Mundipharma AS Vollsveien 13 C 1366 LYSAKER Deres ref.: Dato: Vår ref.: Seksjon/saksbehandler: 13.06.2013 13/00201-6 Seksjon for legemiddelrefusjon/ Erik Stene, Kirsti Hjelme REFUSJONSVEDTAK Vi viser til Deres søknad av 21-12-2012 om forhåndsgodkjent refusjon for buprenorfin depotplaster (Norspan) etter forskrift av 28. juni 2007 nr. 814 om stønad til dekning av utgifter til viktige legemidler mv. (blåreseptforskriften) 2, og forskrift av 18. desember 2009 nr. 1839 om legemidler (legemiddelforskriften) kapittel 14. Vedtak Med hjemmel i legemiddelforskriftens 14-21 er følgende vedtak fattet: Buprenorfin depotplaster (Norspan) innvilges ikke forhåndsgodkjent refusjon etter folketrygdlovens 5-14 for pasienter med hofte- eller kneleddartrose og langvarige moderate smerter. Vedtaket gjelder alle preparatets varenumre. Vedtaket er betinget i den forstand at det kan revurderes og endres dersom nye forhold som kan endre grunnlaget eller premissene for refusjonsvedtaket tilkommer. Begrunnelse Buprenorfin depotplaster (Norspan) har godkjent indikasjon: «Behandling av moderate ikkekreftsmerter der opioidbehandling er nødvendig for å oppnå adekvat smertelindring. Norspan er ikke egnet til behandling av akutte smerter». Virkestoffet buprenorfin er et smertestillende opioid i reseptgruppe A. Per i dag er det kun ved palliativ behandling i livets sluttfase (refusjonskode -90) det er gitt forhåndsgodkjent refusjon til opioider. Buprenorfin depotplaster har forhåndsgodkjent refusjon ved dette bruksområdet. Søknaden om refusjon er avgrenset til pasienter med hofte- eller kneleddartrose og langvarige moderate smerter. Vi vurderer at de to faglige kriteriene om hhv. alvorlighet og langvarighet er oppfylt for refusjonssøknaden. Alvorlig og symptomgivende hofte- eller kneleddsartrose er vurdert å oppfylle Legemiddelforskriftens 14-3 faglige kriterier mht. alvorlighet. Videre er artrose en kronisk leddsykdom som krever behandling av lengre varighet. Legemiddelforskriftens 14-3 faglige kriterier mht. varighet anses oppfylt. Brev stiles til Statens legemiddelverk. Vennligst oppgi vår referanse. Statens legemiddelverk Tlf.: 22 89 77 00 www.legemiddelverket.no Kto. 7694 05 00903 Postboks 63, Kalbakken, 0901 Oslo Fax: 22 89 77 99 post@legemiddelverket.no Org.nr. 974 761 122 Besøksadresse: Sven Oftedals vei 8, 0950 Oslo
13.06.2013 13/00201-6 Seksjon for legemiddelrefusjon/ Kirsti Hjelme side 2 av 8 Behandling av smerter ved artrose Artrose (slitasjegikt) er blant de vanligste årsaker til smerter og invaliditet (1). Tiltak ved symptomatisk artrose inkluderer informasjon, tøying, trening, vektreduksjon, hjelpemidler (støtteskinne, stokk) og analgetika. For eldre med invalidiserende artrose gir operativ innsetting av kunstig ledd høy grad av smertelindring. Av analgetika anbefales paracetamol som førstevalg, med tillegg av ikke-steroide antiinflammatoriske midler (NSAID) i kombinasjon når effekten av paracetamol (opptil 4 g daglig) er utilstrekkelig. Ved manglende effekt av paracetamol og NSAID kan man vurdere tillegg av kodein eller tramadol, men dette gir flere bivirkninger. Andre opioider, herunder buprenorfin depotplaster, er forbeholdt spesielle tilfeller. Svært vanlige bivirkninger av buprenorfin depotplaster er hodepine, svimmelhet, søvnighet forstoppelse, munntørrhet, kvalme og oppkast. Dette er kjente bivirkninger av opioidanalgetika. Den aktuelle populasjonen vil være eldre pasienter. Eldre kan ha økt risiko for bivirkninger pga. komorbiditet og polyfarmasi. Bivirkninger som forstoppelse, sedasjon og falltendens kan være særlig uheldig. Dette taler for en forsiktig bruk av opioider til eldre. Hvis eldre med artrose trenger behandling med opioidanalgetika, mener kliniske eksperter 1 at bivirkningsrisikoen taler for å velge kodein eller tramadol tabletter. Disse har kortere virketid og kan tas ved behov, enten når smertene oppstår eller før situasjoner som av erfaring kan gi smerte. Det er også viktig mestring og kontroll for pasienten å kunne regulere smertebehandlingen selv på denne måten. Tabletter med kodein og tramadol har heller ikke forhåndsgodkjent refusjon ved artrosesmerter. Buprenorfin depotplaster avgir opioid kontinuerlig. En slik kontinuerlig virkning, med tilhørende risiko for bivirkninger, vil kun være nødvendig i spesielle tilfeller. Dette kan eksempelvis være pasienter med døgnkontinuerlige smerter eller smerter om natten og ikkeoperabel artrose, samt pasienter med svelgvansker. Bruk av buprenorfin depotplaster til artrosepasienter må være basert på en individuell nytte/risikovurdering av forskrivende lege. Legemiddelverket mener at den aktuelle pasientpopulasjonen for buprenorfin depotplaster er lite egnet å definere for forhåndsgodkjent refusjon. Det er heller ikke en slik avgrenset pasientgruppe som er inkludert i de kliniske studiene, se omtale under. 1 Legemiddelverket fått innspill fra kliniske eksperter utpekt av Norsk forening for smertemedisin: Hilde Berner Hammer, Unni Kirste og Holgeir Skjeie.
13.06.2013 13/00201-6 Seksjon for legemiddelrefusjon/ Kirsti Hjelme side 3 av 8 Som med alle opioider kan kronisk bruk av buprenorfin gi utvikling av fysisk avhengighet. Risiko for avhengighet kan være noe mindre med buprenorfin plaster enn med kodeinparacetamol tabletter pga. en jevnere plasmakonsentrasjon. Når det gjelder risiko for misbruk, er dette også sannsynligvis mindre med en plasterformulering enn med tabletter. Klinisk dokumentasjon Refusjonssøker har gjort en helseøkonomisk analyse der buprenorfin depotplaster sammenlignes med kodein-paracetamol tabletter (Pinex Forte). Analysen er hovedsakelig basert på data fra en studie av Conaghan et al 2011 (2). Dette er en åpen, randomisert studie som sammenligner smertestillende effekt av buprenorfin depotplaster + paracetamol vs. kodein paracetamol tabletter. Studien inkluderte 220 pasienter 60 år med hofte- eller kneleddsartrose og med en smerte-skår 5 på BS-11-skalaen (box scale-11 der 0 = ingen smerte og 10 = verst tenkelig smerte). Pasientene hadde først en titreringsperiode på 10 uker der dosen ble opptitrert til optimal smertekontroll, og deretter en 12 ukers studieperiode. Primærendepunkt var gjennomsnittlig daglig BS-11-skår. Pasientenes smerteskår ble signifikant redusert i begge behandlingsarmer. Resultatene viste at buprenorfin depotplaster + paracetemol var non-inferior til kodein-paracetamol når det gjaldt smertestillende effekt. Det var stort frafall i studien. I buprenorfin depotplaster + paracetamol-armen var det 49 pasienter (45 %) som frafalt, 38 pasienter pga. bivirkninger og 5 pasienter pga. manglende effekt. I kodein-paracetamol-armen var det 52 (47 %) som frafalt, 24 pasienter pga. bivirkninger og 13 pasienter pga. manglende effekt. Legemiddelverket mener at studien til Conaghan har flere svakheter: Studien var ikke blindet, og dette kan ha bidratt til systematiske skjevheter i utfallsvurderingen av smerte. Den inkluderer få pasienter og er av kort varighet. Kunnskapsgrunnlaget er derfor svakt med tanke på at artrose er en kronisk sykdom som trenger langvarig og sikker behandling. Den inkluderte pasientpopulasjonen er dårlig beskrevet. Det er ikke beskrevet hvordan diagnosen artrose er stilt. Det er heller ikke kjent hvor lenge pasienten har hatt artrose, hvor alvorlig artrosen er eller hvilken behandling pasienten tidligere har fått. Det er heller ikke kjent hvilket smertemønster pasientene har, eksempelvis om smertene kommer i bestemte situasjoner eller om det er kontinuerlige smerter, evt. smerter om natten. Det fremkommer derfor ikke om kontinuerlig behandling med opioidanalgetika er det beste behandlingsalternativet for disse pasientene. Refusjonssøker viser til ytterligere to fase 4-studier av buprenorfin depotplaster ved hofteeller kneleddsartrose med smerter. Karlsson et al 2009 (3) viste at buprenorfin depotplaster var non-inferior til tramadol tabletter når det gjaldt smertestillende effekt.
13.06.2013 13/00201-6 Seksjon for legemiddelrefusjon/ Kirsti Hjelme side 4 av 8 Breivik et al 2010 (4) var en 6 måneder, randomisert, dobbeltblindet, parallelgruppe studie som sammenlignet buprenorfin depotplaster med placebo plaster hos opioid-naive pasienter med kroniske artrosesmerter. Resultatene indikerte bedre effekt av buprenorfin depotplaster enn av placebo på primærendepunktet endring fra baseline i WOMAC OA indeks for smerte. Forskjellen var imidlertid ikke statistisk signifikant. Denne studien feilet derfor i forhold til målsettingen om å dokumentere superiority for buprenorfin depotplaster vs. placebo. Legemiddeløkonomisk analyse Refusjonssøker har gjort en kostnad-per-qaly analyse (CUA) der buprenorfin depotplaster sammenlignes med kodein-paracetamol tabletter. Analysen er hovedsakelig basert på data fra studien av Conaghan et al (2). Kodein-paracetamol tabletter har ikke forhåndsgodkjent refusjon ved moderate artrosesmerter. Det er et krav i slike tilfeller at søker også må dokumentere at komparator er et kostnadseffektivt behandlingsalternativ. Det har søker ikke gjort. Sentrale parametere i analysen er livskvalitetsdata og legemiddelkostnader: Livskvalitetsdata I Conaghan er det samlet inn livskvalitetsdata ved bruk av EQ-5D. Disse resultatene er imidlertid ikke presentert i publikasjonen, men omtales slik: Results from the General Wellbeing Index and the EQ-5D showed little difference between treatment groups with respect to quality of life. However, a post-hoc analysis of the EQ-5D results showed that patients in both groups had a mean increase in utility scores from baseline of 0.2. I diskusjonen står: The increase in utility scores from the EQ-5D represents a significant change, which could be due to the analgesia that patients got from the study medication, or it could reflect the fact that they were participating in a study. Conaghan rapporterer dermed ikke noen forskjeller i livskvalitet mellom behandlingsarmene, men velger tvert imot å rapportere gruppene samlet. Legemiddelverket antar at hvis Conaghan hadde funnet interessante og relevante QALY-forskjeller, ville dette vært rapportert. Refusjonssøker har brukt følgende upubliserte livskvalitetsdata i den legemiddeløkonomiske analysen: Studie Metode Buprenorfin Co-codamol Forskjell N Snitt St. avvik N Snitt St. avvik Snitt St. avvik 95 % KI Conaghan TTO 61 0,2118 0,2329 58 0,1747 0,2910 0,0371 0,0485-0,0589-0,1331 VAS 61 0,1591 0,1600 58 0,1365 0,2045 0,0226 0,0338-0,0443-0,0895 I base-case brukes data basert på TTO, dvs. en QALY-gevinst på 0,0371 for buprenorfin sammenlignet med kodein-paracetamol.
13.06.2013 13/00201-6 Seksjon for legemiddelrefusjon/ Kirsti Hjelme side 5 av 8 Søker har også rapportert livskvalitetsdata fra studiene til Karlsson (3) og Breivik (4): Studie Metodparator Kom- Buprenorfin Komparator Forskjell N Snitt St. avvik N Snitt St. avvik Snitt St. avvik 95 % KI Karlsson TTO Trama- 67 0,0850 0,2197 61 0,0710 0,2193 0,0140 0,0388-0,0629-0,0909 VAS dol 67 0,0721 0,1721 61 0,0657 0,1524 0,0064 0,0287-0,0504-0,0632 Breivik TTO Placebo 94 0,0378 0,1826 98 0,0361 0,1814 0,0017 0,0263-0,0501-0,0535 VAS 94 0,0501 0,1620 98 0,0471 0,1583 0,0030 0,0231-0,0426-0,0486 Her ser vi at det er enda svakere tendenser enn i Conaghan til ikke-signifikante trender i QALY-forskjell mellom buprenorfin og komparator. Dette henger godt sammen med at det heller ikke ble vist signifikante effektforskjeller. Samlet vurderer Legemiddelverket dokumentasjonen av QALY-gevinster som følgende: Det er ikke dokumentert signifikante forskjeller i QALY-nivåer, hvilket er konsistent med manglende dokumenterte effektforskjeller. I publikasjonen til Conaghan er det ikke rapportert QALY-forskjeller. Refusjonssøkers anslag for QALY-gevinst, basert på Conaghans upubliserte arbeid, fremstår som svært høyt gitt at det ikke er dokumentert effektforskjeller. Conaghans studie var åpen og med et non-inferiority design. Dette gir risiko for bias og manglende statistisk styrke for å dokumentere forskjeller. Endringen i inklusjonskriterier underveis i studien øker usikkerheten, men anses ikke å ha påvirket resultatene. QALY-gevinstene i de to øvrige studiene (Karlsson og Breivik) var betydelig lavere og dels nær null med svært «brede» konfidensintervaller. Legemiddelverket mener derfor at selv om det i helseøkonomiske analyser er vanlig å benytte gjennomsnittlig forskjell i sammenligningsgruppene, er dokumentasjonen for benyttede QALY-differanser for svakt i dette tilfellet. Legemiddelkostnader Aktuelle legemiddelpriser (eks mva.) er vist i tabellen under. Kilde er Legemiddelverkets prisdatabase. Legemiddel Styrke Antall Maks AUP eks mva Kostnad per dag Norspan 5 mikrog/time 4 241,10 192,88 6,89 Norspan 10 mikrog/time 4 402,90 322,32 11,51 Norspan 20 mikrog/time 4 693,50 554,8 19,81 Pinex Forte 500 mg/30 mg 100 177,30 141,84 5,67* * 4 tabletter Laveste dose buprenorfin er depotplaster 5 mikrog/time, mens høyeste dose er to 20 mikrog/time depotplaster. Doseringsintervallet 5-40 mikrog/time tilsvarer en kostnad per dag fra kr 6,89 til kr 39,62. Maksimal dosering av kodein-paracetamol er 2 tabletter 4 ganger daglig (8 tabletter daglig) som tilsvarer en maksimal kostnad per dag på kr 11,35. Som nevnt over mener kliniske eksperter at en fordel med kodein-paracetamol tabletter er at disse kan tas
13.06.2013 13/00201-6 Seksjon for legemiddelrefusjon/ Kirsti Hjelme side 6 av 8 ved behov. Artrosepasienter som bruker kodein-paracetamol antas derfor å bruke fra 0 til 8 tabletter daglig. Refusjonssøker har sammenlignet legemiddelkostnadene på bakgrunn av studien til Conaghan. Det er lagt til grunn 15 mikrog/time buprenorfin depotplaster og 4 tabletter kodein-paracetamol per dag. Kostnader for tilleggsmedikasjon med paracetamol og ibuprofen er også inkludert. I buprenorfinarmen tilsvarer dette en dagskostnad på kr 24,97 og i komparator-armen en dagskostnad på kr. 9,99. Dette gir årskostnader på hhv. kr. 9114 for buprenorfin depotplaster og kr. 3646 for kodein-paracetamol. Buprenorfin depotplaster har altså en betydelig høyere pris enn komparator. Siden det etter Legemiddelverkets mening heller ikke er dokumentert QALY-forskjeller, fremstår buprenorfin depotplaster som et ikke-kostnadseffektivt behandlingsalternativ. Den helseøkonomiske analysen og budsjettanalysen er dermed ikke vurdert nærmere utover dette. Enkel sensitivitetsanalyse Søker har i sin analyse kommet frem til et anslag for ICER på 188 000 kr. Dette er innenfor hva som normalt regnes som kostnadseffektivt. Men dette anslaget er altså basert på en antatt betydelig QALY-gevinst beregnet fra Conaghans arbeid. Som nevnt over mener Legemiddelverket at det ikke er tilstrekkelig dokumentert at det er QALY-forskjeller mellom alternativene. Hvis en likevel lager en helt enkel sensitivitetsanalyse basert på et veid gjennomsnitt av QALY-resultater fra studien til Breivik (relativ QALY-gevinst 0,0024), gir modellen et anslag for merkostnad pr QALY på 2 338 585 kr. Dette er langt høyere enn det som vanligvis anses som kostnadseffektivt. Denne enkle sensitivitetsanalysen viser at selv om en legger til grunn en viss QALY-gevinst ved bruk av buprenorfin depotplaster, er det høyst usikkert om forskriftens krav om kostnadseffektivitet ville bli oppfylt.
13.06.2013 13/00201-6 Seksjon for legemiddelrefusjon/ Kirsti Hjelme side 7 av 8 Oppsummering: Legemiddelverket mener at det ikke er vist at buprenorfin depotplaster (Norspan) er kostnadseffektivt sammenlignet med kodein-paracetemol tabletter (Pinex Forte) i behandling av moderate smerter ved artrose fordi: Det er ikke dokumentert forskjeller i smertestillende effekt. En åpen, randomisert studie viste at buprenorfin depotplaster + paracetemol var non-inferior til kodeinparacetamol når det gjaldt smertestillende effekt. Det er etter Legemiddelverkets mening heller ikke dokumentert QALY-forskjeller. Legemiddelkostnaden er betydelig høyere for buprenorfin depotplaster. Merkostnad per år ved bruk av buprenorfin depotplaster kan anslås til rundt kr 5500 sammenlignet med kodein-paracetamol. Kliniske eksperter mener at buprenorfin depotplaster har en begrenset plass i behandlingen av smerter ved artrose. Bruk av buprenorfin depotplaster til artrosepasienter må være basert på en individuell nytte/risikovurdering av forskrivende lege. Legemiddelverket mener at den aktuelle pasientpopulasjonen er lite egnet å definere for forhåndsgodkjent refusjon. Refusjonssøker har ikke vist at kostnadene ved bruk av buprenorfin depotplaster (Norspan) står i et rimelig forhold til den behandlingsmessige verdi, jf. legemiddelforskriftens 14-13. Legemiddelverket finner derfor at buprenorfin depotplaster (Norspan) ikke oppfyller kriteriene for å bli tatt opp på refusjonslisten etter blåreseptforskriftens 2. Legemiddelverket har i denne saken ikke tatt stilling til om et A-preparat er egnet til forhåndsgodkjent refusjon ved hofte- eller kneleddartrose og langvarige moderate smerter, siden vår vurdering er at buprenorfin depotplaster ikke oppfyller forskriftens krav om kostnadseffektivitet. Dette ville kreve en særlig vurdering av nytte vs. risiko for bivirkninger og avhengighet. De kliniske ekspertene er skeptiske til buprenorfin depotplaster på forhåndsgodkjent refusjon til denne pasientgruppen. Referanser 1. Flugsrud G.B. NL, Reinholt F.P., Risberg M.A., Rydevik K., Uhlig T. Artrose. Tidsskrift for Den norske Legeforening. 2010;130:2136-40. 2. Conaghan PG, O'Brien CM, Wilson M, Schofield JP. Transdermal buprenorphine plus oral paracetamol vs an oral codeine-paracetamol combination for osteoarthritis of hip and/or knee: a randomised trial. Osteoarthritis and cartilage / OARS, Osteoarthritis Research Society. 2011;19(8):930-8. Epub 2011/04/12. 3. Karlsson M, Berggren AC. Efficacy and safety of low-dose transdermal buprenorphine patches (5, 10, and 20 microg/h) versus prolonged-release tramadol tablets (75, 100, 150, and 200 mg) in patients with chronic osteoarthritis pain: a 12-week, randomized, open-label, controlled, parallel-group noninferiority study. Clinical therapeutics. 2009;31(3):503-13. Epub 2009/04/28. 4. Breivik H, Ljosaa TM, Stengaard-Pedersen K, Persson J, Aro H, Villumsen J, et al. A 6-months, randomised, placebo-controlled evaluation of efficacy and tolerability of a low-dose 7-day buprenorphine transdermal patch in osteoarthritis patients naive to potent opioids. Scandinavian Journal of Pain. 2010;1(3):122-41.
13.06.2013 13/00201-6 Seksjon for legemiddelrefusjon/ Kirsti Hjelme side 8 av 8 Klage Vedtaket kan påklages innen 3 uker etter at Dere er blitt underrettet om det, jf kapittel 6 i forvaltningsloven 29. Eventuell klage sendes til Statens legemiddelverk, jf forvaltningsloven 32. Vedlagt følger skjema med opplysninger vedrørende rett til å klage over forvaltningsvedtak. Saksbehandlingstid Etter en gjennomgang av Deres søknad anså Statens legemiddelverk den som valid 28-12- 2012. Det har vært 55 dager opphold i saksbehandlingen i påvente av utfyllende opplysninger fra refusjonssøker. Søknaden er ferdigbehandlet på dagens dato. Dette gir en saksbehandlingstid på 112 dager. Publisering Statens legemiddelverk vil publisere refusjonsvedtaket på våre nettsider: www.legemiddelverket.no. Statens legemiddelverk vil ikke publisere vedtaket før klagefristen er utløpt. Påklages avslaget til Helse- og omsorgsdepartementet, vil publisering tidligst skje etter departementets endelige avgjørelse i saken. Vennlig hilsen Statens legemiddelverk Elisabeth Bryn (e.f.) fung. direktør Kristin Svanqvist seksjonssjef Vedlegg: Klageskjema Kopi: Helse- og omsorgsdepartementet Helsedirektoratet - Divisjon for finansiering og helseøkonomi, avd ref Helseøkonomiforvaltningen (HELFO)