66 Placeboeffekten Magne Arve Flaten Placeboeffekten kjem av forventingar til behandling. Ein person som mottar behandling vil ha ei forventing om at behandlinga er verksam mot den lidinga ein søker behandling for. Legemiddelindustrien har i over 50 år nytta double-blind metoden, der både den som gir og den som mottar behandling ikkje veit om det er aktivt preparat eller placebo som blir gitt, for å kontrollere for effekten av forventingar. Dette fordi ein i mange tilfelle ser betring hos personar som trur dei får behandling, men får placebo. Sjølv om ein ser betring hos mange personar som får placebo, kan ein ikkje derav slutte at dette er på grunn av ein «placeboeffekt», dvs. på grunn av forventingane personen har til behandlinga. Andre forklaringar er mulige, kanskje spesielt det faktum at dei fleste lidingar viser variasjon over tid og ei betring kan vere eit resultat av dette. I dei siste åra har ei rekke vel kontrollerte studie belyst placeboeffekten eller «forventingseffekten». Objektive bevis for placeboeffekten? Enkelte hevdar at betring i personar som får placebo skuldast «respons bias», tendensen til å rapportere reduksjon i eit symptom fordi den som blir behandla trur at psykologen eller legen ønskjer dette. Dersom forventingane til pasienten resulterte i ein tendens til å rapportere positive effektar av behandling, ville placeboeffekten ha lite å seie for helse. I mot dette synet har ei rekke studie vist nevrobiologiske endringar i symptom etter tilførsel av placebo, som viser at «respons bias» ikkje er heile forklaringa på placeboeffekten. Det mest studerte symptomet er smerte. Studia er gjort med pasientar som har smerter, eller friske personar som får påført smerte eksperimentelt ved for eksempel å legge ei metallplate som varmast opp til 46 48 ºC på armen over eit kort tidsrom. Det høyrest kanskje ikkje så vondt ut, men dei aller fleste personar vil rapportere at dette blir smertefullt etter kort tid. Dersom disse personane får ein sukkertablett, men blir fortalt at den inneheld eit smertedempande middel, rapporterer dei ofte lågare smerte enn personar som ikkje får sukkertabletten. Dette fordi forsøkspersonane som mottar tabletten får ei forventing om at smerten vil reduserast, og det er forventinga som reduserer smerten, via nevrobiologiske mekanismar. Når effekten av forventingar skal studerast nevrobiologisk, er det nyttig og nødvendig med ein klar teori om kva som skal skje i hjernen, og kvar dette skal skje. Eit påliteleg funn i samband med smerte er at smertestimuli aktiverer Illustrasjonsfoto: www.colourbox.no.
Kan smertestillande legemiddel bytte plass med placebo og likevel gi samme smertelindring? Det ønsker forskarar ved Institutt for psykologi ved UiT å finne ut meir om. Siktemålet er å kunne redusere omfanget av biverknader frå medisiner. Her ser vi forskar June Forsberg i laboratoriet der forsøkspersonar blir utsett for varmesmerte i armen og får i oppdrag å gradere smerta frå 1 til 10. EEGhetta på hovudet registrerer korleis hjernen opplever smerta. Foto: Jon Terje Hellgren Hansen. 67
somatosensoriske korteks. Dette er ein del av hjernebarken der følelsen av berøring, trykk, varme kulde og smerte sit. Dette er den tidligaste kortikale aktivering etter smerte, og reflekterer smerteoppleving. Måling av hjerneaktivitet har vist at smerte fører til mindre aktivering i somatosensoriske korteks når personen trur han/ho får eit smertedempande middel. Dette viser at smertesignalet blir dempa før det når korteks, og før bevisst oppleving av smerte oppstår. Placeboeffekten, her definert som redusert smerteoppleving når personen trur han/ho har mottatt eit smertedempande medikament, har dermed ein nevrobiologisk basis (sjå figur). Neste spørsmål er kva for mekanismar som kan forklare redusert smertesignal til somatosensoriske korteks. Hjernen har fleire mekanismar for å dempe smerte, og blant dei som er viktige for placebo-smertelindring er nedgåande Funksjonell magnetresonans vart brukt for å studere område i hjernen som var aktive når forventingar om redusert smerte etter placebo, reduserte smerte. Figuren viser område der placebo-smertelindring samvarierte med rapportert smertelindring. Smerte aukar aktivitet i fleire område i hjernen, og placebobehandling var assosiert med reduksjon i aktivitet i desse områda, ved ulike formar for smerte. Det vil føre for langt å gå i detalj på dette her, men studien er publisert av Tor D. Wager og medarbeidarar i Science i 2004 for dei som vil vite meir. 68
baner frå område i midthjernen og den forlenga ryggmargen. Desse banene kan redusere aktivitet i nervebaner som fører smertestimulus til hjernen. Dette systemet påverkast blant anna av såkalla endorfiner, hjernens eigen morfin, som hemmar aktivitet i dei smerteførande banene. Ei rekke studie har vist at placebo-smertelindring, dvs. redusert smerteoppleving når personen trur han/ho får smertedempande middel, blokkerast heilt eller delvis dersom personen får eit middel som blokkerer effekten av opiatar. Dette reduserer placeboeffekten. Dette antyder at forventing om at smerte vil bli redusert av eit legemiddel, aktiverer hjernen sitt endorfin-baserte smertedempande system, og dermed blir smerte redusert. Bildedanningsstudie av hjernen har også vist at område med reseptorar for endorfiner aktiverast når personen forventar smertedempande effekt av legemiddel. Det er såleis mykje som talar for at endorfiner er ei viktig mekanisme i placebo-smertelindring. når den trur at ein ubehageleg tilstand snart vil bli redusert eller gå over. Kor sterk kan placeboeffekten vere? Det er stor variabilitet i kor mange av deltakarane i ei studie som viser ein placeborespons. I enkelte studie, for eksempel i undersøkingar av pasientar med parkinsons liding, som medfører problem med mellom anna rørsle og gange, viste alle pasientane betring i symptom etter placebo-administrasjon. I andre studie kan talet på pasientar som reagerer på placebo vere 25 %, og i dei fleste studie ligg placeboresponsen mellom desse to ytterpunkta. Ein annan måte å berekne styrken på er å undersøke grad av forbetring etter placebo-tilførsel. I måling av smerte nyttast ofte ein visuell skala slik at smertereduksjon registrerast i millimeter. I våre studie har vi typisk sett smertereduksjon på 5 til i overkant av 20 mm, som er ganske typisk for det som er rapportert i litteraturen. Ein klinisk betydingsfull reduksjon i smerte er berekna til ca. 13 mm på ein slik skala. Dette betyr at placebo smertereduksjon i nokre tilfelle har klinisk viktig effekt. Finnes det ein viss type personar som responderer til informasjon om behandling? Dette feltet er nærmast uutforska, og dei få studiane som er gjort antydar at placebo-smertedemping er størst i personar som lett lar seg påverke, og i personar med høgare angstnivå. Placebo har ein motpol, noceboeffekten, som enklast kan beskrivast som ein negativ placeboeffekt, for eksempel auka smerte eller andre symptom etter informasjon om at Foto: Jon Terje Hellgren Hansen. I tillegg til at placebo set i gang hjernen sitt smertedempande system, vil forventingar om smertedemping også kunne påverke prosessar i hjernen som har med velvære og lyst å gjere. Dopamin er eit signalstoff i hjernen som er knytt til lyst og velvære. Når ein sukkertablett reduserer smerte, så heng det saman med utskilling av dopamin i hjernen. Grunnen til det er at når forventingar reduserer smerte, så går personen frå ein tilstand av stor grad av ubehag, til mindre ubehag. Hjernen reagerer med å utskilje meir dopamin 69
symptomet vil bli forverra. Dette har sannsynlegvis med auke i frykt og stress å gjere. Betydinga av placeboresponsen for helse Hittil har vi vist at placeboeffekten har ein nevrofysiologisk basis, og kan observerast i hjernen og i perifer aktivitet. Har forventingar og placebo betyding for helse? Reduksjon i smerte observert etter administrasjon av placebo er i fleire tilfelle stor nok til å vere av klinisk betyding. Betringa i symptom av parkinsons liding er eit eksempel på det same. I tillegg viser mange studie at forventingane om å ha fått behandling kan redusere symptom i ei rekke lidingar. Ei av dei første påvisingane av den helsemessige betydinga av placeboeffekten var då 70 amerikanske legar på 1950-talet ønska å undersøke effekten av ein form for behandling av smerter i brystet, angina pectoris, der mammarie-arterien vart sydd fast i hjertemuskulaturen. Hypotesen var at dette ville føre til auke i blodtilførselen til hjertemuskelen gjennom danning av nye blodårer. Pasientane som fikk denne behandlinga reagerte veldig bra og følte seg langt betre etter behandling, og var i stand til å gjere aktivitetar dei ikkje kunne gjere før behandling. På den andre side viste målingar av hjertet sin funksjon at det ikkje var endringar etter det kirurgiske inngrepet. For å undersøke dette paradokset nærmare vart ein studie utført der ei gruppe fikk ordinær kirurgisk behandling med innsying av mammarie-arterien, medan ei anna gruppe fikk placebokirurgi, og ingen inngrep i hjertemuskulaturen vart gjort. Resultata viste at det ikkje var nokon forskjell mellom gruppene i kor stor grad av betring dei rapporterte og kva aktivitetar dei kunne utføre, og begge gruppene var betre etter inngrepet enn før, også eitt år etter inngrepet. Det var til og med ein tendens til at gruppa som fikk placebokirurgi viste betre resultat enn gruppa som fikk det ein trudde var verksam kirurgi. Tilsvarande funn vart gjort for eit kirurgisk inngrep i kneet. I 2002 vart det utgitt ei studie i New England Journal of Medicine som viste at placebokirurgi i kneet var like effektiv som standard kirurgi mot smerter i kneet. Begge prosedyrane førte til lik grad av redusert smerte. Ettersom pasientane opplevde at smerte vart redusert, vart funksjonsnivået til pasienten auka og pasientane kunne utføre aktivitetar som dei ikkje kunne gjennomføre før operasjonen. Denne effekten varte i dei 24 månadane som studien varte. Rolla til placeboeffekten i farmakologisk behandling av depresjon har blitt Positronemisjonstomografi vart nytta for å studere effekten av å injisere saltvatn (placebo) i ein pasient med parkinsons liding, saman med informasjon om at injeksjonen var effektiv behandling. Bilde a viser den ubehandla tilstanden til ein pasient med parkinsons liding, og dei raude områda viser låge nivå av dopamin i hjernen i område som styrer rørsle. Bilde b viser høgare nivå av dopamin i same pasient etter injeksjon av placebo. Dette betyr at forventinga om effektiv behandling auka utskilling av dopamin i område i hjernen som er skada og som fører til parkinsons liding. Frå de la Fuente-Fernandes og Stoessl, Trends in Neurosci 2002.
Forfattarfoto: Bjørn-Kåre Iversen, UiT. grundig diskutert i litteraturen. I kliniske utprøvingar har ein vesentleg del av pasientane i gruppa som får placebo vist betring, i nokre tilfelle har betringa i placebogruppa vore omtrent like stor som i gruppa som får aktivt preparat. Parkinsons liding kjem av degenerering av dopaminerge celler i midthjernen, og implantering av elektrodar som stimulerer dopaminutskilling gir betring i symptoma på parkinsons liding. Når pasienten blir fortalt at stimulering blir gitt, slik at det blir skapt ei forventing om reduksjon i symptom, viser pasientane reduksjon i symptom. Dette er vist i ulike forskingsstudie frå ulike sjukehus. Studie med bildedanningsteknikk har vist at dette kjem av auka utskilling av dopamin i hjernen. I dette tilfellet gav forventingane om å få behandling opphav til auka utskilling av eit signalstoff, som førte til ein reduksjon i kliniske symptom (sjå figur på side 70). Etikk Det er alvorlege etiske dilemma rundt forsking på placeboeffekten. Dette dreiar seg i første rekke om det informerte samtykke, der pasienten skal ha informasjon om alle vesentlege delar av studien. Alle vitskaplege studie blir i forkant vurdert av forskingsetiske komitear som tar stilling til korleis ulike forskingsgrupper har løyst desse problema. Alle som deltar i denne type forsking får informasjon om at dei kan få placebo eller dei kan få aktivt medikament, men det vil vere ukjent for personen presist når han/ho mottar det eine eller andre. Dette er ein måte å svare på det etisk problematiske i denne type forsking. Eit anna viktig etisk moment er korleis resultata frå denne type forsking kan nyttast i behandling av pasientar. Det vil alltid vere forventingar knytt til behandling, men det er uetisk å gi inntrykk av at ikkje effektiv behandling verkar. Poenget som bør fram her er at forventingane til effektiv behandling kan forsterkast, og at positive forventingar kan gi ein tilleggseffekt til behandlinga. Konklusjon Placeboeffekten finst; den kan observerast som endringar i hjernen sin aktivitet, og som endringar i perifer fysiologisk aktivitet, i tillegg til subjektiv oppleving av færre symptom og lidingar. Sannsynlegvis finst det ulike «placeboeffektar», og desse kan meir generelt sjåast som effektar av forventing om behandling. Desse forventingane utløyser fysiologiske reaksjonar som kan ha betyding for helse. Betydinga av forventingar for helse er vist i fleire studie og for ulike lidingar. Sikre konklusjonar må vere basert på gode metodar, og studia som desse konklusjonane er basert på er vurdert til å vere metodisk særs gode. Mange faktorar som er viktige for korleis forventingar fører til endringar i kropp og hjerne som gir utslag på helse er ukjente. Dei kjenslemessige sidene er i liten grad studert. Kvifor enkelte responderer og andre ikkje er i liten grad klarlagt. Mekanismane bak forventingane sin effekt er delvis kartlagt for smerte, men er ukjente for ei rekke andre lidingar. Det bør ikkje hindre ein frå å stille dei kanskje viktigaste spørsmåla, som angår bruken av positive forventingar i behandling. Ettersom forventingar er ein del av all behandling og har betyding for utfallet av behandlinga, så kan ein bevisst bruk av forventingar kunne gi ein helsemessig gevinst i mange formar for behandling. Forfattaren: Magne Arve Flaten er professor i psykologi og leiar ved Psykologisk Institutt ved NTNU. Hans interesser innan forsking er mellom anna biologisk psykologi, læringspsykologi, helsepsykologi og placebo. Flaten er utdanna psykolog frå Universitetet i Oslo, tok doktorgrad ved Universitetet i Bergen og har også vore professor ved UiT og gjesteforskar ved fleire universitet i USA. E-post: magne.a.flaten@svt.ntnu.no 71