GIST og andre mesenkymale tumores i GI-tractus NEOPLASTISK GI-PATOLOGI 18.-19. januar 2018 Hans Kristian Haugland Avdeling for patologi Haukeland universitetssykehus
Innledning GIST men hva ellers? Det er «mange byer i Belgia»... Gode kliniske opplysninger, billeddiagnostikk (skopifunn ultralyd) Diagnostikk av mesenkymale svulster i GItractus Hvilke lesjoner kan du forvente der? Hvor ligger tumor? Hvilket vegglag oppstod lesjonen i?
Mesenkymale lesjoner i GI-tractus, lokalisasjon og beliggenhet I Lesjon Benign epiteloid nerveskjedetumor Sporadisk ganglioneurom Vanligste lokalisasjon Mucosa Submucosa Muscularis propria Colon x x Colon Schwanncelle hamartom Colon x Benign fibroblastisk polypp/perineuriom Colon Lipom Colon x x x Mesenteriet Inflammatorisk fibroid polypp (Vaneks tumor) Ventrikkel (antrum), terminale ileum Synovialt sarkom Ventrikkel x x x Gangliocytisk paragangliom Tynntarm (duodenum) x x x
Lesjon Vanligste lokalisasjon Mucosa Submucosa Muscularis propria Glomus tumor Ventrikkel x Plexiformt fibromyxom Ventrikkel x Leiomyom Øsofagus x (muscularis mucosae) GIST Ventrikkel x Schwannom Ventrikkel x Klarcellet sarkom Tynntarm (ileum) x x Mesenteriet Ganglioneuromatose Colon x x x x Mesenteriel fibromatose Tynntarm x x Inflammatorisk myofibroblastisk tumor Skleroserende mesenteritt Mesenkymale lesjoner i GI-tractus, lokalisasjon og beliggenhet II x x x
Gastrointestinal stromal tumor Vanligste mesenkymale neoplasi i GI-tractus, 11-15 per 100 000, eldre (median alder 60-65 år), kvinner/menn 1:1. Finnes i hele i GI-tractus fra øsofagus til rectum, vanligst i ventrikkelen (50-60 %) og i tynntarm (20-30 %), sjeldnere i colon (10 %) og øsofagus (<5 %). Utgjør 2-3 % av maligne svulster i magesekken. Før tilgjengelig målrettet terapi var prognosen ved avansert GIST dårlig grunnet lav følsomhet for kjemo- og radioterapi. Ved malign GIST fulgte etter primær kirurgi ofte lokalt recidiv og spredning langs serøse membaner i buken/metastaser til lever. Langt framskreden sykdom gir fjernmetastaser, inklusive skjelett og lunger.
Cajals interstitielle celler CD 117 Thuneberg et al., 1995 Thunberg, 1995
Diagnostikk GIST Kliniske symptomer: magesmerter, obstruksjonsplager, masse effekt, melena, intraabdominal blødning... O99 148
Oftest velavgrensede
Typisk, benign GIST -Regelmessige, spolformede celler med blekt til eosinofilt, fibrillært cytoplasma. -Fasikler, hvirvler, varierende grad av pallisadering. -Stromal hyalinisering. -Perinukleære vakuoler. -Minimal pleomorfi, svært lav proliferativ aktivitet.
Spolcellet/Epiteloid/Pleomorf
Morfologiske undergrupper, spolcellet (70%), epiteloid (20%), blandet (10%). Malign:benign 1:4
GIST immunhistokjemi Nyttig med et «GIST-panel»: SMA (Actin 1A4), MSA (Actin HHF 35), CD34, CD 117, Cytokeratin AE1/AE3, Desmin, DOG-1, S100, DOG-1 CD117 CD34
Risikovurdering Joensuu, Lancet, 2013
GIST mutasjoner Corless, Mod Pathol, 2014
Behandling med tyrosin kinase inhibitor Imatinib ble utviklet på -90 tallet for sin evne til å hemme BCR-ABL ved KML. ABL har strukturelle likheter med KIT, studier viste effekt mot celler som uttrykte mutant KIT. Imatinib binder seg til ATP-bindingssetet i aktivert KIT Inntil 2000 var behandlingsmulighetene få ved avansert GIST med en <5% responsrate på kjemo og median overlevelse på 18 mnd. Med imatinib er median overlevelse ved avansert sykdom er 5 år og 34% av pasientene lever mer enn 9 år.
Betydning av mutasjonsstatus for respons på behandling med imatinib Sannsynligheten for primær resistens mot imatinib for c-kit exon 11, c-kit exon 9 og villtype GIST er hhv 5, 16 og 23 %. Den vanligste PDGFRA-mutasjonen, D842V, er helt resistent mot imatinib Vill-type GISTer vil kunne respondere med andre hemmere, som vemurafenib ved påvist mutasjon i BRAF
Sekundær resistens De aller fleste pasienter utvikler før eller senere sekundær resistens mot imatinib. De fleste nye mutasjoner finnes i c-kit eller PDGFRA, og oppstår oftest i samme gen og allel som den primære mutasjonen. Nye mutasjoner ses i exon 13/14, som hindrer binding av imatinib, og i exon 17/18 som setter kinaseområdet i aktiv konformasjon. Det er vist at det i samme lesjon kan finnes ulike resistente mutasjoner, og at det samme gjelder for multiple lesjoner. Det er utviklet 2. og 3. linje behandlinger for GISTer resistente mot imatinib. Eksempler er sunitinib og regorafenib.
Patologens rolle ved diagnostisering av GIST Charville, Adv Anat Pathol, 2017
Differensialdiagnoser GIST Spolcellede Fibromatose (svak CD117+) Leiomyom (CD117+ ICC) Leiomyosarkom Schwannom Malign perifer nerveskjedetumor Inflammatorisk myofibroblastisk tumor Inflammatorisk fibroid polypp (kan ha PDGFRA-mutasjon) Solitær fibrøs tumor Synovialt sarkom Dedifferensiert liposarkom Endometrielt stromalt sarkom Sarkomatoid karsinom Epiteloide Epiteloid leiomyom Neuroendokrine tumores Malignt mesoteliom Metastatisk melanom (CD117+) Angiosarkom (kan være CD117+) Glomus tumor
Fibromatose/Intraabdominalt desmoid Mesenteriell tumor som ofte er stor, hyppigere hos kvinner enn menn Gjennomsnittsalder 34 år Assosiert til traume, familiær adenomatøs polypose - Gardners syndrom, hormonell stimulering Karakterisert ved mutasjon i genet som koder for beta-catenin, CTBNN1, eller i APC-genet Benigne, men uttalt evne til å residivere
Brede fasikler av spolceller uten atypi og med minimal mitotisk aktivitet Fibromatose Infiltrativ vekst, spalteformede kar med jevn innbyrdes avstand Kan affisere m. propria, men ingen nekrose, blødning, myxoid degenerasjon, epiteloide celler, pleomorfi, skumceller eller inflammatoriske celler. Beta-catenin + SMA+ Desmin + CD117 - (enkelte antistoffer +) CD34 - S100-
Kasus 6 Kvinne på 61 år med 4 cm stor tumor i overgangen øsofafus/cardia. Noe vekst siste året Desmin + Actin + h-caldesmon + CD117 - DOG1-
Diagnoseforslag kasus 6 Leiomyom a. Leiomyom b. GIST
Kasus 7 Kvinne på 62 år. Sannsynlig GIST i ventrikkelen. Det hadde kommet til perforasjon ved forsøk på endokopisk reseksjon. S100 + CD117 CD34 DOG1
Diagnoseforslag kasus 7 Schwannom a. Schwannom b. GIST c. Metastase fra spolcellet malignt melanom (primær malignt melanom kan også forekomme og må overveies)
Takk