KOMBINERT RAS-BLOKKADE VED PROTEINURISK NYRESYKDOM? Øyvind Størset Ahus

KOMBINERT RAS-BLOKKADE VED PROTEINURISK NYRESYKDOM? Øyvind Størset Ahus

HUNT II: Relativ risiko for kardiovaskulær død. Hallan et al.: Arch Intern Med 2007;167:2490-96

Mange mulige forklaringer på at egfr < 60 ml/min gir økt kardiovaskulær risiko uavhengig av klassiske risikofaktorer Lavgradig inflammasjon, økt oksydativt stress, vaskulære forkalkninger, økt ADMA m.m. Økt albuminuri markør for generalisert endoteldysfunksjon

NORMOALBUMINURI Albuminuri < 30 mg/døgn A/K-ratio < 3,5 (kvinner) < 2,5 (menn) mg/mmol MIKROALBUMINURI Albuminuri 30 300 mg/døgn MAKROALBUMINURI Albuminuri > 300 mg/døgn A/K-ratio > 30 mg/mmol NORMAL PROTEINURI Totalprotein < 150 mg/døgn P/K-ratio < 15 mg/mmol NEFROTISK PROTEINURI Proteinuri > 3500 mg/døgn P/K-ratio > 350 mg/mmol

Metaanalyse 14 studier (105 872 personer): egfr<60 ml/min og albumin/kreatinin-ratio > 1,0 mg/mmol er uavhengige prediktorer for økt mortalitetsrisiko i normalbefolkningen. Lancet 2010; 375: 2073-81

Ca 10 % av den voksne befolkning har egfr<60 ml/min og/eller mikro/makroalbuminuri HUNT: Mikroalbuminuri + egfr > 60 ml/min - 5,9 % egfr 30 60 ml/min - 4,2 % egfr < 30 ml/min - 0,2 %

Viktigste tiltak for å forhindre eller forsinke progresjon av kronisk nyresvikt Optimal BT-kontroll Maksimal reduksjon av proteinuri

Metaanalyse 11 studier: BT-mål <130/80 ved signifikant proteinuri. Basisbehandling: ACEI eller ARB. Evt tillegg av diuretikum. Am J Kidney Dis 2007; 49: 12-26

Levey og Coresh: Chronic kidney disease Lancet available online 15. aug. 2011 BT-mål < 130/80 ved albumin/kreatinin-ratio > 3 30 mg/mmol

Doulton et al: Systematic review of combined angiotensinconverting enzyme inhibition and angiotensin receptor blockade in hypertension Hypertension 2005; 45:880-886 Konklusjon: Kombinasjon ACEI/ARB har en liten additiv effekt på BT, men rutinemessig bruk kan ikke anbefales ved ukomplisert HT inntil det foreligger bedre studier.

Økt proteinuri skyldes: Økt permeabilitet i glomeruluskapillærene Ofte endoteldysfunksjon ved lavgradig albuminuri Som regel podocyttskade ved alvorlig proteinuri Økt filtrasjonstrykk i kapillærene

Kidney Int 2009; 75: 1006

ACEI eller ARB: Fall i systemisk BT Dilatasjon av efferente arterioler Reduksjon av intraglomerulært kapillærtrykk Akutt fall i GFR Reduksjon av proteinuri Mindre skade på mesangialceller og podocytter Redusert risiko for progresjon av nyresvikt

REDUKSJON AV PROTEINURI KAN BETRAKTES SOM EN MARKØR FOR FALL I SKADELIG INTRAGLOMERULÆRT KAPILLÆRTRYKK

Betydelig proteinuri har proinflammatorisk og profibrotisk effekt på tubulointerstitiet

Weir: Acute fall in glomerular filtration rate with renin-angiotensin system inhibition: a biomeasure of therapeutic success? Kidney Int 2011; 80, 235-37

An acute fall in estimated glomerular filtration rate during treatment with losartan predicts a slower decrease in long term function Kidney Int 2011; 80: 282-87

Angiotensin II as a morphogenic cytokine stimulating renal fibrogenesis J Am Soc Nephrol 2011;22:1189-99

NEJM 1993; 329: 1456 Captopril vs placebo hos type 1 diabetikere med nefropati proteinuri > 500 mg/døgn + kreatinin <220 48 % reduksjon av risiko for dobling av kreatinin 76 % reduksjon ved kreatinin >177

NEJM 2001; 345: 851-60 IDNT Irbesatan vs placebo hos 1715 type 2 diabetikere med nefropati proteinuri > 900 mg/døgn + kreatinin < 265 Risiko for dobling av kreatinin redusert med 33% (p<0.001)

NEJM 2001; 345: 861-69 RENAAL Losartan vs placebo hos 1531 type 2 diabetikere med nefropati Albumin/kreatinin-ratio > 30 mg/mmol i 2 prøver + kreatinin 115 265 Risiko for dobling av kreatinin redusert med 25 % (p=0.006) Risiko for ESRD redusert med 28% (p=0.002)

RENAAL-STUDIEN >30 % reduksjon i proteinuri etter 6 måneder ga signifikant reduksjon i kardiovaskulære hendelser Halvering av proteinuri korrelerte til18 % risikoreduksjon (95 % CI 9-24%) Circulation 2004; 110: 921-927

Lancet 1997; 349: 857-65 REIN-STUDIEN Ramipril vs placebo ved ikke-diabetisk nyresykdom Kreatinin-clearance 20 70 ml/min Proteinuri 1 3 g og > 3 g /døgn Identisk BT-kontroll Ved > 3g mer enn halvering av GFR-reduksjon (p=0.001)

ACEI eller ARB i monoterapi gir inkomplett RAS-blokkade og ofte aldosteron-gjennombrudd

Combination inhibition of the renin-angiotensin system: Is more better? Kidney Int 2011; 80: 245-255

Kombinasjonsbehandling ved primære glomerulonefritter 13 studier, 425 pasienter Proteinuri 0,8 7,9 g/døgn Komb. beh. vs ACEI Reduksjon 0,60 g/døgn P<0.001 Komb. beh. vs ARB Reduksjon 0,54 g/døgn P=0.01 Effekt avhengig av grad av proteinuri Am J Kidney Dis 2008; 52: 475-485

Kombinasjonsbehandling ved diabetes nefropati 10 studier, 156 pasienter 8 12 ukers varighet Diabet Med 2007; 24: 486-493

P = 0.01

Metaanalyse proteinurireduksjon 49 små studier ARB vs placebo 43 % 1-4 mndr - 34 % 5-12 mndr ARB vs CCB 31 % 1-4 mndr - 38 % 5-12 mndr ARB vs ACEI Ingen forskjell Kombinasjon vs ARB 24 % 1-4 mndr - 25 % 5-12 mndr Kombinasjon vs ACEI 22 % 1-4 mndr - 18 % 5-12 mndr Kunz et al: Ann Intern Med 2008; 148: 947-953

AVOID-STUDIEN 599 pasienter med type 2 diabetesnefropati Aliskiren vs placebo som tillegg til 100 mg losartan NEJM 2008; 358: 2433-46

CALM II - STUDIEN Lisinopril 20 mg + candesartan 16 mg vs lisinopril 40 mg hos 75 hypertensive diabetikere (type 1 og 2) Diabetes Care 2005; 28: 273-77

P=0.38

Kombinasjon ACEI + ARB eller ARB + aliskiren gir tilleggseffekt på ca 20 % på proteinuri Det samme kan kanskje oppnås ved økt dose av ACEI eller ARB Er proteinurireduksjon en surrogatmarkør for langsiktig nyrebeskyttende effekt??

Kunz et al: Lancet 2008; 371: 1575-1576 The COOPERATE trial: a letter of concern

ONTARGET-STUDIEN NEJM 2008; 358: 1547-59 25 620 pasienter med kardiovaskulær sykdom eller diabetes ble randomisert til ramipril 10 mg, telmisartan 80 mg eller kombinasjon 69 % hadde hypertensjon Større BT-reduksjon i kombinasjonsgruppen Ingen forskjell på kombinasjon av kardiovaskulær død, hjerteinfarkt og hospitalisering for hjertesvikt Relativ risiko ved kombinasjonsbehandling 0.98

Analyse av prespesifiserte renale endepunkter Lancet 2008; 372: 547-53 Gunstig effekt på utvikling av albuminuri ved kombinasjonsbehandling Tilsynelatende ugunstig effekt på harde endepunkter Behov for akutt dialyse Ramipril 0,15 % Telmisartan 0,23 % Kombinasjon 0,33 %

Ram. Telm. Komb. Dobling av kreatinin 1,63 1,81 1,95 Kronisk dialyse 0,39 0,36 0,40

ONTARGET har ikke relevans for kronisk nyresykdom med proteinuri 75 % hadde egfr > 60 ml/min 83 % hadde normoalbuminuri GFR-reduksjon < 1 ml/min/år

56 pasienter med proteinuri > 3 g/døgn i > 6 måneder til tross for ACE-hemmer J Am Soc Nephrol 2008;19:1213

Median egfr-reduksjon pr måned 0,17 ml/min vs 0,56 ml/min (p<0.0001)

Haynes et al.: Dual blockade of the renin-angiotensin system: are two better than one? Nephrol Dial Transpl 2009; 24: 3602-3607

Konklusjon: Kombinasjon ACEI/ARB bør ikke brukes som hypertensjonsbehandling med kardiovaskulær profylakse som formål

Kombinasjonbehandling gir tilleggseffekt på proteinurireduksjon Uavklart om proteinreduksjon kan brukes som surrogatendepunkt for nyrebeskyttende effekt Mangel på kontrollerte kliniske studier

Ved kronisk nyresykdom med fallende GFR og betydelig proteinuri til tross for behandling med ACEI eller ARB og god BT-kontroll er det lov å prøve kombinasjonsbehandling Det kreves nøye kontroll av kreatinin og spesielt K Skriftlig informasjon om midlertidig opphold ved akutte interkurrente sykdommer, spesielt ved gastroenteritt