Trisykliske antidepressiva (TCA) - behandlingsanbefaling ved forgiftning 23.10.2013 Fra Giftinformasjonen. Utarbeidet 2013. Anbefalingen beskriver kun hovedtrekk ved forgiftning og behandling. Ring Giftinformasjonen (22 59 13 00) ved behov for ytterligere informasjon eller diskusjon. Trisykliske antidepressiver (TCA), også kalt ikke-selektive monoaminreopptakshemmere, er de mest toksiske antidepressiver. Selv om det har kommet mindre toksiske antidepressiver på markedet er forgiftninger med TCA fremdeles et problem i Norge. Typisk er den kliniske triaden kardiotoksisitet (ulike hjertearytmier, sirkulasjonssvikt), CNS-depresjon og kramper. I alvorlige tilfelle inntrer en kombinert acidose på grunn av sirkulasjonskollaps (laktat) og respirasjonsdepresjon. Gå direkte til: Toksisitet Virkningsmekanisme Kinetikk Symptomer og kliniske tegn Symptomer ved forgiftning med TCA Tidsperspektiv for utvikling av symptomer Vurdering av forgiftningens alvorlighetsgrad ut fra EKG Supplerende undersøkelser Overvåkning Behandling Sentrale referanser Toksisitet Virkningsmekanisme Terapeutiske doser Hovedeffekten er hemming av reopptak av aminer (i hovedsak noradrenalin og serotonin) i nerveterminalene. I tillegg påvirkes også muskarin-, histamin- og serotoninreseptorer. Den antikolinerge effekten på grunn av muskarinblokkaden kan forklare kliniske effekter som takykardi og mydriasis. I toksiske doser dominerer den membranstabiliserende effekten på hjertet ( kinidinlignende effekt ) som gir opphav
til hjertearytmier. I tillegg foreligger antikolinerge effekter (antimuskarinerge effekter) og histaminblokkade, som kan gi uttalt sedasjon. Kinetikk Absorpsjon TCA absorberes raskt ved terapeutiske doser. Ved høye doser kan imidlertid den antikolinerge effekten forsinke absorpsjonen på grunn av nedsatt gastrointestinal motilitet. Maksimal konsentrasjon (Cmax) nås vanligvis etter 2-8 timer, men kan være forsinket opptil 12 timer eller mer ved overdosering. Distribusjon Distribusjonsvolumet (Vd) er stort, 10-50 L/kg, og proteinbindingen er høy. Graden av proteinbinding reduseres ved acidose, dermed øker den frie/aktive fraksjonen av virkestoffet. Eliminasjon TCA metaboliseres til både aktive og inaktive metabolitter; viktigst er metabolismen av amitriptylin til nortriptylin. Halveringstiden varierer noe, men er som oftest lang (~ 24 timer). Amitriptylin, klomipramin og doksepin er blant de mest toksiske TCA, med uttalt sederende effekt, fare for kramper, hypotensjon og hjertearytmier. Den toksiske dosen varierer fra virkestoff til virkestoff - kontakt Giftinformasjonen for detaljert informasjon. Generelt kan man ved inntak > 10-20 mg/kg forvente middels til alvorlig forgiftning. Barn: > 10 mg/kg hos barn har gitt alvorlig forgiftning. Erfaring tyder på at toksisiteten av TCA er relativt større hos barn enn hos voksne. Spesielle risikogrupper Pasienter med økt risiko for kramper. Pasienter med hjertesykdom (iskemisk hjertesykdom, hjertesvikt, rytme- eller ledningsforstyrrelser) Pasienter med blandingsforgiftinger med: Andre hjertetoksiske agens (for eksempel digitalis, kalsiumkanalblokkere, betablokkere) MAO-hemmer Barn Symptomer og kliniske tegn Symptomer og tegn ved forgiftning med TCA Hjerteeffekter (kinidinlignende effekt), kramper og CNS-depresjon med eventuell respirasjonsdepresjon er de viktigste og alvorligste symptomene/tegnene. CNS-effekter Agitasjon, hallusinasjoner, hypertermi, kramper, ataksi, CNS-depresjon og respirasjonsdepresjon. I oppvåkningsfasen kan pasienten få forvirring, delirium, hallusinasjoner og uro. Symptomer og tegn ligner atropinforgiftning og kalles ofte "sentralt antikolinergt syndrom". Perifere effekter Rød, tørr og varm hud, tørre slimhinner, mydriasis, nedsatt eller fraværende GI-motilitet, urinretensjon, hypotensjon, sinustakykardi, lungeødem (sjeldent), metabolsk acidose og hypokalemi. Kardiale effekter Den kardiotoksiske effekten er hovedsakelig et resultat av blokkade av natriumkanaler ("kinidinlignende effekt"). Dette gir breddeøket QRS-kompleks og forlenget QTc-tid, ulike hjertearytmier (bradyarytmi alvorligst), ventrikkelflimmer, hjertesvikt, blodtrykksfall og eventuelt
kardiogent sjokk. Tidsperspektiv for utvikling av symptomer Livstruende symptomer og tegn på forgiftning kommer nesten alltid innen 6 timer, hyppigst innen 2 timer etter inntak. Alvorlig klinikk kan inntre tidlig og forverringen kan være dramatisk. Pasienter som innen 6 timer etter inntak ikke har hatt tegn på forgiftning (QRS > 100 ms, arytmier, ledningsforstyrrelser, endret mental status, kramper, respirasjons-depresjon eller hypotensjon), utvikler sjelden alvorlig forgiftning. Vurdering av forgiftningens alvorlighetsgrad ut fra EKG Breddeøkningen av QRS-komplekset er en indikator for alvorligheten av forgiftningen, og kan også brukes som en hjelp i diagnostikk og behandling ved sikker eller mistenkt forgiftning med TCA. Ved QRS kortere enn 100 ms er det liten sannsynlighet for kramper og arytmier. Ved QRS mellom 100 ms og 160 ms er det moderat fare for kramper (ca. 30 %) og liten/moderat risiko for arytmier. Ved QRS lengre enn 160 ms er det stor sannsynlighet for arytmier og alvorlig kardiodepresjon. Supplerende undersøkelser Elektrolytter og blodgasser bør måles hyppig. I tillegg følges kreatinin, glukose, karbamid, Hb, hematokrit, INR, CK og albumin. Overvåkning Symptomfrie pasienter observeres i minst 6 timer. Pasienten skal observeres på skop eller intensiv/overvåkning hvis det er inntatt en potensielt toksisk dose eller hvis pasienten har forgiftningssymptomer/tegn. Pasienter som har hatt hjerte/kar-symptomer bør observeres på skop i 24 timer etter symptomfrihet. Behandling Dekontaminering Ventrikkeltømming/kull kan vurderes senere enn 2 timer etter inntak på grunn av antikolinerg effekt på GI-traktus. Ny dose kull kan vurderes etter 4 timer ved store inntak. Viktige momenter i behandlingen Symptomfrie pasienter observeres i minst 6 timer. Ved store inntak bør observasjonen forlenges til minst 8 timer. Aggressiv behandling av eventuell metabolsk acidose med tilføring av natriumhydrogenkarbonat er grunnprinsippet for å behandle/forebygge ledningsforstyrrelser/arytmier; tilstreb ph 7,4-7,5. Ved forlenget QRS-bredde, gi natriumhydrogenkarbonat eller NaCl for å oppnå en S-natrium på 145-150 mmol/l. Intubasjon og respirator på utvidet indikasjon, især ved respiratorsk acidose og/eller behov for respiratorisk kompensasjon av en foreliggende metabolsk acidose. Aggressiv behandling av kramper; diazepam i.v. er førstevalget. Hypotensjon/sirkulasjonssvikt bør behandles aggressivt med væske. Ved behov for vasopressor er noradrenalin førstevalg. Ved manglende effekt av dette vurderes høydose insulin/glukose for inotrop støtte.
Se Giftinformasjonens antidotliste for dosering etc. Ved forlenget QTc-tid: Økt risiko for "Torsades de pointes" (først og fremst når QTc > 500 ms). Vurder magnesiumtilførsel i.v. Risikoen øker ved samtidig bradykardi: Vurder derfor isoprenalin eller temporær pacemaker for "overdrive pacing" dersom puls < 80-90/min. Pulsmål ved slik pacing bør være 110-120/min. Antiarytmika (særlig type 1A og 1C) anbefales ikke. Ved hjertestans er langvarig gjenoppliving indisert. ECLS (extra corporal lifesupport) har vist økt overlevelse ved hjertestans forårsaket av inntak av substanser som gir ledningsforstyrrelse. Metabolsk acidose Korrigering av metabolsk acidose med hyperton natriumhydrogenkarbonat løsning (500 mmol/l natriumhydrogenkarbonat) er det viktigste tiltaket for å begrense hjertetoksisitet ved økt QRS-bredde. Gi initialt i.v. 1-2 mmol/kg fulgt av en infusjon av 100-150 mmol over 4-6 timer. Fortsett infusjonen hvis pasienten igjen utvikler metabolsk acidose. Vurder isotone bikarbonatløsninger (167 mmol/l) hvis pasienten utvikler hypernatremi (> 150 mmol/l). ph bør holdes mellom 7,4 og 7,5. Ved behov (respiratorisk acidose/respirasjonssvikt) vurderes respirator. Pasienten overvåkes nøye med hensyn på syre/basestatus, også for å forhindre uttalt alkalose (ph > 7,5). Hjerteeffekter Antiarytmika anbefales som hovedregel ikke. Ved økt QRS-bredde: Natriumtilførsel og korreksjon av eventuell acidose er viktig. Ved fortsatte arytmier etter at acidosen er korrigert, kan ytterligere Na-infusjon av hyperton NaCl vurderes. Målsetning er s-na 145-150 mmol/l. Ved forlenget QTc-tid: Økt risiko for "Torsades de pointes" (først og fremst QTc > 500 ms). Vurder magnesiumtilførsel. Risikoen øker ved samtidig bradykardi: Vurder derfor isoprenalin eller temporær pacemaker for "overdrive pacing" dersom puls < 80-90/min. Pulsmål ved slik pacing bør være 110-120/min. Gi magnesium og eventuelt "overdrive pacing" ved etablert "torsades de pointes". Ved hjertestans er langvarig gjenopplivning indisert, vurdere ECLS (Extra corporal life support). Hypotensjon Hypotensjon bør behandles aggressivt da nedsatt vevsperfusjon gir hypoksi, laktatproduksjon og metabolsk acidose som igjen gir økt hjertetoksisitet. Gi væske. Ved behov for vasopressor er noradrenalin førstevalg. Fettemulsjonsterapi Kramper CNS/PNS Effekten av og erfaring med fettemulsjonsterapi er kun basert på enkeltstående humane kasus og dyreforsøk. Behandlingen er omdiskutert, men kan vurderes ved alvorlig, behandlingsresistent forgiftning. En forutsetning for bruk av fettemulsjonsterapi er at pasienten er optimalt stabilisert når det gjelder korreksjon av metabolsk acidose, oksygenering og sirkulasjon i forkant av infusjonen. Kramper gir hypoksi og acidose som igjen vil øke hjertetoksisiteten, kramper behandles aggressivt. Benzodiazepiner (først og fremst diazepam) er førstevalg. Man gir gjentatte doser intravenøst til ønsket effekt. Ved flere eller langvarige krampeanfall er det risiko for utvikling av rabdomyolyse og eventuelt akutt nyresvikt. I så fall alkaliniseres urinen og høy timediurese (> 100 ml/t) tilstrebes.
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. Respiratorbehandling vurderes ved uttalt CNS-depresjon og/eller respiratorisk acidose/respirasjonsdepresjon. CNS-depresjon i seg selv behandles ikke. Selv om det i noen tilfeller er mulig å vekke pasienten med fysostigmin, anbefales dette ikke. Ved uttalte antikolinerge symptomer bør blærekateter innlegges. Ved uttalt forvirring/uro/hallusinasjoner i oppvåkningsfasen som vanskeliggjør behandlingen, kan man gi fysostigminsalisylat (Anticholium ) 1-4 mg langsomt intravenøst. Denne dosen kan gjentas hvert 30.-60. minutt på grunn av den kortvarige effekten/kliniske halveringstiden. Sentrale referanser Goldfrank`s Toxicologic Emergencies. Ninth edition. 2011. The McGraw-Hill Companies Woolf et al. Tricyclic antidepressant poisoning: an evidence-based consensus guideline for out-of-hospital management. Clinical Toxicology. 2007; 45(3): 203-33 Masson et al. A comparison of survival with and without extracorporeal life support treatment for severe poisoning due to drug intoxication. Resuscitation. 2012; 83: 1413-7. Guy L Weinberg. Resuscitation for local anesthetic and other drug overdose. Anesthesiology. 2012; 117: 180-7. Litonius et al. No antidotal effect of intravenous lipid emulsion in experimental amitriptyline intoxication despite significant entrapment of amitriptyline. Basic & Clinical Pharmacology & Toxicology. 2012; 110: 378-83. Harvey et al. Case report: successful lipid resuscitation in multidrug overdose with predominant tricyclic antidepressant toxidrome. Int J Emerg Med 2012; 5-8 Boegevig et al. Successful reversal of life threatening cardiac effect following dosulepin overdose using intravenous lipid emulsjon. Clinical Toxicology. 2011; 49: 337-9. Relevante søkeord: Trisykliske antidepressiva, TCA, klomipramin, N06AA04, N06A A04, Anafranil, Klomipramin, trimipramin, N06AA06, N06A A06, Surmontil, amitriptylin, N06AA09, N06A A09, Sarotex, Sarotex Retard, nortriptylin, N06AA10, N06A A10, Noritren, doksepin, N06AA12, N06A A12, Sinequan, tricykliske antidepressiva, ikke-selektive monoaminreopptakshemmere, ikkeselektive monoaminreopptakshemmere, ikke-selektive MAO-hemmere, ikkeselektive MAO-hemmere, intoks, intoksikasjon, intox, intoxikasjon.