Kap 9 Epilepsi og svangerskap

Kap 9 Epilepsi og svangerskap Tore Henriksen (thenriks@ous.no) Line Sveberg Røste Ingrid Borthen Zarko Novakovic Anbefalinger 1. Prekonsepsjonell veiledning med vurdering av ko-morbiditet, anfallskontroll, og medikamentbruk (monoterapi tilstrebes), i samarbeid med nevrolog. Informasjon om risiko for mor og barn. Høydose folattilskudd ved bruk av enzyminduserende medikamenter. Det gjelder først og fremst valproat, karbamezapin samt nyere antiepileptika der effekten på fostere ennå ikke er klarlagt. Dose 4 mg per døgn de siste 1-2 ukene før konsepsjon. Eventuell reduksjon til 1 mg per døgn hvis graviditet uteblir fo

å unngå høydose folat over lengre tid. Fra ca uke 12 0,4 mg per døgn. D-vitamin behov 10 µg per døgn. 2. Tidlig påvisning av graviditet og tidlig vurdering hos nevrolog/gynekolog hvis det ikke er lagt en god plan på forhånd. Gravide med epilepsi tilbys, i henhold til gjeldende forskrifter, tidlig fostermedisinsk vurdering ( tidlig ultralyd ) ved 12-14 ukers svangerskapslengde samt malformasjonsrettet (diagnostisk) ultralyd ved 17-19 uker. Vurdering av spesialist i fødselshjelp ved uke 24, 32 og 36. Det foretas da føtometri og vurdering av andre vanlige biofysiske parametre. Den generelle kontrollen kan foretas i primærhelsetjenesten. Hyppigheten av nevrologisk kontroll avgjøres av nevrolog i hvert enkelt tilfelle. 3. De fleste kvinner med epilepsi kan

føde vaginalt. De alminnelige reglen for induksjon følges, men søvnmangel og stress kan virke anfallsfremkallende og må tas med i vurderingen av induksjonstidspunkt. Keisersnitt vurderes ved betydelig risiko for anfall. Vanlige antiepileptiske medisinering også under fødselen, eventuell parenteral tilførsel ved oppkast etc. Unngå stressfaktorer, hyperventilasjon og hypoglykemi under fødsel. Oksytocin etter generelle retningslinjer. Fostere overvåkes med CTG/CTG-STAN. Instrumentell forløsning vurderes ved langvarig fødsel. 4. Det er noe økt risiko for post partum blødning. Fortsetter vanlig dosering av antiepileptika, men det gjøres avtale om videre nevrologisk oppfølging (vanligvis etter 6-8 uker). Kvinner med epilepsi kan i alminnelighet amme, men

individuelle vurderinger må av og til gjøres (type medikament, prematuriet etc). Barnet observeres for abstinens/sedasjon/andre bivirkninger av antiepileptika. Søkestrategi Dette kapittelet er basert på Den norske legeforenings Retningslinjer for behandling av kvinner med epilepsi, 2011. Her var kunnskapsgrunnlaget for anbefalingene basert på prinsippene i GRADEs klassifisering av dokumentasjonsnivå. Det er ikke tilkommet ny kunnskap som i vesentlig grad endrer disse anbefalingene. Foran hvert av underkapitlene nedenfor er

dokumentasjonsnivået angitt. Det vises til Retningslinjer for behandling av kvinner med epilepsi, 2011 for detaljbeskrivelse av antiepileptiske medikamenter. Forekomst Det vil årlig være ca 250-300 kvinner med epilepsi som gjennomfører svangerskap. Generelt Kvinner med epilepsi er en heterogen gruppe der oppfølgingene ofte må individualiseres. Omsorgen for gravide med epilepsi innbefatter 1. Rådgivning før et svangerskap (prekonsepsjonell veiledning) 2. Råd og oppfølging under svangerskapet 3. Råd og oppfølging under fødselen

4. Råd og oppfølging etter fødselen Med god oppfølging før, under og etter svangerskapet kan over 90 % gjennomføre et svangerskap uten vesentlige problemer. Likeledes kan 60-70 % regne med uendret anfallsfrekvens under svangerskapet, og rundt 60 % er anfallsfrie. Rådgivning og oppfølging under svangerskapet bør foregå i nært samarbeid mellom nevrolog og obstetriker. Prekonsepsjonell veiledning (moderat/lavt) Det anbefales at kvinner med epilepsi får tilbud om rådgivning før svangerskapet. Følgende punkter bør gjenomgås Optimal anfallskontroll før svangerskapet anses viktig. Planlagt svangerskap bør derfor utsettes til tilfredsstillende anfallskontroll er oppnådd Preparatbruk, dosering og doseringshyppighet bør vurderes,

eventuelt muligheten for seponering av antiepileptika. Monoterapi (bare ett preparat) bør alltid tilstrebes, likeså lavest effektive dose og et jevnt serumnivå gjennom døgnet Virkningen av epilepsien på svangerskapet: Forutsatt adekvat oppfølging synes maternelle svangerskapskomplikasjoner ikke å forekomme vesentlig hyppigere blant kvinner med epilepsi enn i den generelle befolkning. Kvinner som bruker karbamazepin og Lamictal ser ut til å ha en lett økt risiko for preeklampsi Virkningen av graviditeten på epilepsien: Hos 2/3 sees ingen endring i anfalls-hyppigheten gjennom svangerskapet. Rundt 60 % har ikke anfall under svangerskapet Hos 15-20 % kan det opptre en anfallsøkning,

spesielt i første og siste trimester og hos dem som på forhånd har en dårlig anfallskontroll. Kvinnene bør tilrådes et regelmessig liv med tilstrekkelig søvn Risikoen for langtidseffekter på barnet: I den generelle befolkningen er risikoen for fosterskader 2-4 %, mens den hos kvinner med epilepsi er 3-10 %. Hjertekar-misdannelser (hyppigst), spina bifida, leppe-ganespalte, hypospadi og skjelettmisdannelser sees også. De fire mest brukte antiepileptika i svangerskapet er karbamazepin, lamotrigin, valproat og fenobarbital. Valproat og karbamazepin er særlig assosiert med nevralrørsdefekter; henholdsvis 1,1 % og 0,4 %. Folsyre anses å kunne redusere forekomst av nevralrørsdefekter.

Risikoen for misdannelser er doseavgengig De senere år er det flere studier som indikerer kognitiv affeksjon hos barn av mødre som har brukt valproat (VPA) under svangerskapet. Når det gjelder andre preparater anses sannsynligheten for langtidseffekter å være liten Risikoen for at barnet skal arve foreldrenes epilepsi er mindre enn 10 % hvis det ikke er arvelige former av epilepsi i slekten Kvinnen bør informeres om folattilskudd. Det gjelder først og fremst ved bruk av valproat, men også kvinner som bruker karbamazepin samt antiepileptika der forekomst av fosterskadelige effekter ikke er klarlagt. Folattilskudd skal da tas i høye doser (4 mg daglig) de siste ukene før hun blir gravid og de tre første

månedene av svangerskapet. Senere reduseres dosen til 0,4 mg daglig. Det kan vurderes å bruke 1 mg i stedet for 4 mg prekonsepsjonelt for å unngå langvarig eksponering for høye (farmakologiske) doser av folat. I tillegg bør hun under hele svangerskapet ta vitamin D- tilskudd. De som bruker enzyminduserende antiepileptika, har vært rådet til å ta 10 mg vitamin K daglig de siste fire ukene av svangerskapet, men nytten er ikke dokumentert Kvinnens sosiale og arbeidsmessige situasjon bør drøftes og aktuelle tiltak evt. iverksettes Oppfølging under svangerskapet (moderat/lavt) Graviditetstest tas så tidlig som mulig. Ved fastslått svangerskap foreslås at pasienten

henvises så tidlig som mulig til spesialist (gynekolog og nevrolog) for å gå gjennom kvinnens sykehistorie og obstetriske anamnese, med mindre dette er klarlagt på forhånd. Det foreslås å legge en plan for svangerskapet. Ved tvil om graviditetens lengde bør dette fastlås med ultralyd. Hos nevrolog Gjennomgang av anfallssituasjonen og epilepsibehandlingen. Doseringen av antiepileptika bestemmes ut fra anfallssituasjonen, eventuelt svar på medikamentanalyser. Det legges en plan for videre oppfølging i svangerskapet. Antall kontroller hos nevrolog bestemmes først og fremst ut fra anfallssituasjonen og hvilke antiepileptika hun bruker. Kvinner som bruker lamotrigin (LTG) eller okskarbazepin (OCBZ) bør kontrolleres noe hyppigere enn kvinner som bruker andre antiepileptika pga. betydelige fall i serumkonsentrasjon under graviditeten.

Ved fødepoliklinikken/spesialist Det legges en plan for tilvekstkontroll og biofysisk vurdering, vanligvis ved ved 24., 32. og 36. uke. Ellers kan den generelle svangerskapskontroll foretas hos fastlege/jordmor der de alminnelige retningslinjene for svangerskapskontroll følges Kvinnen bør få informasjon om den praksis som gjelder for prenataldiagnostikk i Norge I henhold til gjeldende forskrifter har gravide med epilepsi rett til fostervannsprøve. I praksis er det nå i stedet tidlig ultralyd som tilbys. Kvinner med epilepsi bør henvises til fostermedisinsk utredning som vanligvis starte i svangerskapsuke 11-14. Dette skal forutgås av en genetisk veiledning for å gi kvinnen en klar forståelse av hva en tidlig ultralyd kan gi av tilleggsinformasjon, samt undersøkelsens begrensninger og risiko. Kvinner med epilepsi foreslås å tilbys ny utvidet, malformasjonsrettet

ultralydundersøkelse ved 17 til 19 ukers svangerskapslengde. Fødsel (lavt) Følgende foreslås De aller fleste kvinner med epilepsi kan føde vaginalt. Hyppige anfall mot slutten av svangerskapet kan være en indikasjon for keisersnitt, men ellers er indikasjonene for keisersnitt som for gravide ellers. Man tilstreber å avvente spontan fødsel. Indikasjonene for induksjon av fødsel er som for andre gravide, men stress og søvnmangel mot slutten av svangerskapet kan være anfallsfremkallende, og det må tillegges vekt ved vurdering av induksjon. Det er viktig at kvinnene får antiepileptika også under fødselen. De oppfordres til å ta med medisiner til fødeavdelingen fordi slike medisiner ikke alltid er tilgjengelige. Risikoen for anfall under fødselen er liten (2,5 %). Hvis kvinnen ikke får i seg medisiner per os, evt. kaster opp, må man gi antiepileptika

parenteralt. Anses anfallsrisikoen å være stor vurderes keisersnitt. På fødestuen bør diazepam has i beredskap. Det skal være intravenøs tilgang. Ved (generaliserte) anfall i tilslutning til fødselen, gis 10 mg diazepam intravenøst. Obs differensialdiagnoser i forhold til eklamptisk anfall. Er eklamptisk anfall mest sannsynlig skal magnesium gis etter vanlige retningslinjer Reduser stressfaktorer under fødselen. Unngå hypoglykemi og hyperventilasjon som begge kan fremkalle anfall. Alle vanlige former for obstetrisk smertelindring kan anvendes. Oksytocin kan brukes etter vanlige retningslinjer. For å unngå hyponatremi bør NaCl-holdige væsker gis hvis væsketilførsel er nødvendig. Fosteret skal overvåkes med CTG eller STAN. Dersom fødselen er langvarig og slitsom, bør vaginal instrumentell forløsning vurderes for å begrense trykketiden. Det er lett økt risiko for post partumblødninger.

Oksytocin gis intramuskulært i vanlig dosering Barselsperioden (lavt) Følgende foreslås Også etter overflytting til barselavdeling bør man være oppmerksom på blødning. Kvinnen fortsetter med vanlig dosering av antiepileptika. Tilsyn av nevrolog før hjemreise vurderes individuelt, alternativt telefonrådgivning. Det legges da en plan for videre nevrologisk oppfølging. Ved barselsavdelingen undersøkes barnet etter vanlige retningslinjer, med særlig oppmerksomhet rettet mot kjente misdannelser. Oppsummering av anbefalinger/forslag (moderat) Før svangerskapet Er fortsatt behandling nødvendig? Vurder seponering i god tid før svangerskap.

Tilstreb alltid monoterapi og lavest mulig dose Bruk i utgangspunktet det antiepileptikum som gir best effekt i forhold til epilepsien. Hvis mulig, unngå valproat (sterk anbefaling). Hvis valproat og karbamazepin skal brukes, bruk formuleringer med langsom absorpsjon Unngå nye antiepileptika uten dokumentasjon i forhold til graviditet Gi 0,4 mg folinsyre daglig til alle. Øk folinsyretilskuddet til 4-5 mg/dag til kvinner som bruker valproat eller karbamazepin. Tilsvarende høyt folinsyretilskudd gis til kvinner som tidligere har født barn med nevralrørsdefekter, har det selv eller har dette i nær slekt. Folinsyretilskuddet startes helst en måned før graviditet, eller så snart som praktisk mulig. Høydose folat-

tilskudd (4-5 mg/dag) skal minst brukes gjennom første trimester. Deretter kan dosen reduseres til 0,4 mg/dag. Under svangerskapet Tilvekstkontroll og registrering av andre biofysiske parametere ved 24 uker, 32 uker, 36 uker. Kontroll hos gynekolog kan følge vanlig kontroll hyppighet. Kontroll hos nevrolog ca. en gang/trimester. Behov for kontroller må avgjøres individuelt Ikke endre doser av antiepileptika etter målinger av totalserumkonsentrasjon, men styr etter klinisk effekt. Ved store endringer (f.eks > 20-30 %): Mål evt. frie fraksjoner og juster dose Tilbud om ultralydundersøkelse uke 11-14. og uke 17-19. Ved valproat eller karbamazepin: Diskuter

mulighet for fostervannsprøve ca. uke 15. Dette skal forutgås av genetisk veiledning. Utvidet ultralyd gir tilstrekkelig sikkerhet i de fleste tilfeller En del klinikker gir K-vitamin (i hvert fall ved bruk av enzyminduserende legemidler) 10 mg/dag siste svangerskapsmåned (nytteverdi er tvilsom) Under fødselen Ikke glem å ta antiepileptika på samme tider som før, også gjennom fødselen Unngå svært langvarige fødsler Unngå hyperventilasjon og hypoglykemi Forsiktighet med petidin, bruk gjerne epidural som anestesi om nødvendig Gi 1 mg vitamin K til barnet etter fødselen

Etter fødselen og etter hjemkomst Etterkontroll hos nevrolog etter 6-8 uker. Obstetrisk etterkontroll generelt hos fastlege. Pass på tilstrekkelig hvile og søvn for mor Diskuter sikkerhet ved bæring, bading, mating. Evt. stelling på matte på seng eller gulv. Ha noen til stede ved bading. Råd må individualiseres Barnet bør, som andre barn, følges opp ved den lokale helsestasjonen. Amming (lavt) Generelt foreslås fri amming. Det er en del forhold å være oppmerksom på Abstinens kan forekomme hos nyfødte barn av kvinner med epilepsi postpartum på grunn av det plutselige avbruddet i intrauterin tilførsel av medikament(er). Dette er for

eksempel aktuelt ved visse antiepileptika som barbiturater og klonazepam. Morsmelken vil trolig inneholde for lave mengder antiepileptika til å behandle abstinenssymptomene hos barnet. Slike barn kan være sugesvake eller ha problemer med å koordinere pusting og suging. Mor og barn vil ofte trenge ekstra hjelp i oppstart av ammingen. Redusert nyre- og levermetabolisme De tre første levemånedene har spedbarn umoden nyre- og leverfunksjon og dermed dårlig evne til å metabolisere enkelte medikamenter. Legemidler som lamotrigin som metaboliseres via glukoronidering vil kunne akkumuleres hos disse spedbarna. Risiko for akkumulering gjelder i ytterligere grad hos premature. En gjennomgang av litteraturen viste nylig at 80 % av bivirkninger hos brystbarn pga medikamenteksponering via morsmelk opptrådte i denne perioden. Generelt kan syke barn ha lavere toleransegrense for medikamenteksponering

via morsmelk. Sedasjon Nyfødte barn av kvinner under behandling med antiepileptika kan være sedert med nedsatt evne til å søke brystet og suge. De bør derfor følges spesielt nøye i starten med hensyn til vekttap og atferd. Terskelen for å gi tillegg bør antagelig være lavere enn for andre nyfødte. I så fall gis om mulig morsmelk fra bank som tillegg. Mor kan ha behov for å pumpe seg dersom barnet stimulerer brystet dårlig. Dersom mor har tilstrekkelig melk og barnet suger bra, men likevel virker sedert, kan det også være aktuelt å delvis bruke annen melk enn mors egen den første tiden post partum til barnets serumspeil synker til et akseptabelt nivå samtidig som dets evne til å nedbryte medikamenter øker. Også paradoksale effekter som irritabilitet og uro kan også oppstå etter eksponering for visse sedative antiepileptika som klonazepam.

Hensynet til mor tilsier økt oppmerksomhet rundt tretthet for eksempel pga. søvndeprivasjon, som hos noen kan utløse epilepsianfall. Sikring mot fall. Mor bør, som ved annen mating og stell av barnet, instrueres om å amme slik at barnet ikke kan falle ned hvis mor får anfall. Hun kan for eksempel amme midt i dobbeltsengen eller på en madrass på gulvet. Råd om slike tiltak må imidlertid vurderes i forhold til mors anfallssituasjon. Oppfølging av barnet Ved tegn til sedasjon eller dårlig vektøkning uten annen årsak bør barnets plasmanivå av antiepileptika måles. Amming kan for eksempel legges til tidspunkter med lavest mulig nivå i melken, som hele tiden står i likevekt med mors blod. Bivirkninger som er vanlige hos pediatriske pasienter kan også tenkes å oppstå hos spebarn som eksponeres for legemidlet via morsmelken (f.eks. utslett ved lamotrigin,

leverpåvirkning ved valproat, feber ved zonisamid). Enkelte forfattere anbefaler å observere brystbarnet for disse effektene. Delvis amming Ved bruk av antiepileptika med stor overgang til morsmelk eller lang halveringstid kan ammingen eventuelt reduseres noe. For eksempel kan man i slike tilfeller stile mot at tre fjerdedeler eller halvparten av melkeinntak kommer fra mor. Enkelte ganger ender man opp med "token breastfeeding", nærmest symbolsk amming, der mor for eksempel ammer et par ganger per døgn. Barnet vil da få i alle fall en del spesifikke antistoffer og andre anti-infektive komponenter, humane fettsyrer, veksthormoner med mer, som bare finnes i morsmelk. Medikamenter Tradisjonelle antiepileptika som fenytoin, karbamazepin og valproat anses som vel forenlig med fullamming. Data om nyere

midler som felbamat, gabapentin, topiramat, okskarbazepin, levetiracetam og vigabatrin er sparsomme. Det finnes i alt data fra ca. 50 brysternærte barn uten bivirkninger mens mødrene brukte lamotrigin. I tillegg er det publisert en bivirkningskasuistikk hvor et 16 dager gammelt spebarn fikk alvorlig apné og cyanoser når mor fullammet og brukte 850 mg lamotrigin daglig. I en annen studie ble det påvist mild trombocytose hos 7 av 8 barn, men uten kliniske konsekvenser. Fullammede barn får i seg i størrelsesorden 0,5-1 mg/kg av lamotrigin via morsmelk per døgn. Dette tilsvarer 25-30 % av anbefalt terapeutisk dose hos barn under to år (2 mg/kg/døgn). I de fleste tilfellene der man har målt serumkonsentrasjonen av lamotrigin hos barnet, har den vært i størrelsesorden 30 % av en teoretisk konsentrasjon (10-50 μmol/l), men konsentrasjoner opp til 50 % av mors serumkonsentrasjon har også vært rapportert. Det kan derfor foreligge en reeell

risiko for farmakologiske effekter hos brysternærte barn (moderat). Levetiracetam og gabapentin er også funnet å kunne passere over i morsmelk, men konsentrasjonene hos barnet er lave. Forsiktighet bør utvises når mor bruker barbiturater (fenobarbital og primidon), etosuksimid, høye doser klonazepam eller nyere antiepileptika. Det foreligger ingen informasjon om overgang av pregabalin, stiripentol, lakosamid, rufinamid til morsmelk. Vellykket amming ved bruk av okskarbazepin er rapportert i ett tilfelle, men morsmelkmålinger ble ikke utført i denne kasuistikken. Se tabell og kilder nevnt under. Tabell. Oversikt over overgang av antiepileptika til morsmelk og vurdering av risiko ved amming Teoretisk Prosentandel Bivirknings-

Virkestoff dose via morsmelk /kg/dag * av tera-peutisk dose hos barn (TDB)# via morsmelk potensialet hos spedbarn Fenytoin 0,4 mg Under 5 % gitt TDB: 10 mg/kg/dag Karbamazepin 0,6 mg Under 10 % gitt TDB: 10-20 mg/kg/dag Valproat 0,2 mg Ca. 1 % gitt TDB: 20 mg/kg/dag L2 Lav L2 Lav L2 Lav Gabapentin 1,7 mg Ca. 6 % Gitt TDB: 30 mg/kg/dag Levetiracetam 1,9 mg Ca. 6 % Gitt TDB: 30 mg/kg/dag Vigabatrin 0,8 mg Ca. 3 % Gitt TDB: 30 mg/kg/dag Zonisamid 1,4 mg Ca 18 % Gitt TDB: 8 mg/kg/dag L3 Lav L3 Lav L3 Lav L3 Høy

Klonazepam 2 µg Under 5 % Gitt TDB 80 µg/kg/dag Topiramat 0,7 mg Ca. 15 % Gitt TDB: 5 mg/kg/dag Lamotrigin 0,5-1 mg Mellom 25-50 % Gitt TDB: 2 mg/kg/dag L3 Middels L3 Middels L3 Relativt høy Fenemal (fenobarbital) Opptil 5 mg Ca. 60-100 % Gitt TDB: 5-8 mg/kg/dag L4 Høy Etosuximid 7 mg Mellom 25-40 % Gitt TDB: 20-30 mg/kg/dag L4 Middels * Forutsatt at barnet fullammes. Opplysninger er basert på utregninger i referanser # Teoretisk dose til barn er basert på anbefalinger i Hale TW. Medications and Mothers' milk (se anbefalt litteratur) for nyfødte og spedbarn, og

supplert med opplysninger i Norsk Legemiddelhåndbok 2004. ** Enkelte advarer mot bruk pga. rapporter om levertoksisitet ved bruk hos barn under to år AAP American Academy of Pediatrics AAN & AES American Academy of Neurology & American Epilepsy Society. L2: Tryggere. Legemidlet har blitt studert hos flere ammende uten at bivirkninger er rapportert, eller minimal teoretisk risiko for diebarn. L3: Middels trygt. Ingen kontrollerte studier hos ammende, men en teoretisk mulighet for farmakologiske effekter hos diebarn er til stede, eller kontrollerte studier viser en liten risiko for lite-alvorlige bivirkninger. Bruk kun hvis fordelene oppveier ulempene. Mors ønske om amming er

avgjørende. Vurder blandingsernæring. L4: Mulig skadelig. Dokumentert risiko hos diebarn. Unntaksvis bruk hos ammende når ingen andre preparater er aktuelle. Blandingsernæring. Anbefaling (GRADE moderat veldig lav) Generelt kan fri amming tillates hos kvinner med epilepsi. Legen bør allerede under graviditeten søke informasjon om overgang til morsmelk og mulig virkning på barnet av det aktuelle medikament. Avbrutt eller sterkt redusert amming på grunn av frykt for mulige bivirkninger må holdes opp mot de etterhånden vel dokumenterte fordelene for mor og barn av amming. Litteratur

Aguglia U, Barboni G, Battino D et al. Italian consensus conference on epilepsy and pregnancy, labor and puerperium. Epilepsia 2009; 50(Suppl.1): 7-23. Bardy AH. Incidence of seizures during pregnancy, labor and puerperium in epileptic women: a prospective study. Acta Neurol Scand 1987; 75: 356-60. Borthen I,Eide, MG Daltveit DK, Gilhus NE. Obstetric outcome in women with epilepsy: a hospital-based, retrospective study. BJOG 2011; 118(8): 956-65. Choulika S, Grabowski E, Holmes LB. Is antenatal vitamin K prophylaxis needed for pregnant women taking anticonvulsants? Am J Obstet Gynecol 2004; 190: 882-3. Crawford P. Best practice guidelines for the management of women with epilepsy. Epilepsia 2005; 46(Suppl.9): 117-24. Harden CL, Pennell PB, Koppel BS et al. Management issues for women with epilepsy

focus on pregnancy (an evidence-based review) III: vitamin K, folic acid, blood levels, and breast-feeding. Epilepsia 2009; 50: 1247-55. Jentink J, Dolk H, Loane MA et al. Intrauterine exposure to carbamazpine and spesific congenital malformations: systematic review and case-control study. BMJ 2010; 341: c6581. Johannessen SI, Helde G, Brodtkorb E. Levetiracetam concentration in serum and in breast milk at birth and during lactation. Epilepsia 2005; 46: 775-7. Kaaja E, Kaaja R, Matila R et al. Enzymeinducing antiepileptic drugs in pregnancy and the risk of bleeding in the neonate. Neurology 2002; 58: 549-53. Olafsson E, Hallgrimsson JT, Hauser WA et al. Pregnancies of women with epilepsy: a population-based study in Iceland. Epilepsia 1998; 39: 887-92. Rasgon N. The relationship between

polycystic ovary syndrome and antiepileptic drugs: a review of the evidence. J Clin Psychopharmacol 2004; 24: 322-34. Richmond JR, Krishnamoorthy P, Andermann E et al. Epilepsy and pregnancy: an obstetric perspective. Am J Obstet Gynecol 2004; 190; 371-9. Sabers A, Rogvi-Hansen B, Dam M et al. Pregnancy and epilepsy: a retrospective study of 151 pregnancies. Acta Neurol Scand 1998; 97; 164-70. Schmidt D, Canger R, Avanzini G et al. Change of seizure frequeny in pregnant epileptic women. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1983; 146: 751-5. Teramo K, Hiilesmaa V, Bardy A et al. Fetal heart rate during a maternal grand mal epileptic seizure. J Perinat Med 1979; 7: 3-6. Tettenborn B, Genton P, Polson D. Epilepsy and women s issues: an update. Epileptic disord 2002; 4(Suppl.2): S23-S31.

The EURAP Study Group. Seizure control and treatment in pregnancy: observations from the EURAP epilepsy pregnancy registry. Neurology 2006; 66: 354-60. Tomson T, Battino D, Bonizzoni E et al. Dose-dependent risk of malformations with antiepileptic drugs: an analysis of data from the EURAP epilepsy and preganancy registry. Lancet Neurol 2011; 7: 609-17. Tomson T, Lindbom U, Ekqvist B et al. Epilepsy and pregnancy: a prospective study of seizure control in relation to free and total plasma concentrations of carbamazepine and phenytoin. Epilepsia 1994; 35; 122-30. Tomson T. Gender aspects of pharmacokinetics of new and old AEDs: pregnancy and breast-feeding. Ther Drug Monit 2005; 27; 718-21.