Lang QT syndrom og hypertrofisk kardiomyopati

Transkript

1 Lang QT syndrom og hypertrofisk kardiomyopati Genetisk utredning og veiledning av pasienter med arvelige hjertesykdommer og pasient-rapporterte utfall Anniken Hamang Genetisk veileder, Phd

2 Hensikten med medisinsk genetisk utredning ved arvelige hjertesykdommer Et betydelig antall hjerte-karsykdommer er arvelige Overveiende autosomal dominant arvegang Flere av tilstandene kan ha livstruende arytmier som debutsymptom Andre sykdommer vil kunne være asymptomatiske godt inn i et overveiende irreversibelt patologisk forløp

3 forts. Tidlig innsats kan redusere eller forhindre sykdomsutvikling eller symptomer Identifisering av slektninger som har risiko kan derfor være hensiktsmessig Kliniske undersøkelser kan støttes av gendiagnostikk og veiledning

4 Genetisk veiledning i dag Anniken Hamang Medisinsk genetisk poliklinikk

5 Utredning av enkeltgener og kromosomfeil Anniken Hamang Medisinsk genetisk poliklinikk

6 Hva er en arvelig hjertesykdom? Noen hjertesykdommer kan være arvelige. En arvelig sykdom skyldes en genendring (genfeil) i arvematerialet. En slik genfeil kan oppstå spontant i forbindelse med befruktning, men oftest nedarves en allerede eksisterende genfeil fra foreldre til barn. Dette kan føre til at flere personer i samme familie kan få samme hjertesykdom.

7 Autosomal dominant arvegang Autosomal recessiv arvegang

8 Blir alle i familien syke? Gjennomsnittelig halvparten av førstegradsslektninger (foreldre, søsken, barn) til en pasient med en arvelig hjertesykdom vil arve genfeilen. Dette betyr at den andre halvdelen av slektningene ikke har noen økt risiko for sykdommen. Blant de som har arvet genfeilen er det også ofte en andel som ikke utvikler sykdom, og noen kan bare bli svært mildt affisert.

9 Fordi genene går i arv, handler genetisk veiledning blant annet om familien Anniken Hamang Medisinsk genetisk poliklinikk

10 HRS/EHRA Expert Consensus Statement Genetisk veiledning er anbefalt for pasienter og slektninger med familiær hjertesykdom og bør inneholde diskusjon om risiko, fordeler, og valgmuligheter som er tilstede i forhold til klinisk eller genetisk testing Behandlingsvalg bør ikke baseres kun på et genetisk test resultat, men bør også bli basert på en fullstendig individuell evaluering Det kan være nyttig at pre genetisk veiledning, genetisk testing og tolkning av test resultatet blir utført ved klinikker som er erfarne i forhold til genetisk utredning og oppfølging av familier

11 Genetisk veiledning I klinisk genetisk terminologi er genetisk veiledning samlebetegnelsen for den kliniske aktivitet som består av Genetisk utredning og veiledning Risikovurdering Molekylærgenetisk testing Henvisning til kontrollopplegg

12 Elementene i familieutredning Klinisk utredning Genetisk utredning Genetisk testing Genetisk veiledning

13 Klinisk utredning Å fastslå om index person i familien har en hjertesykdom som er/kan være arvelig Å finne ut om det er aktuelle slektninger som kan ha risiko (familieanamnese)

14 Menneskets genom

15 Sammensetningen av byggestenene i DNA bestemmer et menneskes arveegenskaper Normalt DNA:... AGCTCGGTTTCGTAAGGTGCGTAAGTT......TCGAGCCAAAGCATTCCACGCATTCAA... Mutasjon som gir arvelig sykdom:... AGCTCGGTCTCGTAAGGTGCGTAAGTT......TCGAGCCAGAGCATTCCACGCATTCAA... Endring av kun 1 av de 6 milliarder byggestenene er nok til å gi arvelig sykdom

16 16

17 Lang QT Syndrom (LQTS) Prevalens 1:2500-1:10000 En ionekanal sykdom En forstyrrelse I hjertets elektriske system som skaper en unormal hjerterytme. På grunn av denne forstyrrelsen I hjertets ledningsystem er individene sårbare for besvimelser og til og med til å dø plutselig. Dette kan skje under fysisk aktivitet eller emosjonellt stress. Hos noen kan det skje mens de sover. Flesteparten av de plutselige dødsfallene kunne ha vært forebygget hvis man hadde kjent til lidelsen. Beta-blokkere er effektive hos ca 90% of pasientene. Mens hos de resterende er det nødvendig med en pacemaker eller en hjertestarter(icd). Vincent, G. M. (2005). The Long QT and Brugada syndromes: causes of unexpected syncope and sudden cardiac death in children and young adults. Semin. Pediatr. Neurol., 12, Crotti, L., Celano, G., Dagradi, F., & Schwartz, P. J. (2008). Congenital long QT syndrome. Orphanet. 17 J. Rare. Dis., 3, 18.

18 Diagnosen? EKG Anamnese Familiehistorie Genetisk testing Schwartz, P. J. (2006). The congenital long QT syndromes from genotype to phenotype: clinical implications. J. Intern. Med., 259,

19 Familiehistorie, LQTS Familiehistorie i tre generasjoner Plutselige, uventede dødsfall Krybbedød (SIDS) Drukningsulykker Postpartum synkope eller dødsfall Trafikkdødsfall Besvimelser ved fysisk eller emosjonelt stress, høye lyder Anfall Døvhet 19

20 Lang-QT syndrom/romano-ward Sykdomsmutasjoner i 10 gener De fleste tilfellene skyldes mutasjoner i - KCNQ1 (LQT1), kaliumkanal, adrenalinfølsom - KCNH2 (LQT2), kaliumkanal - SCN5A (LQT3), natriumkanal Ved funn av sykdomsmutasjon kan friske risikopersoner tilbys prediktiv gentest Genotype-fenotype korrelasjon gjør at funn av sykdomsmutasjon kan ha betydning for behandling og oppfølgning 20

21 GeneReviews, 21

22 Ved LQTS bør en unngå Medikamenter som gir ytterligere forlenget QT-tid ( ) Adrenalin i lokalanestesi Konkurranseidrett eller andre aktiviteter som innebærer intens fysisk aktivitet eller emosjonelt stress som fornøyelsesparker, skremmende filmer, hoppe uti kaldt vann 22

23 23

24 Hypertrofisk kardiomyopati (HCM) Prevalens 1:500 Myokardsykdom med ventrikkelhypertrofi En fortykkelse av hjertemuskelen i venstre og/eller høyre ventrikkel Uregelmessig struktur i hjertemuskelfibrene Mistanke om tilstanden kan utløses feks av en bilyd på hjertet, unormal EKG, symptomer og en positiv familiehistorie. Symptomene er tungpust, brystsmerter, palpitasjoner, ørhet og besvimelse. Komplikasjoner er arytmi, atrieflimmer, endokarditt og hjerteblokk HCM diagnostiseres med ekko (ultralydundersøkelse av hjertet) Symptomatisk behandling med medikamenter, pacemaker, ICD, kirurgi, og livsstilsendringer Watkins, H., Ashrafian, H., & Redwood, C. (2011). Inherited cardiomyopathies. N. Engl. J Med, 364,

25 HCM, molekylærgenetisk utredning Påvist mutasjoner i minst 10 sarkomergener De to viktigste genene er MYH7 cardiac beta-myosin heavy chain 7 MYBPC3 cardiac myosin-binding protein C Sekvensering av 6 gener, sensitivitet ~ 0,6 Noe genotype-fenotype korrelasjon, men eventuelt mutasjonsfunn har liten betydning for valg av behandling eller oppfølgning Ved funn av familiens sykdomsmutasjon kan friske slektninger tilbys prediktiv gentest 25

26 Ved HCM bør en unngå Konkurranseidrett med utholdenhetstrening, sprint, intens isometrisk trening Dehydrering, væsketap, diarè, oppkast Hypovolemi (obs diuretika) Medikamentell vasodilatasjon (ACE-hemmere, angiotensin reseptorantagonister) 26

27 Prediktiv gentest Testing av friske personer som har høy risiko for å være genbærer Positivt svar vil gi høy risiko for framtidig sykdom Regulert av Lov om medisinsk bruk av bioteknologi

28 Dagens status for genetisk testing illustrert med LQTS Helhetlig eller LQT1-3 målrettet genetisk testing Mutasjons-spesifikk testing Klinisk affisert index pasient med mistanke om LQTS Familiemedlem eller annen slektning som er hensiktsmessig å teste etter at en sykdomsgivende genfeil er påvist hos en klinisk affisert index pasient Normal Unormal Normal Unormal Ufullstendig resultat Usikker betydning Sykdomsgivende genfeil

29 Kaskade testing i familier som er rammet

30

31 Kvinne Mann

32 Kvinne Mann 50% 50%

33 Kvinne Mann 50% 50% 50% 50%

34 Kvinne Mann 50% 50% 50% 50% 50%

35 Kvinne Mann 50% 50% 50%

36 Kvinne Mann 50%

37 Kvinne Mann

38 Kvinne Mann 50% 50% 50% 50% 50% 50%

40 Kvinne Mann 50%

41 Kvinne Mann

42 Kvinne Mann 50%

45 Kvinne Mann

46 Slektningene vil dele seg i 3 hovedgrupper etter familieutredning Syke (som ikke tidligere er diagnostisert) Genbærer Hvor familiens mutasjon ikke har blitt påvist Fenotypisk frisk Genbærer Mulig genbærer Fenotypisk frisk som kan utelukkes som genbærer og dermed fra risiko

47 Hva er genetisk veiledning? Genetisk veiledning er en prosess hvor en hjelper mennesker å forstå og å tilpasse seg medisinske, psykologiske, og familiære konsekvenser av genetisk sykdom. Prosessen går ut på: Å gjennomgå familie-og sykehistorien for å vurdere risiko for sykdom og gjentagelsesrisiko i familien. Å undervise om arvegang, testing, behandling, forebygging, ressurser og forskning. Veiledning for å fremme informert samtykke og tilpasning til risiko eller sykdom. National Society of Genetic Counselors, 2005

48 Genetisk veiledning ved hjertesykdom Familiehistorie; hva har skjedd? Informasjon om hjertesykdom; Spørsmål rundt gentest Relevante tema som; yrkesvalg og utdanning, sportslige aktiviteter, sertifikater og forsikringer Hvem andre i familien kan ha risiko? Kontroll, behandling og forebygging Vanlige reaksjoner Psykososial støtte

49 Tidligere forskning på LQTS og HCM familier Fokusert på gener, mutasjoner, sykelighet og dødlighet Pasient-rapporterte utfall almost non-existing i 2005 Cox et al hadde undersøkt helsestatus og psykologisk velvære i pasienter med hypertrofisk kardiomyopati Hendriks et al hadde målt psykologisk effekt på foreldre hvis barn testet seg for LQTS

50 Hvorfor er det relevant å forske på pasientrapporterte utfall hos LQTS eller HCM pasienter? En klinisk diagnose kan gi betydelig ubehag Emosjonelle reaksjoner Autosomal dominant arvegang Variabel penetrans Usikkerhet I forhold til symptomer Vanskelige behandlingsvalg Triggere er fysisk og emosjonelt stress Individuelle forskjeller

51 Felles karakteristika av LQTS og HCM Begge er arvelige sykdommer Autosomal dominant arvegang Andre familiemedlemmer kan ha risiko når sykdommen er identifisert hos en person I familien Det finnes tilbud om genetisk testing Hjerterytmeforstyrrelsene kan føre til besvimelser eller plutselig død Hjerterytmeforstyrrelser kan forebygges, så de fleste dødsfall kan hindres hvis man har kjennskap til sykdommen Garratt, C. J., Elliott, P., Behr, E., Camm, A. J., Cowan, C., Cruickshank, S. et al. (2010). Heart Rhythm UK position statement on clinical indications for implantable cardioverter defibrillators in adult patients with familial sudden cardiac death syndromes. Europace., 12,

52 Sudden Death-Genetic Risk Living with the risk of serious arrhythmias and sudden cardiac death -A prospective multicenter study of patient-reported outcomes in individuals with familial long QT syndrome or familial hypertrophic cardiomyopathy who received genetic investigation and counseling in Norway,

53 Hovedmål Å få kunnskap om; Helsestatus Nivå av angst og depresjon Symptomer på hjerte-fokusert angst unngår aktiviteter av frykt for å få hjertesymptomer blir redde når de opplever ubehag de tror kommer fra hjertet Overvåker ubehag fra hjertet

54 Pasientrapporterte utfall Paper I Scores of patients referred to genetic counseling because of familial LQTS or HCM Health status domains Physical functioning Role physical Bodily pain General health Vitality Role emotional Social functioning Mental health Paper I Expected scores of the general population or norms Health status domains Physical functioning Role physical Bodily pain General health Vitality Role emotional Social functioning Mental health Socio-demographic variables Clinical variables General health Self-efficacy expectations Satisfaction with genetic counseling Paper III Paper III Heart-focused anxiety Avoidance Attention Fear Paper II Paper II General anxiety Depression Physical health Paper II General anxiety Depression Physical health

55 Flytskjema N = 173 patients consecutively asked to participate in the study N = 35 did not consent N = 7 consented but did not fill out the questionnaire N = 1 did not attend genetic counseling N = (1 did not answer relevant questions in questionnaire) N = 3 administrative failure T1: 2-4 weeks prior to genetic counseling Health status n=127 General anxiety and depression n=125 Heart-focused anxiety n= 126 Self-efficacy expectations n= 121 Clinical variables n= 127 Number of Questionnaires returned N = 126 (127) responded T2: Immediatly before genetic counseling Patient-reported outcomes not relevant for the present study T3: Immediatly after genetic counseling Procedural satisfaction with genetic counseling n= 108 Genetic counseling N = 122 responded T4: 4 week after genetic counseling Heart-focused anxiety n= 79 T5: 6 months after genetic counseling Heart-focused anxiety n= 64 Result of genetic testing N = 85 responded N = 65 responded T6: 1 year after genetic counseling Heart-focused anxiety n= 67 N = 68 responded

56 Artikkel I

57 Artikkel I Paper I Scores of patients referred to genetic counseling because of familial LQTS or HCM Health status domains Physical functioning Role physical Bodily pain General health Vitality Role emotional Social functioning Mental health Paper I Expected scores of the general population or norms Health status domains Physical functioning Role physical Bodily pain General health Vitality Role emotional Social functioning Mental health Socio-demographic variables Clinical variables General health Self-efficacy expectations Satisfaction with genetic counseling Paper III Paper III Heart-focused anxiety Avoidance Attention Fear Paper II Paper II General anxiety Depression Physical health Paper II General anxiety Depression Physical health

58 Artikkel I Resultater Table 2 - SF-36 Health status scores among patients at risk of inherited arrhythmias compared to the expected scores of the general population* SF-36 Health status Clinical status n Mean (SD) Mean diff. p-value General health Total sample Family risk LQTS HCM (20.5) 72.6(18.1) 71.3(22.8) 54.1(23.9) < * Paired samples t-tests between the total sample, groups and expected scores of the general population reporting number of participants, means, standard deviations, mean differences and p- values.

59 Konklusjoner fra artikkel I Å leve med risiko for hjerterytmeforstyrrelse påvirker opplevelsen av generell helse. I tillegg har pasienter med klinisk diagnose dårligere helse I både fysiske og mentale helse domener. Bedre helse status var knyttet til at pasienten hadde jobb, et høyere utdanningsnivå, og hadde henvendt seg gjennom en slektning.

60 Artikkel II

61 Artikkel II Paper I Scores of patients referred to genetic counseling because of familial LQTS or HCM Health status domains Physical functioning Role physical Bodily pain General health Vitality Role emotional Social functioning Mental health Paper I Expected scores of the general population or norms Health status domains Physical functioning Role physical Bodily pain General health Vitality Role emotional Social functioning Mental health Socio-demographic variables Clinical variables General health Self-efficacy expectations Satisfaction with genetic counseling Paper III Paper III Heart-focused anxiety Avoidance Attention Fear Paper II Paper II General anxiety Depression Physical health Paper II General anxiety Depression Physical health

62 Artikkel II Resultater Table 4. Hierarchical regression analyses assessing cardio-protective avoidance (avoidance), heart-focused attention (attention) and fear about heart sensations (fear) (CAQ)(scores 0-4) as independent determinants of general anxiety, depression (HADS) (scores 0-21), and physical health (PCS) (scores 0-100). Variables R 2 change B SE B β p-value Step 1 HADS Anxiety 0.10 Male gender <0.01 Age Children Diagnosis Recent SCD in the family Step 2 Male gender Recent SCD in the family Avoidance Attention Fear <0.01 Abbrev: B: unstandardized coefficients; SE: Standard error; β: standardized regression coefficients; R 2 change : determination coefficient change HADS: Hospital Anxiety and depression scale; PCS: SF-36 Physical Component Summary; Diagnosis: Clinical diagnosis of Long QT syndrome or Hypertrophic cardiomyopathy; SCD: Sudden Cardiac Death

63 Konklusjoner fra artikkel II På baseline, før genetisk veiledning hadde pasientene et høyere angstnivå sammenlignet med befolkningen generelt, mens depresjonsnivå og den fysiske helsa var den samme. Sammenligninger mellom familiær LQTS og familiær HCM viste ikke noen forskjeller i generell angst eller depresjon, mens nivå av hjertefokusert angst var høyere og fysisk helse dårligere blant HCM gruppen Unngåelse av aktiviteter og frykt for hjertesymptomer var viktige faktorer som uahengig påvirket generell angst og depresjon, samt den fysiske helsa man opplevde.

64 Artikkel III

65 Artikkel III Paper I Scores of patients referred to genetic counseling because of familial LQTS or HCM Health status domains Physical functioning Role physical Bodily pain General health Vitality Role emotional Social functioning Mental health Paper I Expected scores of the general population or norms Health status domains Physical functioning Role physical Bodily pain General health Vitality Role emotional Social functioning Mental health Socio-demographic variables Clinical variables General health Self-efficacy expectations Satisfaction with genetic counseling Paper III Paper III Heart-focused anxiety Avoidance Attention Fear Paper II Paper II General anxiety Depression Physical health Paper II General anxiety Depression Physical health

66 Artikkel III Resultater Table 3. Predictors for cardio-protective avoidance in a mixed linear regression model a for the Cardiac Anxiety Questionnaire (CAQ)-Avoidance (score 0-4) of N= 108 b patients undergoing genetic investigation and counseling (GC) of Long QT syndrome and Hypertrophic cardiomyopathy. Variables Coefficient 95% CI c P value Constant , <0.001 Time Points T1: 2 weeks before GC (n = 108) T4: 4 weeks after GC (n = 70) T5: 6 months after GC (n = 57) T6: 1 year after GC (n = 60) d , , , Gender (woman) , Genetic risk vs diagnosis , Result of genetic testing Not offered genetic testing Mutation positive result Mutation negative result , , General health perception e , <0.001 Procedural satisfaction f , Time Point x result of genetic testing T5 x not offered genetic testing T5 x Mutation positive result T5 x Mutation negative result T , , a from stepwise regression b Only patients who completed the entire dataset are included in the model c CI confidence interval d 0 is the reference category e Range, f Range, 0-10

67 Konklusjoner fra artikkel III Pasienter med en klinisk diagnose hadde generellt mer hjerte fokusert angst. Men, pasienter som var sårbare var de som hadde opplevd plutselig død hos et familiemedlem, og pasienter som var usikre med hensyn til tidligere testing av andre familiemedlemmer Tilfredshet med organisering av genetisk veilednings tilbud senket grad av hjertefokusert angst. Ressursene med størst innvirkning på prognosen var opplevelsen av en bedre generell helse og mestringsforventning.

68 Begrensninger LQTS og HCM ble vurdert som sammenlignbare tilstander Utvalg Antall pasienter Non response og loss to follow-up Subkategorier av pasienter Studiens design -tverrsnittsundersøkelse årsak/virkning?

69 Styrker Studiens design Oppfølging i ett år Standardiserte og validerte pasientrapporterte utfall SF-36 HADS Cardiac Anxiety Questionaire Statistisk metode Mixed linear model; imputation of values for persons with non response or loss to follow-up

70 Konklusjoner Resultatene fra denne studien viser at denne pasientgruppen er sårbare før de kommer til genetisk utredning og veiledning. Pasientenes generelle helse er dårligere og angstnivået høyere sammenlignet med individer med samme alder og kjønn fra normalbefolkningen. Dårligere fysisk helse og høyere angstnivå har sammenheng med at pasientene unngår aktiviteter av frykt for å få hjertesymptomer, og at de blir redde når de opplever ubehag de tror kommer fra hjertet.

71 Konklusjoner Å ha opplevd plutselig hjertedød hos en eller flere nære slektninger er en faktor som tydelig øker både det generelle angstnivå og nivå av hjertefokusert angst.

72 Faktorer som viste seg å redusere hjertefokusert angst var; Bedre egenvurdert helse, Forventning om å kunne mestre utfordringer knyttet til genetisk utredning og veiledning Kunnskap om at noen i familien tidligere var blitt gentestet for arvelig hjertesykdom Tilfredshet i forhold til organisering av deres genetiske veiledningstilbud.

73 Klinisk betydning Studien gir kunnskap om et høyere angstnivå knyttet til hjertet hos pasienter som har blitt klinisk diagnostisert. Som kjent kan emosjoner trigge hjertehendelser. Studien viste at flere faktorer knyttet til genetisk veiledning hadde betydning for å senke nivå av angst. Dette underbygger at det også kan være behov for genetisk veiledning i forbindelse med diagnostisk gentesting Pasientene kan dra fordel av et tettere samarbeid mellom genetisk veileder og kardiolog som I teamarbeid kan hjelpe pasienter med hjerte fokusert angst for eksempel ved å ha en felles konsultasjon som inkluderer klinisk hjerteundersøkelse.

74 Konklusjon Genetisk testing for familiære hjertesykdommer er ikke bare en blodprøve men en del av en omfattende kardio-genetisk utredning som omfatter Sikker klinisk diagnose Behovet for å undersøke familiehistorien Behov for genetisk veiledning I fremtiden vil det bli behov for et tettere samarbeide mellom kardiologer og genetikere/genetiske veiledere