UNIVERSITETET I OSLO Avdeling for ernæringsvitenskap DET MEDISINSKE FAKULTET Eksamen ERN 4200 Ernæringsepidemiologi Fredag 2. oktober 2020 kl 09:00-12:00 Oppgavesettet består av i alt 7 sider inklusive forside, med i alt 5 oppgaver. Poengfordeling mellom oppgavene: Oppgave 1 18 poeng Oppgave 2 27 poeng Oppgave 3 30 poeng Oppgave 4 17 poeng Oppgave 5 8 poeng I alt 100 poeng Tillatte hjelpemidler: Ingen. NB! Start med besvarelse av hver oppgave på nytt ark. Eventuelle spørsmål kan stilles kl 09:30 og 11:00 Lykke til!
Oppgave 1 1a) Man skiller ofte mellom tilfeldige feil og systematiske feil. Forklar forskjellen (3 poeng). Svar: Random error: the proportion of variance in a measurement that has no apparent connection to any other measurement or variable, generally regarded as due to chance. Systematic error: error that is consistently wrong in a particular direction (bias). Poeng: 3 1b) Systematiske feil i epidemiologien deles gjerne inn i tre hovedkategorier. Hva kalles de tre hovedkategoriene? (3 poeng) Svar: Informasjonsfeil, seleksjonsfeil og konfundering. Poeng: 3 1c) Forklar de tre hovedkategoriene fra oppgave 1b. (6 poeng) Svar: Informasjonsfeil: Bias in an estimate arising from measurement error/misclassification. Information bias can occur whenever there are errors in the measurement of subjects. Seleksjonsfeil: Bias in the estimated association or effect of an exposure on an outcome that arises from the procedures used to select individuals into the study or analyses. Konfundering: The distortion of a measure of the effect of an exposure on an outcome due to the association of the exposure with other factors that influence the occurrence of the outcome. Poeng: 6 1d) Hva kan konsekvensen av disse feilkildene være? (2 poeng) Svar: Incorrect results and conclusions. Poeng: 2 1e) Hvilken av de tre hovedkategoriene av feilkilder er man særlig bekymret for innen ernæringsepidemiologi? Begrunn svaret. (4 poeng) Svar: Informasjonsfeil. Det er svært utfordrende å få valide kostholdsopplysninger for enkeltindivid. Kostholdet til en person er ikke en statisk enhet, men i stadig endring (dag til dag, over tid, osv.); man har ikke ett bestemt kosthold. Det finnes mange ulike metoder å samle inn kostholdsopplysninger på, men alle har svakheter. Ved retrospektive metoder (FFQ, 2
24-timers kostintervju) er særlig hukommelse og evne til å estimere porsjonsstørrelser viktig for kvaliteten på kostdata. Ved prospektive metoder (veid registrering, dagbøker) er det fare for endring av kostholdet underveis, og metodene vil ofte medføre underrapportering av matinntaket. Ved lukkede metoder (som FFQ) vil man ikke få dekket alle matvarer, variasjonen blir for liten. Feilrapporteringen kan være bevisst (social desirability bias) eller ubevisst. Poeng: 4 poeng I alt for oppgave 18 poeng Oppgave 2 2a) Gi en beskrivelse (om lag 0,5 side) av EPIC studien. Relevante moment å ta med er studiedesign, formål, deltakere, innsamling av kostdata, osv. (4 poeng) Svar: EPIC was designed to investigate the relationships between diet, nutritional status, lifestyle and environmental factors, and the incidence of cancer and other chronic diseases. It is a prospective study being conducted in 23 centers in 10 European countries: Norway, Sweden, Denmark, the United Kingdom, Germany, the Netherlands, France, Spain, Italy, and Greece. From 1992 to 1999, n = 521 000 volunteers (men and women) mainly aged 35-74 years were recruited. Most participants were recruited from the general population of a town or province. The participants completed dietary and lifestyle questionnaires and anthropometric measurements were recorded. The majority of participants also delivered biological samples (blood). Diet was assessed by using country-specific (or in some cases center-specific) dietary questionnaires designed to capture local dietary habits. In most countries, the questionnaires were extensive quantitative instruments. All dietary questionnaires have been validated. A separate standardized 24-h dietary recall interview was carried out in a random sample (8%) of the entire EPIC cohort to correct measurement errors in the dietary data. Poeng: 4 2b) I en analyse av Sieri og medarbeidere fra 2008 var det overordnede målet å studere assosiasjonen mellom inntak av feitt og risiko for brystkreft. Basert på tallene i tabell 3 (vedlagt), hvordan vil du vurdere inntaket av mettet fett i dette utvalget? (2 poeng) Svar: E% frå metta feitt (vist i density modellen) ligg over anbefalt inntak (< 10 E%) i så godt som alle kvintilane. Poeng: 2 2c) Sieri og medarbeidere valgte å justere analysen av assosiasjonen mellom inntak av mettet fett og risiko for brystkreft for inntak av energi. Er det et klokt valg? Begrunn svaret. (4 poeng) Svar: Ja. Energiinntaket er ein konfunderande faktor; samvarierer både med inntaket av metta feitt (eksponering) og brystkreft (utfall). 3
Poeng: 4 2d) Forskerne delte kvinnene inn i kvintiler etter inntak av ulike typer fett. Se på tabell 3 igjen: Basert på resultatene av analysene der inntaket av mettet fett er delt inn i kvintiler, vil du si at det er en assosiasjon mellom inntak av mettet fett og risiko for brystkreft? (6 poeng) Svar: Kvinner i den øvste kvintilen av metta feitt hadde signifikant høgare risiko for brystkreft i ut frå standardmodellen (HR: 1,13; 95% CI 1.00-1.27), næringstettleiksmodellen (HR: 1.10; 95% CI 1.01-1.19) og dekomponeringsmodellen (HR: 1.11; 95% CI 1.00-1.23), men ikkje i residualmodellen (HR: 1.06; 95% CI 0.98-1.16). Trend-test viste signifikant positiv samanheng for standardmodellen (p = 0.04) og dekomponeringsmodellen (p = 0.045). Poeng: 6 2e) I tillegg til å analysere inntaket av mettet fett som kvintiler, undersøkte forskerne assosiasjonen mellom inntak av mettet fett og risiko for brystkreft når inntaket av mettet fett ble lagt inn i modellene som en kontinuerlig variabel. Hva viser resultatene fra disse modellene? (3 poeng) Svar: When fat intake was considered as a continuous variable, an increase in saturated fat intake was associated with greater risk in all models (HR: 1.02; 95% CI 1.00-1.04 for the standard and density models; HR: 1.02; 95% CI 1.00-1.03 for the residual and partition models). Poeng: 3 2f) Den siste kolonnen i tabell 3 viser sammenhengen mellom inntak av mettet fett (som kontinuerlig variable) og risiko for brystkreft etter at kostdataene er kalibrert. Hva er formålet med å kalibrere kostdataene? (2 poeng) Svar: Å ta omsyn til målefeil. Poeng: 2 2g) Hva kalles den statistiske tilnærmingen som ofte blir brukt til kalibrering av kostdata i epidemiologiske studier og som også er brukt i denne studien? (2 poeng) Svar: Regresjonskalibrering. Poeng: 2 2h) Med tanke på sammenhengen mellom inntak av mettet fett og risiko for brystkreft: Hva viser resultatene fra modellene der man har kalibrert kostdata (siste kolonne) sammenliknet med modellene der man ikke har kalibrert kostdata (nest siste kolonne)? (4 poeng) Svar: After calibration, HRs for saturated fat intake remained statistically significant in most models and were slightly greater than those from the continuous model with the use of noncalibrated data. 4
Poeng: 4 I alt for oppgave 2 27 poeng. 5
6
Oppgave 3 (30 poeng) Du blir bedt om å analysere data på BMI og prostatakreft. En kirurg tok utgangspunkt i en stor helseundersøkelse utført i 2000 hvor BMI ble målt på 80 000 menn. Han har koblet dataene mot Kreftregisteret (til og med 2018-årgangen) og ser at det er 1 000 tilfeller av prostatakreft. I tillegg er det noen som har flyttet ut av landet, og noen som er døde av andre årsaker. Problemet er at BMI dataene fra spørreskjemaene ble skannet veldig dårlig. Du må derfor tilbake til de elektronisk skannede skjemaene for å legge inn BMI data for hver person. Det finnes allerede en elektronisk database hvor alder, sosio-økonomi og røykedata er lagt inn. Det var bare BMI dataene som var så dårlige at du må legge dem inn manuelt. Samtykke fra pasientene ble innsamlet i 1995, og det foreligger godkjenning fra etisk komite om å analysere de tilgjengelige dataene. Du vurderer både et kohort design og en type kasus kontroll design. 3a) Hvis du velger kohort, hva slags type populasjon er dette (statisk eller dynamisk), og hva slags effektmål kan du regne ut? SVAR: Dynamisk rate ratio 3b) Hvilken type kasus kontroll studiedesign kunne være aktuell her? SVAR: Nested (nøstet) kasus-kontroll. (evt detaljer om hvordan de kan trekkes ut, antall kontroller per kasus, evt detaljer om hva en nested studie er) 3c) Hva ville være grunnen til å velge dette kasus kontroll designet? SVAR: Fordelen med en nested kasus-kontroll studie er at man slipper å legge inn 80 000 BMI verdier holder med de på kasusene og 1 kontroll per kasus (holder med 1000 kasus og 1000 kontroller). Det vil likevel ha samme fordeler som en kohort. 3d) Er recall bias et problem her hvis du velger et kasus kontroll design? Hvorfor eller hvorfor ikke? SVAR: Nei eksponering innhentet før start f-up 3e) Høy utdanning er forbundet med økt risiko for prostatakreft. Hvilke andre kriteriet må oppfylles for at utdanning skal være en konfunderende faktor? SVAR: Være forbundet med eksponering. Ikke være et resultat av eksponering eller sykdom. 3f) Du deler BMI i fire grupper. Referansegruppen er menn med BMI under 22 kg/m2. Ujustert relativ risiko for prostatakreft for menn i den øverste BMI gruppen (28 kg/m2 og høyere) er 1.8 (95% CI 1.6-2.0). Etter justering for alder, utdanning og røyking er relativ 7
risiko 1.6 (95% CI 1.3-1.9). Er det ujusterte estimatet konfundert? Hvis ja, er det en positiv eller negativ bias i det ujusterte estimatet? SVAR: Ja, her er det konfundering. Ujustert estimat hadde en POSITIV bias. 3g) Effekten av BMI ser ut til å være mye sterkere hos de yngste mennene (de under 60 år). Tilsvarende relativ risiko for øvre BMI versus nedre BMI gruppe er 2.4 (95% CI 2.0-2.9) hos de yngste, mens den er 1.3 (95% CI 0.8 1.7) hos de som er 60 og eldre. Hva heter dette fenomenet? Bør du justere det bort? SVAR: Effekt modifikasjon. Nei, dette er noe vi vil VISE, ikke justere bort. (I dette tilfellet overlapper ikke en gang 95% CI) 3h) Hvilke seleksjonsskjevheter må du vurdere i en kasus kontroll studie og hvilke i en kohortstudie? SVAR: Kasus kontroll: om seleksjon eller deltagelse er differensielt forskjellig for kasuser og kontroller (differensielt gjenspeiler her mhp eksponeringsstatus: for eksempel om alle kasus deltar, mens blant kontrollene så deltar særlig de ikke-eksponerte kontrollene) Kohort studie: Selektivt oppfølgingstap (for eksempel at de eksponerte som får sykdommen flytter ut av landet før de blir syke, mens de ikke-eksponerte blir uansett om de får sykdommen eller ikke). 8
Oppgave 4 Mahamat-Saleh og medarbeidere (Sci Rep, 2020) har gjennomført en metaanalyse av prospektive studier av 25-hydroksy-vitamin D og risiko for melanom (den alvorligste formen for hudkreft). Figuren nedenfor viser resultatene. RR angir her estimert rate ratio per 30 nmol/l økning i 25-hydroksy-vitamin D. 4a) Hva kalles en slik figur? (1 poeng) SVAR: Forest plot (forest diagram, balansediagram) 1 poeng 4b) Beskriv hva de to elementene som er markert i figuren representerer. (3 poeng) SVAR: Element A: Firkanten representerer estimert RR (rate ratio) i denne studien, og den horisontale linjen er tilhørende 95% konfidensintervall. Element B: Diamantformen representerer resultatet av metaanalysen. Midten av diamanten viser effekt estimatet og bredden på diamanten viser tilhørende 95% konfidensintervall. 3 poeng 4c) Hvorfor er det ulik størrelse på de svarte firkantene i figuren? (2 poeng) SVAR: Firkantene angir hvor mye vekt hver studie gis i metaanalysen. Dess større firkant dess større vekt. 2 poeng 4d) Hva angir den heltrukne vertikale linjen i figuren? (1 poeng) 9
SVAR: Den heltrukne vertikale linjen går gjennom RR=1 og angir den såkalte nullverdien, altså ingen sammenheng mellom 25-hydroksy-vitamin D og melanom risiko. 1 poeng 4e) Hvilke av enkeltstudiene viser signifikant sammenheng mellom 25-hydroksy-vitamin D og melanom risiko? Begrunn svaret (1 poeng) SVAR: 3 studier: Vojdeman 2019, Kwon 2018 og Afzal 2013. Konfidensintervallet inneholder ikke 1. 1 poeng 4f) Er det heterogenitet mellom studiene? Begrunn svaret. (2 poeng) SVAR: I 2 uttrykker heterogeniteten mellom studiene. Her er I 2 =55.1% dvs det moderat heterogenitet, og det ser vi også av p-verdien som er 0.049. 2 poeng 4g) Vi har to metoder for å beregne det samlede resultatet i metaanalysen: fixed-effect og random-effect modell. Hva er forskjellen på disse to? (3 poeng) SVAR: Dersom man tror at effekten av 25-hydroksy-vitamin D på melanom risiko vil være lik i alle studier, bortsett fra tilfeldig variasjon, benytter man en fixed-effect modell. Randomeffect modell legger ikke til grunn at effekten vil være den samme i alle studiene, men at den kan variere mellom studiene. 3 poeng 4h) Hva kan vi konkludere fra figuren? (2 poeng) SVAR: Seks studier ble inkludert i metaanalysen av 25-hydroksy-vitamin D og melanom risiko. Det samlede effekt estimatet, RR=1.42 (95% konfidensintervall (1.17, 1.72)), viser en signifikant positiv sammenheng mellom 25-hydroksy-vitamin D og melanom risiko. 2 poeng 4i) Hva tror du forklaringen på et slikt resultat som i denne studien kan være? (2 poeng) SVAR: Den positive sammenhengen kan skyldes at økt eksponering for ultrafiolett stråling medfører både høyere vitamin D nivå og større risiko for melanom. 2 poeng Total for oppgåve 4 17 poeng 10
Oppgave 5 Du er innleid som rådgiver for en arbeidsgruppe i kommunen. Arbeidsgruppen jobber med å komme frem til anbefalinger for god helse for kommunens innbyggere. Kosthold skal inngå som en av flere komponenter i disse anbefalingene. Et av de andre medlemmene av arbeidsgruppen har lest om kostholdsmønstre og er opptatt av at man i større grad bør ta hensyn til hele kostholdet, enn å gi råd om enkeltmatvarer og spesifikke næringsstoffer. Du blir bedt om å fortelle litt om kostholdsmønstre og hvordan de kan benyttes. 5a) Hvilke to hovedtilnærminger er det vanlig å dele analyser av kostholdsmønstre inn i? (2 poeng) Sensorveiledning: Teoretisk tilnærming (a priori) og empirisk tilnærming (a posteriori). 1 poeng per tilnærming som er nevnt. Poeng: 2 5b) Beskriv hva som kjennetegner disse to tilnærmingene og gi minst ett eksempel på metode innenfor hver tilnærming. (4 poeng) Sensorveildening: - Den teoretiske tilnærmingen kjennetegnes av at man tar utgangspunkt i etablert kunnskap. Det kan for eksempel være etablert kunnskap om sammenhengen mellom kosthold og helseutfall eller etablerte kostholdsanbefalinger. Eksempel på metode: Score/indeks. - Den empiriske tilnærmingen er en data-drevet tilnærming, der man bruker data man har tilgjengelig, f.eks. innsamlet kostholdsinformasjon fra FFQ eller kostdagbok. Man utvikler kostholdsmønstre gjennom statistiske metoder og statistisk modellering. Eksempler på metode: PCA-analyse, faktoranalyse, Clusteranalyse. 1 poeng for å beskrive hva som kjennetegner hver tilnærming og 1 poeng for å nevne eksempel på metode innenfor hver tilnærming. Poeng: 4 5c) Arbeidsgruppen ønsker å utvikle en indeks/score for i hvilken grad innbyggerne i kommunen følger de nasjonale kostholdsanbefalingene. Hvilke valg og vurderinger er det viktig å gjøre dersom de skal utvikle en slik indeks/score? (2 poeng) Sensorveiledning: Følgende faktorer er viktige å ta hensyn til: - Hvilke og hvor mange komponenter som skal inngå i scoren/indeksen - Skal det brukes dikotom variabel (0:1) eller range (f.eks. 0-100) - Hvordan score skal gis, f.eks. hvor skal cut-off være - Om det skal justeres for energiinntak 1 poeng for hvert punkt som er nevnt. Maks 2 poeng. Poeng: 2 - Oppgavesettet slutt- 11
12