditet etter brystkreftdiagnose synes sikkert MEN: retrospektive data, derfor inkluder pasienter i POSITIVE studien! immunterapi ved brystkreft: fremdeles en vei å gå bedre effekt som 1. linjes behandling?