Til: Regional Etisk Komite (REK Nord) Fra: Øystein Fluge og Olav Mella Avd. for Kreftbehandling og Medisinsk Fysikk Haukeland Universitetssykehus Einar Svarstad Medisinsk avd., Seksjon for Nefrologi Haukeland Universitetssykehus Bergen, 18.03.2011 Søknad om amendment til studien KTS-3-2010, B-lymfocytt deplesjon ved svært alvorlig kronisk tretthetssyndrom Rek. nr. 2010/1321-4 Det vises til søknad med protokoll og godkjenning fra REK Nord for studien: B-lymfocytt deplesjon ved svært alvorlig kronisk tretthetssyndrom, Rek. nr. 2010/1321-4. Bakgrunn: vi publiserte i 2009 en pilotstudie med bruk av B-celle deplesjon som terapeutisk intervensjon ved kronisk utmattelsessyndrom/ myalgisk encephalopati (ME). Vi har deretter gjennomført en dobbeltblind, randomisert, placebo-kontrollert fase II studie med det monoklonale antistoffet Rituximab (Mabthera ) hos pasienter med ME (KTS-1-2008, Rek.nr: 5.2008.67). Studien viser en statistisk signifikant effekt i favør av Rituximab, idet 10 av 15 pasienter i Rituximab-gruppen mot 2 av 15 pasienter i Placebogruppen fikk en klar klinisk respons (p=0.003). Det var også signifikant forskjell i favør av Rituximab-gruppen ved en rekke sekundære endepunkt i tidsrommet 6-10 mnd etter behandlingen. Det valgte primære endepunkt, effekt på 1
symptombildet etter 3 mnd, var negativt. Det er ikke registrert alvorlig toksisitet. Manuskriptet for denne studien sendes nå inn for publikasjon. Vi gjennomfører nå to nye åpne fase-ii studier som innbefatter bruk av Rituximab to infusjoner (500 mg/m 2, max 1000 mg) med to ukers mellomrom (som i KTS-1-2008) men med vedlikeholdsinfusjoner med samme dose etter 3, 6, 10 og 15 mnd. Den ene studien (KTS-2-2010, B-lymfocytt deplesjon ved kronisk tretthetssyndrom, Rek nr. 2010/1318-4) har allerede inkludert de 25 planlagte pasientene (i tidsrommet oktober 2010 februar 2011). Den andre studien (KTS-3-2010, B-lymfocytt deplesjon ved svært alvorlig kronisk tretthetssyndrom, Rek. nr. 2010/1321-4 ) inkluderer pasienter med svært redusert funksjonsnivå i funksjonklasse III-IV. I KTS-3-2010 har vi til nå inkludert 3 pasienter. Disse pasientene er svært redusert og enkelte helt pleietrengende, og er isolert i mørke rom uten støy, med betydelige smerter, kognitiv svikt og konstant følelse av utmattelse og med autonomt pregede symptomer. Det er utfordringer for denne gruppen knyttet til logistikk for transport til sykehus, opphold i avdeling, og gjennomføring av behandlingen. Vår hypotese er at kronisk utmattelsessyndrom er en autoimmun sykdom, ofte utløst av infeksjoner. Etter behandling med Rituximab får pasientene hurtig B-celle deplesjon, men likevel går det fra 2-8 mnd før det tilkommer tegn til klinisk respons på ME symptomene. Tidsforløpet for respons, forsinket i relasjon til B-celle reduksjonen, er best forenlig med gradvis eliminasjon av autoantistoff fra plasma. For den dårligste gruppen pasienter i KTS-3-2010 med betydelig redusert funksjonsnivå, tror vi det kan ta lang tid (opptil ett år) før de får respons etter Rituximab behandling alene, dersom det er sammenheng mellom nivå av presumptive autoantistoff og sykdommens alvorlighetsgrad. Det medfører en påkjenning for pasientene å reise til sykehus (evt fra andre steder i landet) for behandling hver 3 mnd. Basert på hypotesen om sykdomsspesifikke autoantistoff, er det en logisk tanke å prøve plasmautskiftning som initial behandling for denne gruppen, etterfulgt av Rituximab-behandling slik det er skissert i protokollen for KTS-3-2010. Hypotesen er at en raskere fjernelse av autoantistoffer ved en serie plasmautskiftninger (i dette 2
tilfelle 5 behandlinger) etterfulgt av en immunsupprimerende vedlikeholdsbehandling, vil kunne føre til en raskere klinisk respons slik man kjenner til ved enkelte immunologiske sykdommer med varierende systemiske manifestasjoner (for eksempel Wegeners granulomatose, Goodpasture syndrom, Guillain Barré). Vi ønsker derfor å søke om amendment til studien KTS-3-2010, idet vi ønsker å utvide studien inntil 5 pasienter, og at 3-5 av de dårligste pasientene i studien behandles med initial plasmautskiftning (ved Seksjon for nyresykdommer, Medisinsk avdeling, Haukeland Universitetssykehus) etterfulgt av B-celle deplesjon, slik det er skissert i protokoll for studien. Det vedlegges et forslag om tillegg til den godkjente pasientinformasjonen/ samtykke erklæringen, til bruk for de pasientene som skal ha plasmautskiftning initialt. Eneste endring er altså inklusjon av plasmautskiftning initialt med start 3 uker før Rituximab behandling, for 3-5 pasienter i studien. KTS-3-2010 vil således bli utvidet med inntil 5 pasienter. Mål med amendment til protokollen er å forkorte intervallet fra inklusjon i studien til respons oppleves av pasientene, samt vurdering av toleranse for denne prosedyren hos alvorlig syke ME pasienter. Det vil også kunne bidra til å kaste lys over sykdomsmekanismer ved alvorlig kronisk utmattelsessyndrom. AMENDMENT: For 3-5 pasienter i studien KTS-3-2010, med svært alvorlig kronisk utmattelsessyndrom, vil det bli utført initial standard plasmautskiftning med Albumin- Ringer løsning (ett plasmavolum, inntil 5 behandlinger) via temporært dialysekateter i lyske eller vena jugularis interna, over 1-2 ukers varighet. 3 uker etter plasmautskiftning oppstart av B-celle deplesjon slik det er anført i protokoll for KTS-3-2010: Rituximab 500 mg/m 2 (max 1000 mg) to ganger med to ukers mellomrom, etterfulgt av vedlikeholdsinfusjoner med Rituximab (500 mg/m 2, max 1000 mg) etter 3, 6, 10 og 15 mnd. Ellers identisk med protokoll for KTS-3-2010 slik den er anført i tidligere søknad. 3
Tillegg til pasientinformasjon for KTS-3-2010. For pasienter som skal ha plasmautskiftning før oppstart av Rituximabbehandling Det vises til den generelle pasientinformasjonen/ samtykke-erklæringen du har fått utdelt som deltager i studien KTS-3-2010. Dette tillegget beskriver plasmautskiftning som vi vil gi deg i starten, 3 uker før oppstart av behandling med Rituximab slik det er skissert i den generelle pasientinformasjonen for studien. Vår teori er at kronisk utmattelsessyndrom er en såkalt autoimmun sykdom, og at det er autoantistoffer i plasma som produseres fra celler med utgangspunkt i B- lymfocyttene, det vil si antistoff som reagerer mot kroppen selv istedenfor å reagere mot fremmedstoff i omgivelsene. Når en pasient får behandling med Rituximab reduseres B-cellene raskt, men autoantistoff som allerede er tilstede brytes ned langsomt. For de aller sykeste ME pasientene er det mulig at mengden av slike autoantistoff i plasma er svært høyt, og det kan da ta lang tid før pasientene oppnår en bedring av symptomene ved Rituximab behandling alene. Det kan være vanskelig for svært syke ME pasienter å måtte vente kanskje opptil ett år på bedring, med flere reiser til sykehus for Rituximab infusjoner. Vi tror derfor det vil være gunstig med plasmautskiftning før oppstart av Rituximab behandling med formål å raskt redusere mengden av autoantistoff slik at pasienten kan få bedring av symptomene tidligere. Plasmautskiftning er en etablert prosedyre som foregår ved Nyreseksjonen, Medisinsk avdeling, Haukeland Universitetssykehus, under ledelse av overlege Einar Svarstad. Avdelingen har bred kompetanse og mye erfaring med slik prosedyre fra andre sykdommer, inklusiv andre autoimmune sykdommer der det er behov for rask reduksjon av sykdomsfremkallende autoantistoff fra pasientens blod (plasma). Før prosedyren må det legges inn et kateter i en vene enten på halsen eller i lysken, dette gjøres med lokalbedøvelse. Under prosedyren gis en liten dose blodfortynnende medikament (Heparin). Behandlingen tar oftest cirka 2-3 timer hver gang, og gjentas vanligvis 5 ganger i løpet av en uke. Under prosedyren føres blodet gjennom et filter 4
som skiller blodlegemer fra blodplasma. Plasma som inneholder de sykdomsfremkallende autoantistoffene fjernes og erstattes med eggehviteløsning (albumin), salter og vann. Bivirkninger du kan oppleve under plasmautskiftning kan være uro, kvalme og svimmelhet. Det er svært sjelden alvorlige komplikasjoner. 3 uker etter plasmautskiftning er det planlagt oppstart av Rituximab infusjoner, slik det er skissert i den generelle pasientinformasjonen for studien. De generelle opplysningene som er skissert i pasientinformasjonen for studien KTS- 3-2010, gjelder også for prosedyren som er beskrevet her (plasmautskiftning), slik som frivillig deltakelse, innsynsrett og oppbevaring av material, personvern og forskningsbiobank, samt forsikring. Samtykke for deltakelse i studien Jeg er villig til å delta i studien ------------------------------------------------------------------------------------------------------- (Signert av prosjektdeltaker, dato) Bekreftelse på at informasjon er gitt deltakeren i studien Jeg bekrefter å ha gitt informasjon om studien ------------------------------------------------------------------------------------------------------- (Signert, rolle i studien, dato) 5