Legemiddelstudier på barn

Legemiddelstudier på barn Ansgar Berg Seksjonsoverlege, Prof. dr med Barneklinikken, Haukeland Universitetssykehus Røros 15 oktober 2013

Nødvendigheten av å inkludere barn i kliniske utprøvninger Barn kan rammes av sykdommer som sjelden forekommer hos voksne Barn er i stadig utvikling og forløpet av en sykdom og medikamentbruk kan arte seg annerledes i de ulike aldersgrupper (og enn hos voksne) preterm's neonates infants children adolescents < 36 th gest. wk 0-27 d 1 23 mo 2-5 / 6-11 yr 12 16/18 yr

Nødvendigheten av regulering Barn er en sårbar gruppe Det informerte og frivillige samtykket Forskningen skal komme barnet selv tilgode Nivåer for akseptabel risiko

Barns krav til beskyttelse for høy? For høy barriere ( Det er uetisk å forske på barn ) for å inkludere barn i kliniske studier har vist seg å ha alvorlige helsemessige implikasjoner for barn som gruppe: Medisinsk behandling er ofte basert på ekstrapolering av data fra voksne. Vitenskapelig veldokumentert behandling er mindre tilgjengelig hos barn Forsinket tilgang til ny og moderne behandling = økt sykelighet og dødelighet!

Nye holdninger til å la barn delta i kliniske studier Målsettingen i dag er å stimulere til pediatrisk forskning og reflekterer derfor en endring av fokus fra ensidig beskyttelse av barn i forskningen til økt tilgjengelighet. o Forandring fra å beskytte barn mot klinisk forskning til å beskytte barn gjennom kliniske studier o Det er uetisk å ikke forske på barn

Nye holdninger til å la barn delta i kliniske studier National Institutes of Health (NIH) USA (1998) Kliniske studier må også inkludere barn World Medical Association (WMA). Revisjon av Helsinki deklarasjonen (2000) Særskilte grunner for å ikke la barn delta i kliniske studier Medicines for Children- (EC) No 1901/2006 (2007) Legemidler som brukes til barn skal være klinisk testet Barn skal konkret inngå i planene for utvikling av alle nye legemidler

Medicines for Children EU Pediatric regulation 1901/2006 Målsetting Bedre barnehelse gjennom legemiddelforskning på barn Samtidig ikke utsette barn for unødige studier samt at godkjenningen av legemidler for voksne ikke forsinkes Implementert i alle EU-land fra 2007 En kombinasjon av tvang (ingen godkjenning uten godkjent Pediatric Investigation Plans (PIP) og insentiv (forlenget patenttid) Ny nøkkelinstitusjon: EU - Pediatric Commitee (PDCO), bestående av representanter fra hvert medlemsland. Koordinert av EMA (Europeiske Legemiddelmyndigheter) Pediatric Investigation Plan (PIP) skal foreligge for patenterte medikamenter og for nye medikamenter 7 etter fase I (Human PK)

Hvordan gjøres dette? PDCO vurderer terapeutisk behov (PIP) for hvert enkelt medikament Kvalitet, sikkerhet og effektivitet Laget en offentlig database (koblet til eudract) spesielt for kliniske studier og barn Hindre dobbeltstudier + bedre utveksling av informasjon Økt (forlenget) bivirkningsrapportering Barn er individer i vekst og utvikling Europeisk nettverk for barn og legemidler med oppbygging av forskningsnettverk European Network of Paediatric Reserch (EnprEMA) Nasjonalt nettverk for barn og legemidler (Helse Bergen HF)

Hva betyr en godkjent PIP for REK vurderingen? I søknad; Studien er initiert/et krav av/fra EMA Betyr at PDCO har godkjent PIP og krever at en studie skal gjennomføres på barnepopulasjonen Terapeutisk indikasjon Overordnet beskrivelse av studien At alle relevante aldersgrupper inngår Bestemmer tidslinje for oppstart og gjennomføring Betyr IKKE at den aktuelle søknad som legges frem for REK er akseptabel eller allerede godkjent av en vitenskapelig pediatrisk komite!

Barns krav på beskyttelse hva sier loven? Helseforskningsloven 18 Vilkår for forskning som inkluderer personer uten samtykkekompetanse: Forskning som inkluderer mindreårige og personer uten samtykkekompetanse etter pasientrettighetsloven 4-3 kan bare finne sted dersom: a. Evt. risiko eller ulempe for personen er ubetydelig b. Personen selv ikke motsetter seg det, og c. Det er grunn til å anta at resultatene av forskningen kan være til nytte for den aktuelle personen eller for andre personer med samme aldersspesifikke lidelse, sykdom, skade eller tilstand. For mindreårige kreves det at tilsvarende forskning ikke kan gjennomføres på personer som ikke er mindreårige!

Andre reguleringer REK skal forholde seg til? Forskrift om og veiledningen til klinisk utprøvning av legemidler til mennesker (2011) Går foran Helseforskningsloven ved konflikt Forskriften er en nasjonal gjennomføring av direktiv EU Directive 2001/20/EC For barn spesielt: Ethical considerations for clinical trails performed in children 2006

Det informerte og frivillige samtykket

Informert samtykke Utprøvninger til mindreårige personer < 18 år Forskrift til klinisk utprøvning av legemidler til mennesker 2.8 Som hovedregel: Skal begge foresatte samtykke til deltagelse når begge har foreldreansvar Skal det utarbeides en separat pasientinformasjon for barn f.o.m. 12 år, hvor barnet selv skal gis mulighet til å signere. Overveies å utarbeide en pasientinformasjon til barn < 12 år, som de kan lese. Informasjonen skal gis etter barnet forutsetninger til å forstå.

Informert samtykke Utprøvninger til mindreårige personer < 18 år Helseforskningsloven 17 Rett til samtykke til deltagelse i forskning har: Mindreårige > 16 år 1.Foreldre må samtykke til forskning med mindreårige (>16 år) som innebærer legemsinngrep eller legemiddel utprøvninger. 2.I utgangspunktet kreves samtykke fra begge foreldre dersom foreldreansvaret er felles 3. Dersom barnet motsetter seg deltagelse så skal dette i hovedsak respekteres med mindre barnets helsetilstand settes i fare

Informasjon og samtykke Generelt bruke skjønn når barn informeres. Behandlende lege har en sentral rolle ved å bedømme om deltagelse er til barnets beste og vektlegges av foreldre Det skal utarbeides egne alderstilpassede informasjonsskriv til barn og ungdommer Personer 12-16 år: forenklet informasjonsskriv. Ikke samtykkekompetent, men medbestemmelsesrett og skal bli hørt. Personer som har samtykket som umyndige skal få mulighet til nytt samtykke etter 18 års alder

Hva skal REK akseptere av informasjon til de yngste? Bør det utarbeides egne nasjonale retningslinjer for informasjonsskriv til barn? Aldersgruppeinndeling? Hvem har ansvaret for å gi informasjon til barnet Foreldre/foresatte? Prosjektleder? Legen?

Forskningen skal komme barnet selv til gode

Forskningen skal komme barnet selv til gode Bruk av frisk frivillig eller ikke-terapeutisk utprøvning ikke akseptert Svært strenge krav til bruk av placebo Strenge krav til utprøvende kliniske studier / behandling Livsforlengende behandling av barn

Nivåer for akseptabel risiko

Hva legger vi i risiko eller ulempe? Ved all forskning på barn må en være oppmerksom på mulighet for alle typer risiko/ulempe forskningen måtte tilføre barnet Psykisk (redsel, smerte, stress) Fysisk (invasive prosedyrer, potensiell skade og reversibilitet av bivirkninger) Sosialt (dagliglivets rutiner, skole, lek ol) Disse forholdene varierer imidlertid med Barnets alder Studiets omfang (akkumulering av prosedyrer) og barnets grunntilstand Over tid og evt. hvor studiet gjennomføres

Risiko minimaliserende tiltak Det må være adekvat pediatrisk kompetanse i alle ledd av en klinisk utprøvning Farmasøytisk industri (planlegging/protokoller) Regulatoriske myndigheter (REK + SLV) Clinical trail Directive 2001/20/EC + GCP regler + Helseforskningsloven setter krav til pediatrisk kompetanse i REK ved vurdering av legemiddel utprøvninger til personer < 18år! Utprøvere og studiested REK kan (og bør) stille krav til pediatrisk kompetanse! Clinical trail Directive 2001/20/EC

Blodprøvetakning av barn Begrenset blodvolum 1 % av blodvolum per prøvetaking (0.8 ml blod/kg kroppsvekt 3 % av blodvolum ila 4 uker (2.4 ml blod/kg kroppsvekt) Clinical trail Directive 2001/20/EC Prematur 1240 gram Begrenset blodvolum (80 ml/kg kroppsvekt) 1% regelen 0.99 ml blod 3% regelen - 2,9 ml blod. Terminbarn 4050 gram 1% regelen - 3.24 ml blod 3% regelen - 9.7 ml blod

Blodprøvetakning av barn Restriktiv indikasjon Skaffe tilveie alternative analysemetoder for blod/serum Vurder alternativ (spyttprøve) for PK undersøkelser Lokalbedøvelse/Ta prøver sammen med rutineprøver/bruke allerede etablerte intravenøse tilganger

Andre forhold REK må ta stilling til? Incentiver til mindreårige (eller foreldre) Forskrift om klinisk utprøvning 2-8 All bruk av belønninger overfor mindreårige forsøkspersoner er forbudt, unntatt kompensasjon (faktiske utgifter) i forbindelse med deltakelse i utprøvingen. Genetiske prediktive, presymptomatiske eller bærerdiagnostiske genetiske undersøkelser, herunder farmokogenetiske undersøkelser skal i henhold til bioteknologiloven 5-7 ikke utføres på barn < 16 år med mindre undersøkelsen kan påvise forhold som ved behandling kan forhindre eller redusere helseskade hos barn

25 Veien videre - fremtiden?

Det er et skifte i holdninger til å la barn delta i kliniske studier Barn har krav på like god og evidensbasert behandling som voksne Kliniske studier av høy kvalitet i barnepopulasjonen er helt nødvendig for å bedre helsen for fremtidige barn (og voksne) Innføringen av Barneforordningen i EU utløser et betydelig behov for legemiddelstudier på barn i årene som kommer Alle nye substanser skal ha en pediatrisk plan (PIP) som fortløpende vil bli vurdert av en pediatrisk ekspertgruppe (PDCO) Industrien har i dag krav om å gjennomføre barnestudier Et robust system for å ta vare på barn som forsøkspersoner er blitt tydeligere og mer aktuell Barn er en sårbar og heterogen gruppe som gir etiske og vitenskapelige utfordringer ved kliniske utprøvninger Det er viktig at alle ledd i en utprøvning har solid pediatrisk ekspertise - dette gjelder ikke minst i de etiske komiteene.