Inhalasjonstoksikologi

1 Inhalasjonstoksikologi Medisinstudiets semester 1B Asbjørn Nilsen IKM NTNU Inhalasjonstoksikoogi A. Nilsen

2 Disposisjon Del 1; Røyking og sykdommer Lungenes oppbygning Deponering og opptak av partikler og gasser Forsvarssystemer og selvrensing Del 2: Helseeffekter relatert til påvirkning Påvirkninger

3 Eksempel: Røyking av tobakk Kreft: luftveger/lunger, spiserør, magesekk, pancreas, nyre, urinblære, blod, livmorhals, tykk-/endetarm Lunger: Kronisk bronkitt Emfysem Hjerte- og karsykdommer Hypertensjon Osteoporose Hvorfor?

4 Eksempel: Røyking av tobakk FIG. 7-2 Annual consumption of cigarettes and smoking-tobacco for women and men 15 years or older in the period 1930-2002 Source: SIRUS. NOU 2003:17 Ministry of Finance A. Nilsen. Inhalation toxicology

5 Tobakk: Nicotiana tabacum, Nicotiana rustica Tobakksrøyk: Ufullstendig forbrenning Aerosol: 40 50 mg/sigarett Partikkelfase: 8 % Gassfase: 19 % Nitrogen: 15 % Luft: 58 % Ca. 4000 kjemiske forbindelser

6 Eksempel: Røyking av tobakk Hovedstrøm/sidestrøm.(Foto:Scanpix) A. Nilsen. Inhalasjonstoksikologi

7 Partikler i tobakksrøyk (Hovedstrøm~Sidestrøm) Mengde 50 mg/sigarett (10 100) Partikkelstørrelse: 0,1-0,25 μm 95 % < 0,7 μm 100 % < 1,0 μm

8 Reduksjon av partikkelmengden i lufta 50 % fordamper raskt (semivolatile forbindelser) Antall: 40 60 % per time Masse: < 0,2 mm Red. mer enn 40 60 % > 0,2 mm Økning pga agglomerering Nikotin > partikler > NO > HC > CO > NO x

9 Mutagene forbindelser i tobakksrøyk Gassfase: n-nitrosaminer, aldehyder, umettede alifatiske hydrokarboner Partikkelfase: Heterosykliske nitrogenbaser, PAH, nitropah Gassfase mer mutagen enn partikkelfase

10 Disposisjon Del 1: Røyking og sykdommer Lungenes oppbygning Deponering og opptak av partikler og gasser Forsvarssystemer og selvrensing Del 2: Helseeffekter relatert til påvirkning Påvirkninger

11 Lungenes oppbygning 3 deler Naso-pharyngeal Tracheo-broncheal Pulmonal

12 Forgreining av luftrør og alveoler

13 Celletyper i luftvegene Totalt mer enn 40 forskjellige typer Epitel 17 Uspes. bindevev 9 Ben/brusk 2 Blodkar 7 Muskel 2 Pleura/nervevev 5 Spesielt for luftvegene Ciliert bronkealt epitel Clara Type I pneumocytt Type II pneumocytt Alveolære makrofager Spesiell interesse Fibroblaster Neuroendokrine celler

14 Trakea og store bronkier

15 Bronkioler

16 Alveoler

17 Disposisjon Del 1: Røyking og sykdommer Lungenes oppbygning Deponering og opptak av partikler og gasser Forsvarssystemer og selvrensing Del 2: Helseeffekter relatert til påvirkning Påvirkninger

18 Definisjoner Aerosol: Finfordelte partikler av fast stoff, væske eller en blanding av fast stoff og væske i luft Støv: Aerosol av faste stoffer Tåke: Aerosol av dråper Røyk: Aerosol av små partikler (< 1 μm) dannet i kjemiske eller termiske prosesser Damp: Gassfase av en forbindelse som er fast stoff eller væske ved 20 C Fiber: Partikkel med lengde > 5 μm, diameter 3 μm, lengde/diameter 3/1 Dir. for arbeidstilsynet

19 Størrelse av luftbårete forurensninger Aerosol Synlig Menneskehår Tåke Yr Regn Støv og røyk i metallurgisk industri Støv og røyk i smelteverk Støperistøv Tobakksrøyk Cement Dieseleksospartikler Gassmolekyler Virus Bakterier μm 0,0005-0,001 0,005-0,01 0,05-0,1 0,5-1 5-10 50-100 500-1000 μm 5000-10000

20 Partikler har forskjellig form og størrelse Eksos fra dieseltruck Mean AD 1,6 μm (antall) A. Nilsen, ikm, NTNU

21 DEP, NIST SRM 2975 Diesel truck A. Nilsen, ikm, NTNU

22 Avsetning/deponering av partikler i luftvegene Aerodynamiske egenskaper ved partikkelen Luftvegenes oppbygning Pustemønster

23 Aerodynamisk diameter Diameteren til en rund partikkel med tetthet 1 g/cm 3 som har samme fallhastighet i luft som den aktuelle partikkelen Rund partikkel: AD = Geometrisk diameter x Tetthet

24 Deponering av partikler i luftvegene Mekanismer: Treghet Treghetsavsetning Sedimentasjon Diffusjon Oppsnapping Fiber Sedimentasjon Diffusjon

25 Betydning av pustemønster

26 Fordeling av partikler i luftvegene Respirable: AD < 3-5μm Når de respiratoriske delene av lungene Små partikler ser ut til å være helsemessig mest potente

27 Absorpsjon av gasser bestemmes av Partialtrykk (Henrys lov) Løselighet i mucus og surfactant (Fordelingskoeffisient) Varighet av kontakt Tykkelse av mucus (5 10 μm) og surfactant (0,5 1 μm) Morfologi (overflate, diameter) Pustemønster

28 Gassers vannløselighet Gass Løselighet (g/1oo ml) SO 2 1,09 x 10-2 Acetaldehyd 2,04 x 10-2 Ammoniakk 5,56 x 10-2 Formaldehyd 5,57 x 10-2 CO 2 1,73 x 10-4 O 3 4,93 x 10-5 CO 3,29 x 10-6 O 2 4,93 x 10-6

29 Fordelingskoeffisient og avsetning av gasser

30 Hastighetsbegrensende faktor for opptak av gass

31 Disposisjon Del 1: Røyking og sykdommer Lungenes oppbygning Deponering og opptak av partikler og gasser Forsvarssystemer og selvrensing Del 2: Helseeffekter relatert til påvirkning Påvirkninger

32 Clearance fra nesen og tracheo-bronchealområdet Cilier: Terminale bronkioler nesen Mucociliær transport mucociliary clearance Hastighet Bronkioler: 0,6 3 mm/min Bronkier: 1 10 mm/min Trakea/nesen 7 40 mm/min Halveringstid ca. 1 dag 30 dager: ca 1 % tilbake A. Nilsen. Inhalation toxicology

33 Pulmonær clearance av partikler Langsom To faser Rel. rask: t 1/2 10 50 døgn Langsom: t 1/2 1 flere år Mekanismer Makrofager: Fagocytose, oppløsning Lymfe Blod (?) Slimheis (?)

34 Pulmonær clearance av partikler

35 Endring av clearancehastighet Hoste Tobakksrøyk Forurensninger

36 Selvrensing av lungene Selvrensing av lungene etter eksponering for Fe 3 O 4 -støv Cohen et al., 1979 Science

37 Opptaksveger for inhalert støv LØSELIG STØV L:D>3:1 FIBER ULØSELIG L:D<3:1 VANLIG STØV Støvet vi utsettes for kan tas opp i kroppen på mange måter. D>3,5 μm TIL MAGEN D<3,5 μm D<5 μm ALVEOLER D>5 μm HOSTET OPP LYMFE TIL MAGEN UT ORGANER AVFØRING

38 Disposisjon Del 1: Røyking og sykdommer Lungenes oppbygning Deponering og opptak av partikler og gasser Forsvarssystemer og selvrensing Del 2: Effekter på lungene relatert til påvirkning Påvirkninger

39 Effekter på lungene Innmeldte arbeidsrelaterte sykdommer etter hoveddiagnose 2003-2006 (innmeldt per januar 2007) Sykdommer 2003 2004 2005 2006 Akutte 3 22 22 55 forgiftninger Larmskadet hørsel 1928 1515 1231 1987 Sykdommer i hud 303 234 206 239 Sykdommer i 78 70 61 63 nervesystem Sykdommer i 465 304 280 398 åndedrettsorganer I alt 3423 2870 2273 3392 Arbeidstilsynets årsrapporter og nyhetsbrev

40 Effekter på lungene Akutt: Ødem: NO 2, HCl, NH 3, fosgen (CCl 2 O) Irritabilitet/Sammentrekninger av de store luftvegene. Refleks SO 2, O 3, NO x, kald luft, irriterende partikler og gasser Inflammasjon Allergisk overfølsomhet og astma

41 Effekter på lungene Kronisk: Fibrose. Eks. Kvarts KOLS: Kronisk obstruktiv lungesykdom. Røyk, støv, tobakk Emfysem Kronisk bronkitt Pneumoconiose Allergisk overfølsomhet og astma Inflammasjon Kreft

42 KOLS: Kronisk Obstruktiv Lungesykdom Kronisk betennelsestilstand som består av både Kronisk bronkitt Emfysem Forekomst (P.S. Bakke, 2003) Hordaland 9,5 % Voksne 13 % Menn 6,5 % Kvinner 15 % > 70 år Norge 9,5 %

43 KOLS: Kronisk Obstruktiv Lungesykdom 200.000 personer i Norge har KOLS 30.000 nye tilfeller hvert år Nær 1.400 dør hvert år pga KOLS 15 % skyldes arbeidsmiljøet Dvs 30.000 personer i Norge har yrkesrelatert KOLS Årsak: Støv, røyk og gass, som oftest i blanding Yrker: Sveisere, bønder, bygg og anlegg, gruver, smelteverk, dykkere, sprøytemalere (HL Leira, Dagens Medisin 15.03.2007)

44 KOLS: Kronisk Obstruktiv Lungesykdom Risikofaktorer: Røyking: 50-70 % av all KOLS Yrkeseksponering: 15-20 %. Krever sterk eksponering Luftforurensninger: Forverrer eksisterende, men gir ikke nye tilfeller Allergi: Sammenheng antistoffer mot midd og redusert lungefunksjon Sosioøkonomisk status: Mer KOLS med lite utdanning Arv: 1. α 1 - antitrypsin 2. Opphopning i familier Forventer økning i antall tilfeller fram mot 2020.

45 KOLS: Kronisk Obstruktiv Lungesykdom

46

47 Disposisjon Del 1: Røyking og sykdommer Lungenes oppbygning Deponering og opptak av partikler og gasser Forsvarssystemer og selvrensing Del 2: Effekter på lungene relatert til påvirkning Påvirkninger

48 Påvirkninger/Agens Støv, røyk, gass Industrien: Rel. høy eksponering, få personer Kvarts, asbest, metaller, sveiserøyk, organiske løsemidler, organisk støv, stekeos, etc. Allmennbefolkningen: Rel. lav eksponering, mange personer Trafikkforurensning, inneklima, industriutslipp, pollen, muggsopp, etc 98 % av all luftforurensning (tonn/år) CO/CO 2 52 % SO 2(x) 18 % HC 12 % Partikler 10 % NO x 6 %

49 CO Forgiftning Symptomer: Hodepine, kvalme, svimmelhet, tåkesyn Økt respirasjon, økt hjerteaktivitet og blodtransport Påvirkning av respirasjonssenteret Perifer vasodilatasjon A. Nilsen. Inhalasjonstoksikologi

50 CO Haldane-likningen [Hb(CO) 4 ] [Hb(O 2 ) 4 ] = M P CO P O2 M = 245 ved ph 7,4 Dvs 50% COHb metning når P CO = 1/245 P O2 A. Nilsen. Inhalasjonstoksikologi

51 CO Ventilasjonsbegrenset opptak 4 8 timer til likevekt i blod ved lave konsentrasjoner (0,1 % i luft) Normalt ca 0,5 % COHb Røykere ca 5 % COHb 30 ppm i luft => 5 % COHb ved likevekt 50 ppm i 90 min => 2,5% COHb Ingen effekter under 2 % COHb Høye [CO] i lufta kan føre til død i løpet av minutter. (50-80 % COHb-metning) A. Nilsen. Inhalasjonstoksikologi

52 Eks: Trafikk og lungeutvikling hos barn Effect of exposure to traffic on lung development from 10 to 18 years of age: a cohort study W James Gauderman et al. The Lancet 2007 Barn fulgt fra 10 18 års alder Målt lungefunksjon: FVC, FEV 1, MMEF Endring relatert til: Avstand fra hovedveg (< 500, 500-1000, 1000-1500, >1500 m, 1500 er normen) Sosioøkonomisk status, gassovn hjemme, kjæledyr, røyking (in utero, passiv etter fødsel) Spesifikk forurensning

53 Eks: Trafikk og lungeutvikling hos barn

54 Eks: Trafikk og lungeutvikling hos barn Redusert utvikling av lungefunksjon: FEV 1 og MMEF Endring relatert til: Avstand fra hovedveg: Størst forskjell < 500 rel. 1500 m Sosioøkonomisk status, gass-ovn hjemme, kjæledyr, røyking: Forsterket resultatene fra avstand fra vegen, men ikke effekt alene Stor forskjell for ikke-astmatikere og ikke-røykere. Spesifikk forurensning: NO 2, sur tåke, elementært carbon, PM 10, PM 2,5. Ikke O 3

55 Eks: Trafikk og lungeutvikling hos barn Avstand fra hovedveg: Størst forskjell < 500 rel. 1500 m

56 Eks: Trafikk og lungeutvikling hos barn Konklusjon: Trafikkrelatert luftforurensning reduserer utvikling av lungefunksjon hos barn. Effektene var særlig linket til avgasser fra dieselmotorer.

57 Trafikale forurensninger

58 Røyking av tobakk A. Nilsen. Inhalasjonstoksikologi

59 Oppsummering Røyking og sykdommer Kreft,kronisk bronkitt, emfysem, hjerte- og karsykdommer, Hypertensjon, osteoporose Hvorfor? Funksjonell oppbygging av luftvegene sett med en toksikologs øyne Har diskutert egenskaper ved det vi puster inn og hvordan det oppfører seg i luftvegene Deponering og opptak av partikler og gasser Forsvar og selvrensing Effekter på lungene relatert til påvirkning Påvirkninger Eks. KOLS, CO, biltrafikk