Nye antikoagulanter Hva vet vi fra før? Hva viser studiene? Presentasjonen bygger stort sett på arbeid og etterarbeid med utgangspunkt i en kommentarartikkel i Tidsskriftet nr 4 2013 http://tidsskriftet.no/article/2973472 Nye antikoagulantia bør vi ha litt kaldt vann i blodet? Roar Dyrkorn, Avd. for klinisk farmakologi Pål-Didrik Hoff Roland, legemiddelrådgiver, RELIS Midt-Norge
Bør vi skynde oss langsomt? De nye antikoagulasjonsmidlene, faktor II-hemmeren dabigatran (Pradaxa ) og faktor X-hemmerne rivaroksaban (Xarelto ) og apiksaban (Eliquis ), representerer et nytt behandlingsprinsipp. De er etterlengtede alternativer til 50-åringen warfarin (Marevan ), som fram til nå har hatt en enerådende stilling i dette terapisegmentet. Markedsføringen av de nye midlene har slik vi ser det hatt hovedfokus på tre antatte fordeler i forhold til warfarin: standardisert dosering («one size fits all») fravær av interaksjonsproblemer og frihet fra INR-monitorering. Er det slik, og er dette fordelaktig?
Hva vet vi fra før?
Bengtson TDM 2004 Fenotype= haplotype + ikke genetiske faktorer
serum concentration (µmol/l) Serumkonsentrasjon av lamotrigin fordelt på dose 70 60 50 40 30 20 10 0 0 200 400 600 800 1000 daily dose (mg) n = 1733 prøver av 829 pasienter (A. Reimers 2004)
Vanlig INR målsetting er 2-3 Fig. 1 Cox proportional hazards model for survival to post atrial-fibrillation stroke for patients at moderate or high risk of stroke CHADS 2 2 by level of warfarin control. Christopher Ll. Morgan, Phil McEwan, Andrzej Tukiendorf, Paul A. Robinson, Andreas Clemens, Jonathan M. Plumb Warfarin treatment in patients with atrial fibrillation: Observing outcomes associated with varying levels of INR control 6,108 patients with NVAF were identified. 2,235 (36.6%) of these patients had five or more INR readings and of these 486 (21.7%) had CHADS2 score > or = 2. There was significant improvement in time to stroke event in those patients with INR control of greater than 70% of time in therapeutic range (2.0 to 3.0) compared with the non-warfarin treatment group. Overall survival was significantly improved for all warfarin treated groups with INR control of greater than 40% of time in range. http://dx.doi.org/10.1016/j.thromres.2008.09.016 Thrombosis Research Volume 124, Issue 1 2009 37-41
Store randomiserte studier RE-LY Pradaxa Dabigatran N=18113 Connolly SJ, Ezekowitz MD et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009; 361(12): 1139-51. ROCKET-AF Xarelto Rivaroksaban N=14264 Patel MR, Mahaffey KW et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 365(10): 883-91. ARISTOTLE Eliquis Apiksaban N=18201 Granger CB, Alexander JH et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011; 365(11): 981-92. AVERROES Apiksaban (vs. ASA) Eliquis N=5599 Connolly SJ, Eikelboom J et al. Apixaban in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2011; 364(9): 806-17.
Virkesteder i koagulasjonskaskaden XII XII a VII a VII XI XIa T.F. IX IXa Warfarin Rivaroksaban Apiksaban X VIIIa II Xa Va IIa Dabigatran Fibrinogen Fibrin
Blødning Blodpropp
Warfarinpasienter: 2<INR<3 RE-LY: 64% ROCKET AF: 55% ARISTOTLE: 62% Median 67% Median: 58% Median: 66% TTR = Tid i terapeutisk område (skravert)
Hvordan ser da +46% ut? Pradaxa - blødningsprofil versus warfarin www.pradaxa.no/om_pradaxar/effekt_og_sikkerhet/
RE-LY Wallentin L, Yusuf S et al. Efficacy and safety of dabigatran compared with warfarin at different levels of international normalised ratio control for stroke prevention in atrial fibrillation: an analysis of the RE-LY trial. Lancet 2010; 376(9745): 97583.
ARISTOTLE Wallentin L, Lopes RD, Alexander J, et al. Efficacy and safety of apixaban compared with warfarin at different levels of INR control for stroke prevention in atrial fibrillation. European Society of Cardiology, Update in Clinical Trial Session, Paris, 2011.
RE-LY Dabigatran (Pradaxa )
RE-LY: Slag og emboli
RE-LY: Blødninger
Slag og emboli (ARISTOTLE)
TTR: 2<INR<3 Serumkonsentrasjon av lamotrigin fordelt på dose Engage RE-LY Aristotle Rocket AF Morgan CL, McEwan P et al. Warfarin treatment in patients with atrial fibrillation: observing outcomes associated with varying levels of INR control. Thromb Res 2009; 124(1): 37-41.
Warfarin: Bivirkninger & dødsfall Data fra Reseptregisteret og Statens legemiddelverk
Indikasjoner Pradaxa (dabigatran) 110 mg og 150 mg: Indikasjoner: 110 mg og 150 mg: Forebygging av slag og systemisk embolisme hos voksne med ikke-klaffeassosiert atrieflimmer med én eller flere av følgende risikofaktorer; tidligere slag, TIA, eller systemisk emboli, venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon <40%, symptomatisk hjertesvikt NYHA klasse 2, alder 75 år, alder 65 år og én av følgende: Diabetes, koronarsykdom eller hypertensjon. 75 mg og 110 mg: Primær forebygging av venøs tromboembolisk sykdom (VTE) hos voksne som har gjennomgått elektiv total hofteprotesekirurgi eller total kneprotesekirurgi. Xarelto (rivaroksaban) 2,5 mg: Administrert sammen med acetylsalisylsyre (ASA) alene, eller sammen med ASA og klopidogrel eller tiklopidin, er indisert til forebygging av aterotrombotiske hendelser hos voksne pasienter etter hendelser med akutt koronarsyndrom med forhøyede verdier av biomarkører for hjertet. 10 mg: Forebygging av venøs tromboembolisme (VTE) hos voksne som gjennomgår elektiv hofte- eller kneprotesekirurgi. 15 mg og 20 mg: Forebygging av slag og systemisk emboli hos voksne med ikkeklaffeassosiert atrieflimmer med én eller flere risikofaktorer, slik som kongestiv hjertesvikt, hypertensjon, alder 75 år, diabetes mellitus, tidligere slag eller forbigående iskemisk anfall. Behandling av dyp venetrombose (DVT) og lungeemboli (LE), og forebygging av tilbakevendende DVT og LE hos voksne. For LE-pasienter som er hemodynamisk ustabile, se Forsiktighetsregler. Eliquis (apixaban) Tabletter 2,5 mg: Forebygging av venøs tromboembolisk sykdom (VTE) hos voksne pasienter som har gjennomgått elektiv hofte- eller kneprotesekirurgi. Tabletter 2,5 og 5 mg: Forebygging av slag og systemisk embolisme hos voksne pasienter med ikke-valvulær atrieflimmer (NVAF) med én eller flere risikofaktorer, slik som tidligere slag eller transitorisk iskemisk anfall (TIA), alder 75 år, hypertensjon, diabetes mellitus, symptomatisk hjertesvikt (NYHA klasse II). Kilde: www.felleskatalogen.no (14.11.2013)
Standardisert dosering: One size fits all Dabigatran, rivaroksaban og apiksaban har alle halveringstider som er langt kortere enn warfarin (T ½ 40t), hhv 12, 5-13 og 12 timer Noe som betyr at en relativt kortvarig forglemmelse i motsetning til slik det er for warfarin kan være ensbetydende med terapisvikt. Fravær av interkasjoner?: De nye midlene unntatt dabigatran er substrater for cytokrom P-450-enzymet som kalles CYP3A4 og alle tre er substrater for den cellulære effluks-pumpen P- glykoprotein (5). Dette betyr at både dabigatran, rivaroksaban og apiksaban er sårbare for både potensielt farlige effektøkninger og effektreduksjoner i nærvær av hemmere eller induktorer
Ensymet CYP3A4 INDUKTORER Tegretol Karbamazepin Johannesurt Epinat = Fenytoin Fenemal = Fenobarbital Rifampicin HEMMERE (de viktigste!) Cardizem = diltiazem Verakard = verapamil Abboticin = Ery-Max = erytromycin, Klacid = klaritromycin Diflucan = flukonazol 2, Flere konazoler = soppmedisiner Anti-Hiv-medisiner Grapefrukt-juice Hemmere hemmer også P-gp Induktorer induserer også P-gp
ABC Efflukspumpen transporters P-glycoprotein Hva er P-gp? P-glycoprotein 1 (P-gp) er en transmembran efflukspumpe som blant annet finnes i enterocytter i tynntarmen, hepatocytter, i de proksimale tubulære cellene i nyrene og i blod/hjernebarrieren. P-gp vil alltid pumpe kroppsfremmede substanser i den retning som beskytter kroppen, dvs ut til tarm, ut i urin og tilbake til blodet i blod/hjernebarrieren http://images.medscape.com/
Clinical relevance of drug efflux pumps in the gut Shingen Misaka, Fabian Müller, Martin F Fromm Institute of Experimental & Clinical Pharmacology & Toxicology, Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg, Erlangen, Germany P-glycoprotein (P-gp), BCRP and MRP2 are the three major intestinal drug efflux pumps. Efflux pump function reduces absorption of orally administered drugs. Modification of intestinal P-gp function causes drug drug interactions. Inhibition of intestinal P-gp increases bioavailability of certain drugs. Current Opinion in Pharmacology Volume 13, Issue 6, December 2013, Pages 847 852
Fra apotekenes info- kampanje NB2013
Antidot? Ingen av de nye antikoagulajonsmidlene har tilgjengelige antidot WARFARIN: i tillegg til Vitamin K forskes det på bruk av fersk frosset plasma, protrombin complex konsentrat (PCC) FDA har utpekt substansen r-antidot = andexanat alfa som gjennombruddsterapi, noe som sannsynligvis vil framskynde godkjenningsprosessen. Andexanat alfa kan binde seg direkte til faktor 10A hemmerne rivaroxaban og apixaban Ebrigt J/Mousa S A, Clin Appl Thromb Hemost. 2014 Aug 12 Nyrefunksjon: De aktive substansene uskilles i varierende grad via nyrene: Dabigatran (Pradaxa ) 85 % Rivaroksaban (Xarelto ) 33% Apixaban (Eliquis ) 25% Edoxaban 50 % Alle de tre nye midlene er altså mer eller mindre avhengig av god nyrefunksjon og derfor må alle potensielle pasienter bl.a. få utredet nyrefunksjonen ved kreatinin og GFR.
NYREFUNKSJON
Proteinbinding Normal proteinbinding Eldre med redusert albuminnivå; redusert proteinbinding Serumkonsentrasjonsanalyse; fritt + bundet Fritt Bundet 26.05.2015
American Heart Association: Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2015 Mar 19.. [Epub ahead of print]
Frihet fra INR- monitorering: Fravær av regelmessige kontroller/monitorering kan føre til mangelfull etterlevelse og økt forekomst av terapisvikt Mange av de eldre warfarinbrukerne er multimorbide (hypertensjon,hjertesvikt, diabetes m.m.) noe som tilsier mange årlige kontroller hos fastlegen, uavhengig av warfarin bruk Etterlevelse?: Vi mangler så langt data om etterlevelse ved terapi med de nye antikoagulasjonsmidlene, men fra andre studier med profylaktisk medisinering, som for eksempel med statiner og antihypertensiva, vet vi at halvparten eller flere av pasientene spontant slutter å ta sine medisiner i løpet av relativt kort tid hvis de ikke stimuleres jevnlig Hov I, Bjartnes M, Slørdal L et al. Tas legemidler som foreskrevet? Tidsskr Nor Legeforen 2012; 132: 418-22.
Vanlig INR mål 2-3 Fig. 1 Cox proportional hazards model for survival to post atrial-fibrillation stroke for patients at moderate or high risk of stroke CHADS 2 2 by level of warfarin control. Christopher Ll. Morgan, Phil McEwan, Andrzej Tukiendorf, Paul A. Robinson, Andreas Clemens, Jonathan M. Plumb Warfarin treatment in patients with atrial fibrillation: Observing outcomes associated with varying levels of INR control 6,108 patients with NVAF were identified. 2,235 (36.6%) of these patients had five or more INR readings and of these 486 (21.7%) had CHADS2 score > or = 2. There was significant improvement in time to stroke event in those patients with INR control of greater than 70% of time in therapeutic range (2.0 to 3.0) compared with the non-warfarin treatment group. Overall survival was significantly improved for all warfarin treated groups with INR control of greater than 40% of time in range. http://dx.doi.org/10.1016/j.thromres.2008.09.016 Thrombosis Research Volume 124, Issue 1 2009 37-41
Plasmakonsentrasjonen av dabigatran ble målt hos 9183 av de over 18113 pasienten som var med i multisenterstudien RELY og blant disse fant man: 112 slag/systemisk emboli (1,3 %) 323 alvorlige blødninger (3,8 %) Plasmakonsentrasjonen av dabigatran varierte med mer enn 5 gangen
New York Times. Unsealed Court Documents in Pradaxa Case: http://www.nytimes.com/interactive/2014/02/05/business/pradaxa-doc-viewer.html
Viktigste risikofaktorer: Høy alder, 65 % økning av plasmakonsentrasjonen ved alder > 75 år i forhold til de som var < 65 år Nedsatt nyrefunksjon, CrCl 50-80 ml/min ga økning i plasmakonsentrasjonen på snitt 47 % mot de med CrCl på > 80 ml/min Å være kvinne økte plasmakonsentrasjonen med 30 % i snitt i forhold til menn Vekt, spesielt < 50 kg, plasmakonsentrasjonen økt med hhv 21 % og 53 % ved vekt 50-80kg og over 100 kg Dette visste Boehringer Ingelheim i 2009, men det ble først publisert i 2013.
Major bleeding event (left) and ischemic stroke/systemic embolic event (right) versus trough dabigatran plasma concentration in atrial fibrillation patients by age (65, 75, and 85 years). Covariates include sex, prior stroke, and diabetes. Conc. ¼ concentration. Journal of the American College of Cardiology Vol. 63, No. 4, 2014 2014 by the American College of Cardiology Foundation
Dose eller serumkonsentrasjon? Alvorlig blødning Slag/emboli Begge dabigatrandoseringer varierte med >5x Reilly PA, Lehr T et al. The effect of dabigatran plasma concentrations and patient characteristics on the frequency of ischemic stroke and major bleeding in atrial fibrillation patients: the RE-LY Trial (Randomized Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy). J Am Coll Cardiol 2014; 63(4): 321-8.
British Medical Journal BMJ 2014; 349 doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.g4517 (Published 23 July 2014) Thomas J Moore, senior scientist1, Michael R Cohen, president 1, Donald R Mattison, chief medical officer23 1 Institute for Safe Medication Practices, 200 Lakeside Drive, Suite 200, Horsham, PA 19044, USA 2 Risk Sciences International, Ottawa, ON, Canada 3 University of Ottawa, Ottawa Most absolute differences between dabigatran and warfarin were less than 1% a year. For example, compared with warfarin 150 mg dabigatran reduced ischaemic strokes by 0.28% (1.2% v 0.92%) and major bleeds by 0.25% (3.36% v 3.11%) but increased the number of myocardial infarctions by 0.21% (0.53% v 0.74%). Because of the large sample size most of these small differences were statistically significant. However, with a largely unblinded trial in 951 centres spread across 44 countries, it was not clear whether differences of a fraction of 1% a year were clinically relevant.
Therapeutic Drug Monitoring, Vol. 6, Number 5, october 2014 Serumkonsentrasjonsmålinger? Det foreligger nå metoder for serumkonsentrasjonsmålinger av dabigatran, rivaroksaban, apixaban (og edoxaban kommer) De ligger nesten i samme måleområde: 5 500 ng/ml Kan sannsynligvis settes opp i samme metode Vår avdeling har analysene under utvikling St. Olavs Hospital og Diakonhjemmet har: Dabigatran, 100-400 nmol/l (50-200 ng/ml) fastende prøve 12-24 timer Rivaroksaban, 50-400 nmol/l (20-200 ng/ml) fastende Apiksaban, 50-400 nmol/l (25-200 ng/ml), fastende
The British Society of Haematology og The International Society of Thrombosis and Haemostasis Foreslår 8 grunner for serumkonsentrasjonsmålinger: 1. Overdose 2. Eldre, spesielt de med komorbiditet 3. Ved skifte av OAK 4. Kroppsvekt i ytterkant 5. Nedsatt nyre eller leverfunksjon 6. Risiko for interaksjoner 7. Kontroll av etterlevelse 8. For å måle antikoagulasjonsaktivitet f. eks. før kirurgi Therapeutic Drug Monitoring, Vol. 6, Number 5, october 2014
NOAKs vs warfarin Bivirkninger & dødsfall 2013 og 2014 Brukere 2014 (2013) Meldinger totalt 2013 Dødelige 2013 Meldinger totalt 2014 Dødelige 2014 Rivaroksaban 20809 (13424) Dabigatran 15363 (13878) Apiksaban 8647 (2260) Warfarin 77768 (87979) 107 9 103 14 64 10 49 9 4 1 28 7 47 21 57 33 Sum 122579 222 41 237 63 Det store flertall er over 75 år og dør av blødning! Data fra Reseptregisteret og Statens legemiddelverk
Flere studier viser nå at dabigatran/pradaxa har større risiko for blødning enn warfarin/marevan ved alder over 75 år, mest mage/tarm blødninger N Engl J Med 2009 Sep 17;361(12):1139 Circulation 2011 May 31;123(21):2363, J Am Geriatr Soc 2014 May;62(5):857 Gastroenterology 2013 Jul;145(1):105, Am J Cardiol 2014 Mar 15;113(6):1066 JAMA Intern Med 2015 Jan 1;175(1):18
Hva må du ta stilling til? Dosering? Kjønn, alder, vekt, nyrefunksjon Interaksjoner? P-glykoprotein og CYP3A4 Monitorering? Serumkonsentrasjonsbestemmelse (initialt eller rutinemessig) Pasientoppfølging Etterlevelse? Kort halveringstid (nye har virketid 1-2 døgn) Antidot (kun for warfarin - foreløpig) Profylaktisk behandling (ingen stimulering) RELIS Alle bivirkninger bør meldes: www.relis.no/meldeskjema Alle spørsmål er interessante: www.relis.no/spm
American Heart Association: Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2015 Mar 19.. [Epub ahead of print] Real-World Data, s 7 Large phase III trials have consistently demonstrated that benefit-to-risk profile of the NOACs for treatment of VTE and for stroke prevention in AF is more favorable than that of warfarin. Because of the stringent inclusion and exclusion criteria inherent to such trials, however, it remains uncertain whether the findings apply to real-world patient populations.
IS-2050 De nye perorale antikoagulasjonsmidlene er kontraindiserte ved mekaniske hjerteventiler og kontraindiserte eller skal brukes med forsiktighet ved nedsatt nyrefunksjon og ved mistanke om blødning/økt blødningsrisiko og/eller leversykdom. Det anbefales derfor å analysere kreatinin og egfr, samt hemoglobin, trombocytter, ALAT og bilirubin før oppstart og ved eventuelle komplikasjoner/bivirkninger. Ved norske sykehus er det for tiden ingen laboratorieanalyse som kan måle effekten av de nye antikoagulasjonsmidlene. Den enkelte lege må derfor følge opp pasientene og eventuelt endre doseringen i takt med endringer i pasientens kliniske situasjon (alder, interagerende legemidler, nyrefunksjon).
Never give up Nok en gang takk for oppmerksomheten! 26.05.2015 Avd. for klinisk farmakologi www.stolav.no/farma