UNIVERSITETET I OSLO Avdeling for ernæringsvitenskap DET MEDISINSKE FAKULTET Eksamen ERN 4200 Ernæringsepidemiologi Torsdag 4. oktober 2018 kl 09:00-12:00 Oppgavesettet består av i alt X sider inklusive forside, med i alt 5 oppgaver. Poengfordeling mellom oppgavene: Oppgave 1 25 poeng Oppgave 2 30 poeng Oppgave 3 20 poeng Oppgave 4 17 poeng Oppgave 5 8 poeng I alt 100 poeng Ingen hjelpemidler er tillat. NB! Start med besvarelse av hver oppgave på nytt ark. Eventuelle spørsmål kan stilles kl 09:30 og 11:00 Lykke til!
Oppgave 1 a) De fleste variabler vil bli målt/registrert med en viss grad av målefeil. Selvrapporterte kostdata er særlig utsatt for målefeil. Diskuter mulige grunner til dette. Svar: Ulike kostholdsundersøkelsesmetoder har ulike svakheter. Feilrapporteringen kan være bevisst (social desirability bias) eller ubevisst. Kostholdet til en person er ikke en statisk enhet, men i stadig endring (dag til dag, over tid osv); man har ikke ett bestemt kosthold. Ved retrospektive metoder (FFQ, 24-timers kostintervju) er særlig hukommelse og evne til å estimere porsjonsstørrelser viktig for kvaliteten på kostdata. Ved prospektive metoder (veid registrering, dagbøker) er det fare for endring av kostholdet underveis, og metodene vil ofte medføre underrapportering av matinntaket. Ved lukkede metoder (som FFQ) vil man ikke få dekket alle matvarer, variasjonen blir for liten. Maks 3 poeng b) Målefeil kan være tilfeldige eller systematiske. Forklar forskjellen mellom de to kategoriene, og gi et eksempel på hver av dem. Svar: Random error: The proportion of variance in a measurement that has no apparent connection to any other measurement or variable. Random errors are generally regarded as due to chance. E.g. some subjects overestimate their meat intake while others underestimate it. The over/underestimation is not apparently connected to any other variable (e.g. age, gender etc.). Systematic error: Error that is consistently wrong in a particular direction. Systematic errors are also termed bias. E.g. all subjects underestimate their meat intake. Maks 4 poeng c) Målefeil kan videre være differensielle eller ikke-differensielle. Forklar forskjellen mellom de to kategoriene. Answer: Non-differential: The error structure of exposure data is not dependent of the outcome/the error structure of outcome data is not dependent of the exposure. Differential: The error structure of exposure data is dependent of the outcome/the error structure of outcome data is dependent of the exposure. Maks 3 poeng d) Gi et eksempel på en studiesituasjon der ikke-differensielle målefeil kan være et problem, og et eksempel på en studiesituasjon der differensielle målefeil kan oppstå. Oppgi eksponeringsvariabel, utfallsvariabel og studiedesign for hver av situasjonene. Answer: 2
As an example we use the association between smoking (exposure) and lung cancer (outcome). - Non-differential measurement errors: Design: A prospective cohort study with a postal questionnaire to get exposure data and linkages to a registry to get outcome data. Exposure: Self-reported smoking status. The study subjects may misreport their smoking status. Outcome: Lung cancer from a registry (regarded as without measurement error). - Differential measurement errors: Design: A case-control study where the researchers perform interviews to get exposure data. The researchers who perform the interviews know whether the subject is a case or a control subject. The researchers may thereby (unintentionally) perform the interviews differently among cases and controls. Also, the cases and the controls may (independently of the researcher) report their smoking status differently (recall bias). Exposure: Smoking status (as reported in an interview). Outcome: Clinical/histological diagnosis of colorectal cancer (regarded as without measurement error). Maks 8 poeng e) Hva kan konsekvensen av målefeil være? Answer: Biased prevalences, means etc. Biased associations/risk estimates (too strong, too weak). Overall: incorrect results and conclusions. Maks 2 poeng f) Hvordan kan vi redusere omfanget av målefeil og hvordan kan man redusere effekten av dem? Answer: - Means to reduce the amount of measurement errors: High quality data collection instruments (questionnaires etc.), high quality data handling, complete data, choice of study design (e.g. prospective vs. retrospective), blinding if relevant (and possible). - Means to reduce the impact of measurement errors: Correct for the errors in the statistical analysis. In order to do such corrections access to appropriate data (validity data, reproducibility data) is necessary. Maks 5 poeng 3
Totalt kan oppg 1 gi 25 poeng. Oppgave 2 En kollega som akkurat har gått av med permisjon har gitt deg tilgang til et gammelt verdifullt materiale. Han startet en studie i 1995 hvor han samlet inn spørreskjemadata fra kvinner og menn i samme aldersgruppe (30-55). Alle svarte på spørreskjemaet en gang, i perioden 1995-1999. Han samlet inn data fra 250 000 kvinner og menn, omtrent like mange av hver. Du har nå fått godkjenning fra etisk komite om å koble materialet mot Kreftregisteret for å se på en spesiell type lymfekreft non-hodgkins lymfom (la oss bare kalle det lymfom). Du får koblet på data på hvem som har fått lymfom i perioden 2000-2016. Du har informasjon om alkohol, røykevaner, vekt, høyde, utdanning og inntekt, alt målt en gang i spørreskjemaet. Du bestemmer deg for å se på om alkohol er forbundet med risiko for lymfom. a) Forklar hvilken studiedesign dette er, hva som vi generelt anser er de største fordelene og de største ulempene med dette designet, samt hvilket effektmål (hvilken type relativ risiko mål) du vil bruke. SVAR: Kohort. Solid design, kan se på mange utfallsvariabler, ingen recall bias, seleksjonsskjevhet ikke en utfordring (kan riktignok ha selektivt oppfølgingstap). Ulemper: Dyrt, tidkrevende, krever mange mennesker for å se på sjeldne sykdommer, utfordrende hvis lang induksjonstid, utfordrende hvis eksponering forandrer seg over tid og kun som her har ett mål. Rate ratio insidens rate ratio siden dynamisk populasjon kom nok inn på ulike tidspunkt og forsvinner ut ulike tidspunkt. b) Etter kobling med Kreftregisteret, finner du ut at du har data på 2342 lymfomer. Du kjører en del multivariate analyser hvor du justerer for røyking. Relativ risiko for lymfom per 10 g alkohol per dag er 0,85 (95% CI 0,75-0,96). For de som drakk mest (3 drinker eller mer dag) var relativ risiko 0,70 (95% CI 0,60 0,83) sammenlignet med de som ikke drakk alkohol. For røyking var relativ risiko 1,44 per 10 sigaretter per dag (95% CI 1,18 2,73). Du diskuterer poenget med å kontrollere for røyking med en kollega. Forsvar hvorfor du justerte for røyking i dette tilfellet. Forklar også hvordan resultatet for alkohol ville vært (sterkere eller svakere) om du IKKE hadde justert for røyking. Forklar hvordan du kom frem til den konklusjonen. SVAR: Fordi det er en risikofaktor for utfallet, og henger sammen med eksponeringen uten å være en intermediær faktor. Ikke justering ville i dette tilfellet (med positiv sammenheng med eksponering, positiv med utfallet, mens vi ser på en sammenheng mellom eksponering og utfall som er invers) gitt positiv konfundering og gitt bias mot null (et svakere beskyttende resultat, dvs. RR nærmere 1). c) En annen kollega mener det er noe galt med studien din og at du ikke burde funnet en beskyttende effekt av alkohol. Hun er opptatt av at bare 50% av de som fikk spørreskjemaet i 1995-1999 svarte på studien. 4
Har kollegaen din rett i at en lav svarprosent har gitt en seleksjonsskjevhet i studien din som kan forklare den beskyttende effekten av alkohol på lymfom? Forklar svaret ditt. SVAR: Usannsynlig. Vil ikke affisere intern validitet fordi svarerne ikke visste hvem av dem som ville få lymfom det er usannsynlig at kjennskap til fremtidig sykdom har affisert svarraten forskjellig for eksponerte og ikke-eksponerte.. d) En annen kollega peker på at da man så på effekten av alkohol på lymfom i 2005 i samme materiale, så fant man ingen signifikant sammenheng (RR 0,93 per 10 g alkohol om dagen, 95% CI 0,70 1,2). Hva kan være grunnen til det? SVAR: At færre hadde fått lymfom til da, og effekten var ikke signifikant. Dersom den reelle RR faktisk var svakere da, kunne det ha vært pga. induksjonstiden var lenger enn 10 år. (Men i dette tilfellet overlapper CI med det vi fant senere så det er ingen signifikant forskjell var nok heller at det var for få lymfomer da.) e) Hva slags målefeil i eksponeringsfaktoren tenker du er det største problemet i studien din? Hvordan har det affisert relativ risiko? SVAR: Ikke differensiell. I dette tilfellet er det også bare ett skjema. Bias mot null (underestimert effekt). f) Sjefen din ber deg sjekke om det er effektmodifikasjon av kjønn. Du finner at effekten av alkohol på lymfom er som følger: RR per 10 g alkohol per dag = 0,86 (95% CI 0,74-0,96) hos menn, RR= 0,84 (95% CI 0,63 1,15) hos kvinner. Hva svarer du sjefen din? SVAR: Nei. Derimot kan det se ut som variansen er større hos kvinner. Kanskje færre kvinner som drakk mye? Totalt kan oppg 2 gi 30 poeng. Oppgave 3 Parr og kolleger har studert inntak av kjøtt og risiko for kreft i tykk/endetarm i den norske Kvinner og kreft kohort studien (Parr et al., Int J Cancer 2013). Totalt 84 538 kvinner ble inkludert i studien og disse ble fulgt fra de registrerte kostholdet sitt i et semikvantitativt spørreskjema i 1997 frem til tykk/endetarmskreft eller sensurering ved studieslutt 31/12-2009. I denne perioden ble 674 av kvinnene diagnostisert med tykk/endetarmskreft. Hasard ratio og 95% konfidensintervall for sammenhengen mellom kjøttinntak og tykk/endetarmskreft ble estimert med Cox regresjon. To modeller ble studert: Age-adjusted = justert for alder, Multivariable = justert for alder, energiinntak, alkohol, fiber, kalsium, kroppsmasseindeks, røyking og fysisk aktivitet. a) Hvorfor valgte forfatterne å bruke Cox regresjon? SVAR: Dette er levetidsdata (tid-til-hendelse data). 5
1x1 2x2 pxp b) En Cox regresjonsmodell kan uttrykkes som h( t, x, x,..., x ) h ( t) e. Hva kalles h () t? 0 SVAR: Basishasard 1 2 p 0 c) De kvinnene som ikke ble diagnostisert med tykk/endetarmskreft i løpet av oppfølgingsperioden ble sensurert. Hvilke grunner er det til sensurering i denne studien? SVAR: Emigrasjon, annen kreft enn tykk/endetarmskreft, død og studiens sluttdato (31/12-2009) d) Tabell 1 viser resultater fra studien. Endret effektestimatene for rødt kjøtt ( red meat ) seg i nevneverdig grad når forfatterne justerte for energiinntak, alkohol, fiber, kalsium, kroppsmasseindeks, røyking og fysisk aktivitet i tillegg til alder? Begrunn svaret. SVAR: Nei, effektestimatene er tilnærmet like i aldersjustert og multivariabel modell. e) Er det signifikant effekt av bearbeidet kjøtt ( processed meat ) på tykk/endetarmskreft? Se på multivariabel modell og begrunn svaret. SVAR: Ja, det er en signifikant trend (p trend =0.02) og hasard ratio er signifikant høyere i høyeste kategori ( 60g/dag) sammenlignet med laveste kategori (<15 g/dag). Tabell 1: Hazard ratios (95% confidence interval) for risk of total colorectal cancer according to meat cooking methods in the Norwegian Women and Cancer cohort study (n = 43,636) 6
Det kan gis 4 poeng for hvert delsvar, totalt 20 poeng. Oppgave 4 a) Energiinntak kan være en konfunderende faktor i analyser av sammenhengen mellom ulike eksponeringer og ulike helseutfall. Forklar hvorfor og gi et konkret eksempel på en slik situasjon. Svar: Inntaket av mange næringsstoffer er korrelert med inntaket av energi. Samtidig er det mange utfall assosiert med energiinntaket. Eksempel: En observert sammenheng mellom inntak av mettet fett og risiko for hjertekarsykdom kan være konfundert av energiinntak. Maks 3 poeng 7
b) I artikkelen «Dietary intake of carbohydrates and risk of type 2 diabetes: the European Prospective Investigation into Cancer-Norfolk study» publisert i Bristish Journal of Nutrition, 2014 skriver Ahmadi-Abhari og medarbeidere følgende: Abstract In the present study, we investigated the association between dietary intake of carbohydrates and the risk of type 2 diabetes. Incident cases of diabetes (n 749) were identified and compared with a randomly selected subcohort of 3496 participants aged 40-79 years. For dietary assessment, we used 7 d food diaries administered at baseline. We carried out modified Cox proportional hazards regression analyses and compared results obtained from the (4) different methods of adjustment for total energy intake. Dietary intakes of total carbohydrates, starch, sucrose, lactose or maltose were not significantly related to diabetes risk after adjustment for confounders. However, in the xxxxx method for energy adjustment, intakes of fructose and glucose were inversely related to diabetes risk. The multivariable-adjusted hazard ratios (HR) of diabetes comparing the extreme quintiles of intake were 0 79 (95 % CI 0 59, 1 07; P for trend = 0 03) for glucose and 0 62 (95 % CI 0 46, 0 83; P for trend = 0 01) for fructose. In the xxxxxx method, only fructose was inversely related to diabetes risk (HR 0 65, 95 % CI 0 48, 0 88). The replacement of 5 % energy intake from SFA with an isoenergetic amount of fructose was associated with a 30 % lower diabetes risk (HR 0 69, 95 % CI 0 50, 0 96). Results of the xxxxxx and xxxxxx methods were similar to those of the xxxxx method. These prospective findings suggest that the intakes of starch and sucrose are not associated, but that those of fructose and glucose are inversely associated with diabetes risk. Whether the inverse associations with fructose and glucose reflect the effect of substitution of these carbohydrate subtypes with other nutrients (i.e. SFA), their net higher intake or other nutrients associated with their intake remains to be established through further investigation. Hva kalles de ulike metodene (modellene) for energijustering? Svar: Standard modellen, residual modellen, næringstetthetsmodellen (nutrient density model), energidekomponeringsmodellen (energy partition model). Maks 4 poeng c) Hva menes med at 5% av energiinntaket fra mettet fett (SFA) ble erstattet med en isoenergetisk mengde fruktose? Svar: At mengden fruktose tilsvarte samme energimengde som det mettede fettet. Isoenergi = lik energi Maks 2 poeng d) En generell regresjonsmodell (for logistisk regresjon og Cox regresjon) kan settes opp slik: Sykdomsrisiko = ß 0 + ß 1 X 1 + ß 2 X 2.ßnXn 8
Med utgangspunkt i energijusteringsmetodene (modellene) i oppgave 3b, erstatt X 1 og X 2 med korrekte variabelnavn. Skriv regresjonsmodellen for hver av energijusteringsmetodene (modellene) Svar: Standard modellen: Sykdomsrisiko = ß 0 + ß 1 (aktuelt næringsstoff) + ß 2 (totalt energiinntak).ßnxn Residual modellen: Sykdomsrisiko = ß 0 + ß 1 (aktuelt næringsstoff residual) + ß 2 (totalt energiinntak).ßnxn Næringstetthetsmodellen: Sykdomsrisiko = ß 0 + ß 1 (aktuelt næringsstoff/totalt energiinntak) + ß 2 (totalt energiinntak).ßnxn Energidekomponeringsmodellen: Sykdomsrisiko = ß 0 + ß 1 (energi fra aktuelt næringsstoff) + ß 2 (energi fra andre næringsstoff).ßnxn Maks 8 poeng Oppgave 3 kan gi maks 17 poeng Oppgave 5 a) Gi eksempler på 2 metoder som kan brukes for å beskrive kostholdsmønstre b) Beskriv de to metodene med to hovedpunkter c) Nevn én viktig generell utfordring med kostmønster analyse d) Nevn én viktig fordel med kostmønsteranalyse Svar: Denne figuren har blitt brukt i undervisningen og viser de ulike metodene som har blitt omtalt. a) De fire ulike metodene for å beskrive kostholdsmønstre er: (2 poeng) 1) Index/score 2) PCA (principal compoent analysis) 3) Cluster anlyse 4) RRR (reduced rank regression) b) Beskrivelse av metodene (punktet i bold bør være med for å få full pott): (4 poeng) 9
1) Index eller score a. Index/score dannes ut i fra en teoribasert tilnærming (a-priori) i. dvs at man vurderer kvaliteten i kostholdet ut i fra eksempelvis kostholdsanbefalinger b. Kan være enkle og inneholde får komponenter eller kan være komplekse og inneholde mange komponenter (komponentene representerer oftest ulike aspekter ved et sunt/usunt kosthold) c. Man får poeng (score) ut i fra hvorvidt man imøtekommer «kravet» i komponenten i. Eks i den originale HEI-indeksen får man maks antall poeng dersom man har inntak av 3-5 porsjoner grønnsaker, mens man får 0 poeng dersom man ikke har inntak av grønnsaker i det hele tatt. d. Ofte inngår matvarer/matvaregrupper eller næringsstoffer, men det kan også være en kombinasjon av disse i. Matvarer som ofte inngår er: frukt og grønsaker (enten gruppert eller separat), korn, kjøtt, kjøttprodukter, belgfrukter, melk (melkeprodukter), fisk og nøtter. ii. Næringsstoffer som ofte inngår er: totalt fett, mettet fett (eller ratio UMFA til SFA), kolesterol, alkohol, natrium, (komplekse) karbohydrater, fiber og protein e. Det finnes mange ulike indekser eller scorer, de mest validerte og brukte er: i. Healthy Eating Index (HEI) ii. Diet Quality Indicator (DQI) iii. Healthy Diet Indicator (HDI) iv. The Mediterranean Diet Score (MDS) 2) PCA (principal komponent analyse) a. Basert på en empirisk/data-drevet tilnærming (a posteriori) i. dvs man velger antall mønstre ut i fra at man skal velge en så enkel løsning som mulig med så få faktorer som mulig, samtidig som man skal forklare så mye av variasjonen i dataene som mulig b. Mønstrene som velges må være meningsfulle c. Bruker statistiske metoder for å komme frem til mønstre d. Hovedteknikker som kan brukes for å bestemme antall mønstre er Scree test, Kaiser s kriterium eller egendefinert eigenvalue-verdi e. Hver person får en score for hvert mønster f. Ofte inngår matvarer/matvaregrupper eller næringsstoffer, men det kan også være en kombinasjon av disse g. Mange finner mønstre som beskrives som «usunt», «sunt» og «tradisjonelt» 3) Cluster analyse a. Basert på en empirisk/data-drevet tilnærming (a posteriori) b. Bruker statistiske metoder for å komme frem til clustere 10
c. Hvert individ tilhører ett cluster (i motsetning til i PCA der man får en score for hvert mønster) d. Målet er å lage ikke-overlappende clustere av individer med likt kosthold e. Mange finner cluster som kalles «Healthy cluster» og «western cluster i. Healthy cluster inkluderer ofte frukt, grønnsaker, hel korn, magre meieriprodukter. Noen inkluderer også fisk og/eller nøtter. ii. Western cluster inkluderer ofte kjøtt, prosessert kjøtt og poteter 4) RRR (reduced rank regression) a. Kombinerer den teoretiske og den empiriske tilnærmingen b. Man forsøker å finne frem til mønstre som kan ha sammenheng med et helseutfall c. Bruker statistiske metoder C) Nevn én viktig generell utfordring med kostmønsteranalyse (1 poeng) Målefeil i kostholdsdata vil påvirke resultatene Mange subjektive avgjørelser tas i analyseprosessen, derfor ofte vanskelig å reprodusere funnene Man har lite kunnskap om validiteten til kostholdsmønstrene Det finnes mange ulike løsninger D) Nevn én viktig fordel med kostmønsteranalyse (1 poeng) Ser på helheten i kostholdet fremfor enkeltkomponenter i kostholdet Matvarer spises i kombinasjon og består av mange ulike næringsstoffer, derfor er det vanskelig å vurdere rollen til ett næringsstoff eller en matvaregruppe alene men med kostmønster analyse inkluderes alle komponenter Oppgave 4 kan gi maks 8 poeng - Oppgavesettet slutt- 11