CFS/ME Forskning Kari Tveito Overlege, PhD, CFS/ME-senteret juni 2011- november 2013

CFS/ME Myalgic encephalomyelitis/myalgisk encefalopati Chronic fatigue syndrome/kronisk utmattelsessyndrom Historiske årsaker til at tilstanden har fått ulike navn. Forskjellig praksis mellom ulike miljøer og forskjellige land. Vanlig nå: ME/CFS eller CFS/ME.

Hva kjennetegner CFS/ME? Kompleks tilstand Systemisk lidelse Multifaktoriell Patogenesen er ufullstendig kjent. Ingen standard behandling

Multifaktorielleårsaker

Utløsende og predisponerende årsaker Stressorer psykiske og fysiske Virale og bakterielle infeksjoner, parasitter Fysiske skader, operasjoner Fødsel Psykiske traumer, PTSD Miljøfaktorer? Genetisk sårbarhet Mange «X-faktorer»

CFS/ME Hva er det? Unormal persisterende utmattelse Akutt eller gradvis debut. Manglende effekt av hvile. Forverring av tilstanden etter fysisk eller mental anstrengelse. Svingende forløp Stor individuell variasjon i alvorlighetsgrad

Bredt spekter av symptomer Symptomer fra mange organsystemer Nevropsykologiske symptomer Dysfunksjonav mekanismer som påvirker de store kontrollsystemene; nervesystemet, hormonsystemet, søvnregulering, appetitt etc Overskrider skillet mellom somatikk og psykiatri

Symptomer Smerter Søvnproblemer Hypersensitivitet Kognitive vansker Autonom dysregulering Annet

SF-36 Livskvalitet og funksjonsnivå NaculLC et al, BMC Med 2011

Forskning ved CFS/ME Stor forskningsinnsats Veldig mange ulike typer studier Hva skal man forske på? Hva er primære funn? Hva er sekundære funn? Hva er sammenhengen mellom ulike funn?

To hovedretninger Nevropsykologi/ psykiatri: Psykiske sårbarhetsfaktorer Personlighetstyper Psykiatriske diagnoser Metoder: Spørreskjema, intervju Hjerneundersøkelser Behandling: Kognitive terapier Atferdsterapi Lightning process

To hovedretninger Biologiske studier: Fokusert på: Infeksjoner Immunsystemet Hormonforstyrrelser Autonome forstyrrelser Oksidativt stress Molekylære mekanismer Behandling: Rettet mot det man oppfatter som årsak: Antiviral terapi Immunmodulerende behandling Med mer

Noen studieresultater Epidemiologi Genetikk Infeksjoner Nevroendokrine forstyrrelser Immunsystemet Sentralnervesystemet

Epidemiologi Prevalens usikre tall 0,2-0,4% av befolkningen? Naculet al. BMC Med 2011 Jason et al. ArchIntern Med 1999 Japan: 1,5% i den generelle befolkningen Kuratsune H, Nippon Rinsho 2007 Betydelig overvekt av kvinner Oppstår endemisk og i enkelttilfeller Rammer tidligere friske ungdommer og voksne.

Genetikk Genetisk predisposisjon for CFS/ME, spesielt hos menn. Schur et al. TwinRes Hum Gen 2007 Assosiasjon mellom genpolymorfismer for biosyntese av katekolaminer, tetrahydrobiopterin og CFS/ME Påvirker nivået av viktige nevrotransmittere i hjernen Knyttet til utholdenhet persistence perfeksjonisme FukudaS et al., Life Sci2013

Genetikk Premorbid personlighet ved CFS/ME versus friske Høyere score for perfeksjonisme persistance Høyere score for nevrotisisme harm avoidance Lavere score for novelty seeking Fukuda S et al, Compr Psychiatry 2010 Van Campen et al, Psychosomatics 2009 Personer med action-proness og en overaktiv livsstil ser ut til å være disponert. Van Houdenhove et al. J Psychosom Res 2001 Personlighet spiller en rolle men vi kan ikke dra noen generelle konklusjoner om hvordan eller hvorfor. Van GeelenSM et al, ClinPsychol Rev 2007 Genetiske studier kan kanskje klargjøre dette i fremtiden.

Samspill

Endrede genuttrykkved stress i forhold til friske Knyttet til fysiologiske aktiveringsmekanismer COMT gener Glukokortikoid-reseptorer Purinerge ionekanaler LightKC et al, PainRes Treat 2012 Genetikk

Infeksjoner Herpesvirusfamilien: CMV, HHV6, Epstein Barr Enterovirus Parvovirus B19 Mycoplasma Borrelia Chlamydia pneumoniae Giardia lamblia Med flere Retroviruset XMRV er IKKE assosiert med CFS/ME.

Infeksjoner Omtrent 75% av ungdommer med CFS/ME kan tidfeste debut til en infeksjon, typisk med feber, sår hals og hovne lymfeknuter. KrilovLR et al. Pediatrics1998 Hos voksne er bildet mindre entydig.

Mononukleose (EpsteinBarrvirus, «kyssesyke») En prospektiv studie av 301 ungdommer (12-18 år) med mononukleose: Tretten prosent fylte kriterier for CFS/ME etter seks måneder. Sju prosent hadde CFS/ME etter 12 måneder. Fire prosent hadde CFS/ME etter to år. KatzBZ et al. Pediatrics2009

Giardialamblia -en norsk epidemi Parasittsykdom Smitter ved mat/drikkevann Diare, magesmerter Malabsorpsjon Langvarig forløp Høsten 2004: 1252 smittet med giardiasisi Bergen pga forurenset drikkevann.

Giardialamblia Tre år etter utbruddet: 347 pasienter hadde fortsatt kronisk utmattelse Chalder s criteria 53 pasienter som hadde vært utmattet etter tre år ble undersøkt fem år etter utbruddet: 41,5% (22/53) hadde CFS/ME (Fukuda). 13,2% (7/53) hadde idiopatisk fatigue. 24,5% (13/53) hadde annen årsak til kronisk utmattelse. 20,8% (11/53) hadde blitt bra. MørchK et al. BMC Gastroenterol. 2013

Giardiasisog irritabel tarm syndrom (IBS) Tre år etter utbruddet: Sammenlignet 817 pasienter og 1128 kontroller. IBS: 46% av pasientene versus 14% av kontrollene Sterk assosiasjon mellom IBS og kronisk utmattelse WensaasKA et al. Gut 2012

Nevroendokrineforstyrrelser Funksjonsforstyrrelser i hormonaksene sees ved både fibromyalgi og CFS/ME to klinisk overlappende stressassosierte lidelser. Kortisolnivåerer lavere hos kvinner med CFS/ME eller fibromyalgi enn friske i follikulærfasen. GurA et al, ArthritisRes Ther 2004 Ikke samme tendens til mild hypokortisolisme hos menn. Ikke påvist sikker dysfunksjonav hypothalamus-hypofysegonade-aksen.

Nevroendokrineforstyrrelser HPA dysfunksjon HPA-aksen Lavere kortisolnivå Nedsatt kortisolrespons på stress Nedsatt døgnvariasjon Økt negativ feedback Primær svikt i hormonreguleringen? Dysfunksjoni nevrotransmittorsystemer? Påvirkning fra det sympatiske nervesystem? Neeck G, Crofford LJ, Rheum Dis Clin North Am 2000

Multifaktoriellpåvirkning på HPA-aksen Papadopoulos AS, Cleare AJ, Nat Rev Endocrinol 2011

Mitokondriedysfunksjonog oksidativtstress Ved fysisk aktivitet Nedsatt ATP-produksjonog resyntese Økt glykolysei skjelettmuskulatur. Høye laktatnivåer Energiproduksjon Mitokondriedysfunksjon Oksidativt stress Morris G et al, BMC Med 2013

Autonom dysfunksjon Ortostatisk intoleranse Nevrogentmediert hypotensjon Postural ortostatisk takykardi syndrom (POTS) Økt sympatikusaktivitet Redusert vagusaktivitet Termoinstabilitet

Ortostatiskintoleranse og nevrogentmediert lavt blodtrykk CFS/ME er assosiert med ortostatiskintoleranse, særlig hos unge. Svimmelhet, lavt blodtrykk, synsforstyrrelser, hodepine, kvalme og kognitive forstyrrelser i stående stilling. Eventuelt POTS postural ortostatisk takykardi syndrom: pulsøkning > 30 slag eller puls > 120 samt symptomer på ortostatisk intoleranse Hoad A et al. QJM 2008

CFS/ME og POTS en egen undergruppe? Yngre Mindre fatigue Mindre hypersomnolens på dagen Mindre depresjon Mer autonom dysfunksjon Lewis I et al. Journal IntMed. 2013

Immunsystemet Flere studier har funnet holdepunkter for kronisk immunologisk dysfunksjon ved ME/CFS. Natural Killer(NK)- celler har nedsatt cytotoksisk aktivitet hos ME/CFS-pasienter. Brenuet al. J Transl Med 2012 Balansen mellom Th1-og Th2-immunresponser er forskjøvet i retning Th2. Brodericket al. BrainBehavImmun 2010

Vaksinasjoner Ingen studier har vist sammenheng mellom debut av CFS/ME og vaksinasjon. Det er påvist assosiasjon mellom multiple vaksiner og Gulf war syndrome, et utmattelsessyndrom som i stor grad overlapper med CFS/ME. Hotopf et al. BMJ 2000 Hepatitt B virus vaksinasjon er assosiert med debut eller oppbluss av autoimmune sykdommer; RA, vaskulitt, MS med mer. Sammenheng med CFS/ME er ikke påvist. Molina et al. Autoimmunity 2005 Årlig influensavaksine anbefales ved CFS/ME.

Sentralnervesystemet Hjernetåke brain fog mental fatigue Hukommelse Oppmerksomhet Vanskeligheter med prosessering av informasjon

Hukommelse Betydelig nedsatt verbalt arbeidsminne. Betydelig nedsatt visuell hukommelse. DeLucaJ et al. J Neurol. Neurosurg. Psychiatry1997 Ingen sammenheng med depressive symptomer. Betydelig større vansker enn pasienter med alvorlig depresjon. Constant EL, Clin. Neurol. Neurosurg. 2011

Oppmerksomhet Vansker med å fordele oppmerksomhet multitasking Ross S et al. Appl. Neuropsychol. 2001 Vansker med å opprettholde fokus over tid. TuckerP et al. ClinChildPsychol Psychiatry2011 Nedsatt visuell oppmerksomhet. Vansker påmange områder knyttet til oppmerksomhet.

Prosessering av informasjon Nedsatt hastighet DeLucaJ et al. J Int. Neuropsychol. 2004 Vanskeligheter med åprosessere ny eller kompleks informasjon. Dette påvirker sannsynligvis andre kognitive funksjonene som hukommelse og oppmerksomhet med mer.

Noen helt ferske studier: Norge: Rituximab Noen studier fra utlandet

Rituximab- Haukelandsstudien Rituximab monoklonalt antistoff mot B-celler Brukes ved non-hodgkins lymfom og flere autoimmune sykdommer. Placebokontrollert, randomisert studie: 30 pasienter 10/15 pasienter i behandlingsgruppen opplevde moderat til stor bedring mot 2/15 i placebogruppen. To behandlede pasienter er fortsatt helt friske. Effekten var størst 6-10 mnd etter intervensjonen. Bedringen varte i gjennomsnitt 25 uker. Fluge & Mella, PLoS One 2011 Nasjonal multisenterstudie starter i 2014!

Komorbiditet(samsykelighet) Populasjonsbasert tvillingstudie i USA 4590 deltakere 86,3% kvinner 14 x høyere risiko for CFS/ME-lignendesykdom ved kroniske smerter, irritabel tarm syndrom eller alvorlig depresjon DansieEJ et al. Psychosomatics 2012 Blant deltagere med kronisk utmattelse var livstidsprevalens: Kronisk smertesyndrom 41% Irritabel tarm syndrom 16% Alvorlig depresjon 57%

Functionalsomaticsyndromes-FSS Hypotese om at visse sykdomsbilder har en tendens til åopptre sammen Kalles med en felles betegnelse «functional somatic syndromes, FSS» Interstitiell cystitt Fibromyalgi CFS/ME Irritabel tarm syndrom Kroniske bekkensmerter Migrene Sicca-syndrom Panikklidelse En fersk studie testet om tidligere FSS øker sjansen for å fånye FSS: Antallet tidligere rapporterte FSSsvar den sterkeste risikofaktoren for å få nye FSS. Høyest risiko for nye FSS ved fibromyalgi, CFS/ME og IBS. Polysyndromal fenotype som knytter syndromene sammen? WarrenJW et al, J PsychosomRes 2013

Biologiske årsaker til symptomoverlapp? Somatisering: Medisinsk uforklarte symptomer Dette finner vi ved både CFS/ME, depresjon og somatiseringslidelse. Finnes det felles biomarkører? For eksempel endringer i immunsystemet eller inflammasjon? Anderson G et al, Acta Psychiatr Scand 2013

CFS/ME, PTSD og traumer Nyere studier tyder påhøyere forekomst av posttraumatisk stresslidelse (PTSD) og traumatiske symptomer ved CFS/ME. Studie fant at personer som rapporterte at de hadde PTSD hadde 8 x økt risiko for at de ogsåhadde CFS/ME. Dansie EJ et al, Psychosomatics 2012 Sterk sammenheng mellom childhoodstressors og senere utvikling av CFS/ME og fibromyalgi. Traumer i barndom kan endre funksjon av biologiske systemer. Årsakssammenheng? BorsiniA et al. Psychol Med 2013

ADHD og chronicfatiguesyndrome Nyere studier har lansert hypoteser om felles årsaksmekanismer bak ADHD, CFS/ME og muligens fibromyalgi. Viktig mtputprøving av sentralstimulerende medikamenter. Young JL. Postgrad Med 2013 Spansk studie fant at 47/158 (30%) av voksne pasienter med CFS/ME hadde hatt ADHD som barn. Saez-Francas N, Psychiatry Res 2012

Unormale øyebevegelser ved CFS/ME Pasienter med CFS/ME har problemer med åfølge objekter som beveger seg med øynene (smooth pursuit). Badham SP, Hutchinson CV, Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 2013 Øyebevegelser er tidligere studert ved en rekke psykiatriske og nevrologiske lidelser. Gir informasjon om funksjon i sentralnervesystemet.

Hvor sitter opplevelsen av fatigue? Perifert? Sentralt? I nervesystemet? I musklene? Andre steder?

Opplevelse av fatigue Friske forsøkspersoner gjennomførte 35 min lange mentalt utmattende oppgaver. Hjerneaktiviteten i mediale orbitofrontalecortex korrelerte med opplevelse av subjektiv utmattelse. TajimaS et al. NeurolRes Int. 2010

CFS/ME og orbitofrontalcortex Svært fåstudier PET-studie av glukosemetabolisme i orbitofrontale cortex hos CFS/ME-pasienter: 12/26 pasienter hadde unormale funn 5/12 nedsatt metabolisme i orbitofrontalcortex. Siessmeier T et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2003

CFS/ME og kognitiv utmattelse Testing av CFS/ME pasienter versus friske. fmri Endret hjerneaktivitet ved utførelse av anstrengende kognitiv oppgave (arbeidsminne) hos pasienter vs. friske kontroller: Økt aktivitet i kortikale og subkortikale hjerneområder Tyder påat den subjektive følelsen av utmattelse kan henge sammen med endringer i hjerneaktivitet. Cook DB et al., Neuroimage2007

Sentralnervøse mekanismer for kronisk utmattelse Ny modell for kronisk utmattelse Repetert eller forlenget overarbeid eller utsettelse for stressorer påvirker fasilitering i nervesystemet. Sentral sensitisering Klassiske betinging av hemmende mekanismer TanakaM et al. Rev Neurosci2013

Klassisk betinging av hemmende nervebaner i CNS Forsøk: Fysisk utmattende test Oppgave: Knytte hånden i takt med en metronom Forsøkspersoner testet to dager på rad. Dag 2 hadde hjerneaktiviteten forandret seg. Personene følte seg fortere slitne dag 2. Aktiviteten i det sympatiske nervesystemet hadde økt. Forenlig med klassisk betinging i nervesystemet. TanakaM et al. PLoSOne 2013 Opplevelse av tretthet Dag 1 Dag 2

Forskningsmessige utfordringer Mange brikker et puslespill Hva er primært og sekundært? Mangel påen enhetlig sykdomsmodell og forståelse Hvordan finne gode diagnosekriterier og diagnosemetoder? Hvordan skal vi forstå fatigue fenomenologisk? Er fatigueved CFS/ME annerledes enn fatigueved andre tilstander? Kan CFS/ME forekomme sammen med andre sykdommer? Hvordan skal vi behandle CFS/ME?

Foreløpige konklusjoner Skillet mellom somatikk og psykiatri er utdatert. Sentralnervøse systemer interagerer med hormonelle og immunologiske systemer. Videre forskning og behandling måta høyde for multifaktorielle årsakssammenhenger. Kompleksiteten måivaretas under utviklingen av en mer komplett sykdomsforståelse.