(12) Oversettelse av europeisk patentskrift

Transkript

1 (12) Oversettelse av europeisk patentskrift (11) NO/EP B1 (19) NO NORGE (1) Int Cl. C07D 9/86 (06.01) A61K 31/403 (06.01) A61P 29/00 (06.01) A61P 31/00 (06.01) A61P 33/00 (06.01) A61P 3/00 (06.01) C07D 9/88 (06.01) C07D 401/04 (06.01) C07D 487/04 (06.01) Patentstyret (21) Oversettelse publisert (80) Dato for Den Europeiske Patentmyndighets publisering av det meddelte patentet (86) Europeisk søknadsnr (86) Europeisk innleveringsdag (87) Den europeiske søknadens Publiseringsdato (30) Prioritet , US, 2913 P (84) Utpekte stater AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MK MT NL NO PL PT RO SE SI SK SM TR Utpekte samarbeidende stater RS (73) Innehaver INCURON, LLC, 6 Stolovyi Pereulok Bld 2, Moscow 169, Russland (72) Oppfinner TUCKER, John, 7039 Sante Fe Canyon Place, San DiegoCA 92129, USA SVIRIDOV, Sergey, 4 Mozhajskoe Shosse 7, Moscow121374, Russland BRODSKY, Leonid, Miller St 9 Apt 1, Rehovet, Israel BURKHART, Catherine, 3381 Route 39, CollinsNY 14032, USA PURMAL, Andrei, 223 Ashwood Lane, Orchard ParkNY 14127, USA GUROVA, Katerina, 61 Graystone Lane, Orchard ParkNY 14127, USA GUDKOV, Andrei, 1933 Sweet Road, East AuroraNY 1402, USA (74) Fullmektig Zacco Norway AS, Postboks 03 Vika, 012 OSLO, Norge (4) Benevnelse Karbazolforbindelser og terapeutiske anvendelser av forbindelsene (6) Anførte publikasjoner WO-A-04/0380 WO-A-08/0081

2 1 Karbazolforbindelser og terapeutiske anvendelser av forbindelsene KRYSSREFERANSE TIL RELATERT SØKNAD Denne søknaden krever prioritet over foreløpige U.S. patentsøknad nr. 61/2,913, inngitt 6. oktober 08. OPPFINNELSENS OMRÅDE Denne oppfinnelsen vedrører karbazolforbindelser, fremgangsmåter for fremstilling av forbindelsene, farmasøytiske preparater inneholdende forbindelsene, og deres anvendelse som terapeutiske midler. Spesielt vedrører oppfinnelsen karbazolforbindelser og deres anvendelse innen en rekke terapeutiske områder, inkludert behandling av kreft. BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN 1 Hyppigheten av kreft hos mennesker i den industrialiserte verden har økt med befolkningens økende alder. For noen krefttyper og sykdommens stadium ved diagnose har sykelighet og dødelighet ikke bedret seg betraktelig de siste årene til tross for omfattende forskning. Induksjon av celledød er en av de mest attraktive kreftbehandlingsstrategiene. Det er et betydelig behov for å identifisere midler som er i stand til å indusere celledød i tumorceller, og/eller som potenserer kjemoterapeutiske behandlinger og strålebehandlinger. KORT BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN 2 Den foreliggende oppfinnelsen er rettet mot forbindelser og sammensetninger som induserer celledød, og terapeutiske anvendelser av forbindelsene ved behandling av en kreft og andre tilstander hos individer som har behov for slik behandling. Den foreliggende oppfinnelsen er også rettet mot fremgangsmåter for fremstilling av de terapeutiske forbindelsene. 30 Nærmere bestemt er den foreliggende oppfinnelsen rettet mot forbindelser og til foreliggende forbindelser for anvendelse til behandling av sykdommer og tilstander slik som kreft, inflammatoriske sykdommer, mikrobielle infeksjoner,

3 2 virale infeksjoner, og protozo infeksjoner. Forbindelsene er anvendelige i en fremgangsmåte som omfatter å administrere en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med strukturell formel (I) til et individ med behov for dette. Spesielt er den foreliggende oppfinnelsen rettet mot karbazolforbindelser som har strukturell formel (I): hvor R a er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, C 1-6 -alkyl, C haloalkyl, sykloalkyl, heterosykloalkyl, aryl, heteroaryl, OR e, N(R e ) 2 og SR e ; alternativt enten R a og R 1 eller NR e og R 1 sammen med karbonatomene som de er bundet til, danner en fem- eller seksleddet alifatisk karbosyklisk eller heterosyklisk ring; 1 R b er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, C 1-6 -alkyl, C 1-6 -haloalkyl, sykloalkyl, heterosykloalkyl, aryl, heteroaryl, OR e, N(R e ) 2 og SR e, alternativt enten R b og R 6 eller NR e og R 6 sammen med karbonatomene som de er bundet til, danner en fem- eller seksleddet alifatisk karbosyklisk ring eller en fem- eller seksleddet karbosyklisk eller heterosyklisk ring; R c er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, C 1-6 -alkyl, C hydroksyalkyl, sykloalkyl, heterosykloalkyl, aryl, heteroaryl og C(=O)R e, eller R c og R d er satt sammen for å danne en fem-, seks- eller syvleddet alifatisk ring, som eventuelt inneholder et oksygenatom; 2 R d er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, C 1-6 -alkyl, sykloalkyl, heterosykloalkyl, aryl, heteroaryl, og C(=O)R e, eller R d og R 7 sammen med atomene hvortil de er bundet, danner en fem- eller seksleddet alifatisk ring;

4 3 R e er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, C 1-6 -alkyl, sykloalkyl, heterosykloalkyl, aryl og heteroaryl, eller to R e grupper settes sammen med et nitrogen til hvilket de er festet, for å danne en fem- eller seksleddet alifatisk ring; R 7 er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, C 1-6 -alkyl, sykloalkyl, heterosykloalkyl, aryl og heteroaryl; og n er 0, 1, 2, 3, 4 eller, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller hydrat derav. Den foreliggende oppfinnelsen er også rettet mot forbindelser som har en karbazol strukturell formel (II): 1 hvor R f er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, C 1-6 -alkyl, sykloalkyl, heterosykloalkyl, aryl, heteroaryl og C(=O)R h eller R f, og R g er satt sammen for å danne en fem-, seks- eller syvleddet alifatisk ring som eventuelt inneholder et oksygenatom; R g er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, C 1-6 -alkyl, sykloalkyl, heterosykloalkyl, aryl, heteroaryl og C(=O)R h, eller R g og R 8 sammen med atomene hvortil de er bundet, danner en fem- eller seksleddet alifatisk ring; 2 R h er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, C 1-6 -alkyl, sykloalkyl, heterosykloalkyl, aryl og heteroaryl, eller to R h -grupper satt

5 4 sammen med et nitrogen til hvilket de er festet, for å danne en fem- eller seksleddet alifatisk ring; R 8 er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, C 1-6 -alkyl, sykloalkyl, heterosykloalkyl, aryl og heteroaryl; R 9, R, R 11, R 12, R 13 og R 14 er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, C 1-6 -alkyl, sykloalkyl, heterosykloalkyl, aryl, heteroaryl, halo, OR h, C(=O)R h, C(=O)OR h, OC(=O)R h, C(=O)N(R h ) 2, C(=O)NR h SO 2 R h, N(R h ) 2, NR e C(=O)R h, NR h C(=O)N(R h ) 2, CN, NO 2, CF 3, OCF 3, SR h, SOR h, SO 2 R h, SO 2 N(R h ) 2, and OSO 2 CF 3 ; p er 0, 1, 2, 3, 4 eller, med det forbehold at når p er 2, er en av R f og R g forskjellig fra etyl, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller hydrat derav. 1 En sykdom eller tilstand som kan bli behandlet i samsvar med foreliggende oppfinnelse, omfatter for eksempel en kreft, inflammasjon, autoimmun sykdom, mikrobiell infeksjon, protozoinfeksjon, virusinfeksjon, transplantat versus vert sykdom, en tilstand forbundet med HIV-infeksjon, eller pre-cancerøse celler. Kreftformer som kan behandles omfatter, men er ikke begrenset til, nyrecellekarsinom, sarkom, prostatakreft, brystkreft, kreft i bukspyttkjertelen, myelom, myeloid og lymfatisk leukemi, neuroblastom, glioblastom, eller en kreft forårsaket av HTLV infeksjon. I noen utførelsesformer har forbindelsen en generell strukturell formel (Ia):

6 hvor R a er C 1-3 -alkyl, C 1-4 -haloalkyl, C 3 - -sykloalkyl, N(R e ) 2 eller OR e, eller R a og R 1 sammen med karbonatomene som de er bundet til, danner en fem- eller seksleddet alifatisk karbosyklisk ring; R b er C 1-4 -alkyl, C 1-4 -haloalkyl, C 3- -sykloalkyl, N(R e ) 2 eller OR e, eller R b og R 6 sammen med karbonatomene som de er bundet til, danner en fem- eller seksleddet alifatisk karbosyklisk ring eller en fem- eller seksleddet alifatisk ring som inneholder ett nitrogenatom; R c er C 1-6 -alkyl, C 3- -sykloalky eller C 1-3 -hydroksyalkyl; R d er hydrogen, C 1-4 -alkyl eller C 3- -sykloalkyl, eller R d og R 7 sammen med atomene hvortil de er bundet, danner en fem- eller seksleddet alifatisk ring som inneholder ett nitrogenatom, eller R c og R d er satt sammen for å danne en seks- eller syvleddet alifatisk ring, som eventuelt inneholder et oksygenatom; 1 R e er uavhengig hydrogen eller C 1-3 -alkyl; R 1 er uavhengig hydrogen eller C 1-3 -alkyl; R 2 er hydrogen, hydroksy, eller C 1-3 -alkoksy; R 3 og R 4 er uavhengig hydrogen eller C 1-3 -alkyl; R er hydrogen, hydroksy, C 1-3 -alkoksy, eller halo; R 6 er hydrogen, C 1-3 -alkyl, C 1-3 -alkoksy, eller halo; R 7 er hydrogen eller C 1-3 -alkyl; og n er 0, 1, 2, 3, 4 eller, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller hydrat derav. 2 I andre utførelsesformer har forbindelsen en generell strukturell formel (Ib):

7 6 hvor R a er metyl, etyl, n-propyl, syklopropyl, NH(CH 3 ) eller OCH 3, eller R a og R 1 sammen med karbonatomene som de er bundet til, danner en femleddet alifatisk karbosyklisk ring; R b er metyl, etyl, n-propyl, syklopropyl, NH(CH 3 ) eller OCH 3, eller R b og R 6 sammen med karbonatomene som de er bundet til, danner en femleddet alifatisk karbosyklisk ring eller en femleddet alifatisk ring som inneholder ett nitrogenatom; R c er metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, syklobutyl, eller 2-hydroksyetyl; R d er hydrogen, metyl, etyl eller syklobutyl, eller R d og R 7 sammen med atomene hvortil de er bundet, danner en femleddet alifatisk ring som inneholder ett nitrogenatom, eller R c og R d er satt sammen for å danne en morfolino rest; en tetrahydrofuryl rest; en piperidinyl rest, en 1 rest, eller en rest; R 1 er hydrogen; R 2 er hydrogen, hydroksy, eller metoksy;

8 7 R 3 og R 4 er hydrogen; R er hydrogen, hydroksy, metoksy, eller fluor; R 6 er hydrogen, metyl, metoksy eller fluor; R 7 er hydrogen; og n er 1 eller 2, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller hydrat derav. I andre utførelsesformer har forbindelsen en generell strukturell formel (IIa): hvor R f er C 1-6 -alkyl; R g er hydrogen eller C 1-4 -alkyl, eller R g og R 8 sammen med atomene hvortil de er bundet, danner en fem- eller seksleddet alifatisk ring som inneholder ett nitrogenatom; R 9 er hydrogen eller C 1-3 -alkyl; 1 R er hydrogen, hydroksy, eller C 1-3 -alkoksy; R 11 og R 12 er uavhengig hydrogen eller C 1-3 -alkyl; R 13 er hydrogen, hydroksy, C 1-3 -alkoksy, eller halo; R 14 er hydrogen, C 1-3 -alkyl, eller C 1-3 -alkoksy; R 8 er hydrogen eller C 1-3 -alkyl; og p er 0, 1, 2, 3, 4 eller,

9 8 med det forbehold at når p er 2, er et av R f og R g forskjellig fra etyl, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller hydrat derav. I enda andre utførelsesformer har forbindelsen en strukturell formel (lib): hvor R f er metyl eller etyl; R g er hydrogen eller metyl eller R g og R 8 sammen med atomene hvortil de er bundet, danner en femleddet alifatisk ring som inneholder ett nitrogenatom, R 8 er hydrogen; og p er 1 eller 2, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller hydrat derav. 1 Også tilveiebrakt er en fremgangsmåte for behandling av en tilstand eller sykdom ved administrering av en terapeutisk effektiv mengde av en eller flere forbindelser med strukturell formel (1), (Ia), (Ib), (II), (IIa), eller (IIb), eller en sammensetning omfattende ett eller flere av en forbindelse med strukturell formel (I), (Ia), (Ib), (II), (IIa) eller (IIb), til et individ med behov for dette. Sammensetningen kan videre omfatte en dødsreseptor aktivator av en TNFfamilie polypeptid. Aktivatoren kan være en TNF-polypeptid, slik som en eller flere av NGF, CD40L, CD137L/4-IBBL, TNF-, CD134L/OX40L, CD27L/CD70, FasL/CD9, CD30L, TNF- /LT-, LT- og TRAIL. 2 Et annet aspekt ved den foreliggende oppfinnelsen er å tilveiebringe farmasøytiske preparater som omfatter en eller flere forbindelser med strukturell

10 9 formel (I) eller (II), og anvendelse av sammensetningene til en terapeutisk behandling av en sykdom eller tilstand. Også tilveiebrakt er en fremgangsmåte for behandling av et individ som gjennomgår en kjemoterapeutisk eller radioterapeutisk behandling for en medisinsk tilstand, omfattende administrering av en forbindelse med strukturell formel (I) og/eller (II) i kombinasjon med et kjemoterapeutisk middel, et radioterapeutisk middel, eller begge, til den enkelte. En ikke-begrensende indikasjon behandlet ved denne fremgangsmåten, er en kreft. De ovenfornevnte og ytterligere aspekter av den foreliggende oppfinnelsen vil fremgå fra den følgende, ikke begrensende, detaljerte beskrivelsen av foretrukne utførelsesformer av den foreliggende oppfinnelsen. 1 KORT BESKRIVELSE AV FIGURENE Figur 1a er et plott av fold til NF- B-aktivitet i forhold til DMSO-kontroll vs. konsentrasjon for karbazoler ifølge den foreliggende oppfinnelsen; Figur Ib er et plott av EC 0 (um) for p3-aktivering og NF- B-inhibering for karbazoler ifølge den foreliggende oppfinnelsen; 2 Figur 2a gjennom 2k er plott av % celleoverlevelse vs. konsentrasjon (μm) for forskjellige tumorceller behandlet med karbazoler ifølge den foreliggende oppfinnelsen; 30 Figur 3 inneholder et plott av tumorvolumet vs. dager med behandling i en HCT 116 sc-implantatmodell ved anvendelse av forbindelsen fra eksempel 7; Figur 4 er et skjematisk riss som viser den tredimensjonale analysen av aktive karbazolforbindelser; 3 Figur er et skjematisk riss som viser den tredimensjonale analysen av inaktive karbazolforbindelser;

11 Figur 6 er et skjematisk riss som viser den tredimensjonale strukturen av en aktiv karbazolforbindelse, dvs. eksempel 2; Figur 7 er et skjematisk riss som viser den tredimensjonale strukturen av en inaktiv karbazolforbindelse, dvs. forbindelse 0; Figur 8 inneholder plott av tumorvolumet (mm 3 ) vs. dager med behandling for individuell tumorvekst i mus behandlet med en kontroll vehikkel (fig. 8a) og hos mus behandlet med forbindelsen fra eksempel 7 (fig. 8b); Figur 9 inneholder plott av tumorvolumet (mm 3 ) vs. dager med behandling med en kontroll vehikkel og med forbindelsen i eksempel 7; 1 Figur inneholder plott av den relative vekten av individuelle mus vs. dager etter celleinokulering i mus behandlet med kontroll-vehikkelet (fig. a) og mus behandlet med forbindelsen fra eksempel 7 (Fig. b); og Figur 11 inneholder plott av konsentrasjon av forbindelse 0 (μm) vs. relativ celleoverlevelse for tretten kreftcellelinjer, som viser at en foreliggende karbazolforbindelse er et effektivt middel mot mange typer kreft; 2 Figur 12 inneholder søylediagram som viser antiparasittaktivitet til forskjellige karbazolforbindelser mot Plasmodium falciparum (stamme D); og 30 Figur 13 inneholder plott som viser den antibakterielle aktivitet av forskjellige karbazolforbindelser mot gramnegative (fig. 13a) og grampositive bakterier (fig. 13b). DETALJERT BESKRIVELSE AV DE FORETRUKNE UTFØRELSESFORMENE 3 Vedrørende forbindelsene, sammensetningene og fremgangsmåtene beskrevet heri er terminologien som anvendes, for det formål å beskrive spesielle utførelsesformer, og er ikke ment å være begrensende. Som anvendt i

12 11 beskrivelsen og de vedlagte kravene, omfatter entallformene "en", "et" og "den" flertallhenvisning med mindre sammenhengen tydelig tilsier noe annet. Den foreliggende oppfinnelsen er rettet mot forbindelser som har en generell strukturell formel (I) og (II). Karbazolforbindelsene beskrevet heri er nyttige ved behandling av sykdommer og tilstander, slik som kreft, inflammatoriske sykdommer, mikrobielle infeksjoner, virale infeksjoner, protozo infeksjoner, eller en autoimmun sykdom. 1 hvor R a er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, C 1-6 -alkyl, C haloalkyl, sykloalkyl, heterosykloalkyl, aryl, heteroaryl, OR e, N(R e ) 2 og SR e, eller enten R a og R 1 eller NR e og R 1 sammen med karbonatomene som de er bundet til, danner en fem- eller seksleddet alifatisk karbosyklisk eller heterosyklisk ring; R b er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, C 1-6 -alkyl, C 1-6 -haloalkyl, sykloalkyl, heterosykloalkyl, aryl, heteroaryl, OR e, N(R e ) 2 og SR e, eller enten R b og R 6 eller NR e og R 6 sammen med karbonatomene som de er bundet til, danner en fem- eller seksleddet alifatisk karbosyklisk ring eller en fem- eller seksleddet alifatisk karbosyklisk eller heterosyklisk ring; R c er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, C 1-6 -alkyl, C hydroksyalkyl, sykloalkyl, heterosykloalkyl, aryl, heteroaryl og C(=O)R e, eller R c og R d er satt sammen for å danne en fem-, seks- eller syvleddet alifatisk ring, som eventuelt inneholder et oksygenatom; 2 R d er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, C 1-6 -alkyl, sykloalkyl, heterosykloalkyl, aryl, heteroaryl og C(=O)R e, eller R d og R 7 sammen med

13 12 atomene hvortil de er bundet, danner en fem- eller seksleddet alifatisk ring; R e er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, C 1-6 -alkyl, sykloalkyl, heterosykloalkyl, aryl, and heteroaryl, eller to R e grupper satt sammen med et nitrogen til hvilket de er festet, for å danne en fem- eller seksleddet alifatisk ring; R 1, R 2, R 3, R 4, R og R 6 er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, C 1-6 -alkyl, sykloalkyl, heterosykloalkyl, aryl, heteroaryl, halo, OR e, C(=O)R e, C(=O)OR e, OC(=O)R e, C(=O)N(R e ) 2, C(=O)NR e SO 2 R e, N(R e ) 2, NR e C(=O)R e, NR e C(=O)N(R e ) 2, CN, NO 2, CF 3, OCF 3, SR e, SOR e, SO 2 R e, SO 2 N(R e ) 2, og OSO 2 CF 3 ; R 7 er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, C 1-6 -alkyl, sykloalkyl, heterosykloalkyl, aryl og heteroaryl; og 1 n er 0, 1, 2, 3, 4 eller, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller hydrat derav. I foretrukne utførelsesformer har forbindelsene en generell strukturell formel (la): hvor R a er C 1-3 -alkyl, C 1-4 -haloalkyl, C 3- -sykloalkyl, N(R) 2 eller OR e, eller R a og R 1 sammen med karbonatomene som de er bundet til, danner en fem- eller seksleddet alifatisk karbosyklisk ring; 2 R b er C 1-6 -alkyl, C 1-6 -haloalkyl, C 3- -sykloalkyl, N(R e ) 2 eller OR e, eller R b og R 6 sammen med karbonatomene som de er bundet til, danner en fem-

14 13 eller seksleddet alifatisk karbosyklisk ring eller en fem- eller seksleddet alifatisk ring som inneholder ett nitrogenatom; R c er C 1-6 -alkyl, C 3- -sykloalkyl eller C 1-3 -hydroksyalkyl; R d er hydrogen, C 1-4 -alkyl eller C 3- -sykloalkyl, eller R d og R 7 sammen med atomene hvortil de er bundet, danner en fem- eller seksleddet alifatisk ring som inneholder ett nitrogenatom eller R c og R d er satt sammen for å danne en seks- eller syvleddet alifatisk ring, som eventuelt inneholder et oksygenatom; R c er uavhengig hydrogen eller C 1-3 -alkyl; R 1 er hydrogen eller C 1-3 -alkyl; R 2 er hydrogen, hydroksy, eller C 1-3 -alkoksy; R 3 og R 4 er uavhengig hydrogen eller C 1-3 -alkyl; R er hydrogen, hydroksy, C 1-3 -alkoksy, eller halo; R 6 er hydrogen, C 1-3 -alkyl, C 1-3 -alkoksy, eller halo; 1 R 7 er hydrogen eller C 1-3 -alkyl; og n er 0, 1, 2, 3, 4 eller, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller hydrat derav. I mer foretrukne utførelsesformer har forbindelsene en generell strukturell formel (Ib):

15 14 hvor R a er metyl, etyl, n-propyl, syklopropyl, NH(CH 3 ) eller OCH 3, eller R a og R 1 sammen med karbonatomene som de er bundet til, danner en femleddet alifatisk karbosyklisk ring; R b er metyl, etyl, n-propyl, syklopropyl, NH(CH 3 ) eller OCH 3, eller R b og R 6 sammen med karbonatomene som de er bundet til, danner en femleddet alifatisk karbosyklisk ring eller en femleddet alifatisk ring som inneholder ett nitrogenatom; R c er metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, syklobutyl eller 2-hydroksyetyl; R d er hydrogen, metyl, etyl eller syklobutyl eller R d og R 7 sammen med atomene hvortil de er bundet, danner en femleddet alifatisk ring som inneholder ett nitrogenatom, eller R c og R d er satt sammen for å danne en morfolinorest, en tetrahydrofurylrest, en piperidinylrest, eller en -rest, en -rest; 1 R 1 er hydrogen; R 2 er hydrogen, hydroksy eller metoksy; R 3 og R 4 er hydrogen; R er hydrogen, hydroksy, metoksy eller fluor; R 6 er hydrogen, metyl, metoksy eller fluor; R 7 er hydrogen; og n er 1 eller 2, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller hydrat derav. 2 I en annen utførelsesform, er den foreliggende oppfinnelsen også rettet mot karbazolforbindelser som har en strukturell formel (II):

16 1 hvor R f er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, C 1-6 -alkyl, sykloalkyl, heterosykloalkyl, aryl, heteroaryl og C(=O)R h, eller R f og R g er satt sammen for å danne en fem-, seks- eller syvleddet alifatisk ring som eventuelt inneholder et oksygenatom; R g er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, C 1-6 -alkyl, sykloalkyl, heterosykloalkyl, aryl, heteroaryl og C(=O)R h, eller R g og R h sammen med atomene hvortil de er bundet, danner en fem-, seks- eller syvleddet alifatisk ring; 1 R h er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, C 1-6 -alkyl, sykloalkyl, heterosykloalkyl, aryl og heteroaryl, eller to R h -grupper satt sammen med et nitrogen til hvilket de er festet, for å danne en fem- eller seksleddet alifatisk ring; R 9, R', R 11,R 12, R 13 og R 14 er uavhengig valgt fra gruppen bestående av hydrogen, C 1-6 -alkyl, sykloalkyl, heterosykloalkyl, aryl, heteroaryl, halo, OR h, C(=O)R h, C(=O)OR h, OC(=O)R h, C(=O)N(R h ) 2, C(=O)NR h SO 2 R h, N(R h ) 2, NR h C(=O)R h, NR h C(=O)N(R h ) 2, CN, NO 2, CF 3, OCF 3, SR h, SOR h, SO 2 R h, SON(R h ) 2 og OSO 2 CF 3 ; R 8 er valgt fra gruppen bestående av hydrogen, C 1-6 -alkyl, sykloalkyl, heterosykloalkyl, aryl og heteroaryl; og p er 0, 1, 2, 3, 4 eller, 2 med det forbehold at når p er 2, er en av Rf og Rg forskjellig fra etyl, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller hydrat derav.

17 16 I andre utførelsesformer har forbindelsen en generell strukturell formel (IIa): hvor R f er C 1-6 -alkyl; R g er hydrogen eller C 1-4 -alkyl, eller R g og R 8 sammen med atomene hvortil de er bundet, danner en fem- eller seksleddet alifatisk ring som inneholder ett nitrogenatom; R 9 er hydrogen eller C 1-3 -alkyl; R er hydrogen, hydroksy eller C 1-3 -alkoksy; R 11 og R 12 er uavhengig hydrogen eller C 1-3 -alkyl; R 13 er hydrogen, hydroksy, C 1-3 -alkoksy eller halo; R 14 er hydrogen, C 1-3 -alkyl eller C 1-3 -alkoksy; R 8 er hydrogen eller C 1-3 -alkyl; og p er 0, 1, 2, 3, 4 eller, 1 med det forbehold at når p er 2, er en av R f og R g forskjellig fra etyl, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller hydrat derav. I enda andre utførelsesformer har forbindelsen en strukturell formel (IIb):

18 17 hvor R f er metyl eller etyl; R g er hydrogen eller metyl, eller R g og R 8 sammen med atomene hvortil de er bundet, danner en femleddet alifatisk ring som inneholder ett nitrogenatom, R g er hydrogen; og p er 1 eller 2, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller hydrat derav. 1 Som anvendt heri betyr betegnelsen "alkyl" rettkjedet og forgrenet hydrokarbongrupper inneholdende det angitte antall karbonatomer, karakteristisk er metyl, etyl, og rettkjedede og forgrenede propyl- og butylgrupper. Betegnelsen "sykloalkyl" er definert som en syklisk hydrokarbongruppe inneholdende det angitte antall karbonatomer, f.eks. syklopropyl, syklobutyl, sykloheksyl og syklopentyl. 2 Betegnelsen "heterosykloalkyl" betyr monosyklisk, bisykliske og trisykliske sykloalkylgrupper inneholdende en eller flere heteroatomer valgt fra gruppen bestående av oksygen, nitrogen og svovel i ringstrukturen. En "heterosykloalkyl" gruppe kan også inneholde en oksogruppe (= O) festet til ringen. Ikke-begrensende eksempler på heterosykloalkylgrupper innbefatter, men er ikke begrenset til, 1,3-dioksolan, 2-pyrazolin, pyrazolidin, pyrrolidin, piperazin, en pyrrolin, 2H-pyran, 4H-pyran, morfolin, tiofolin, piperidin, 1, 4 - ditian og 1, 4 - dioksan. Betegnelsen "halo" eller "halogen" betyr fluor, brom, klor, og jod.

19 18 Betegnelsen "haloalkyl" betyr en alkylgruppe substituert med en eller flere, f.eks. 1-3 halogensubstituenter, enten fluor, klor, brom, jod eller kombinasjoner derav. Tilsvarende er "halosykloalkyl" definert som en sykloalkylgruppe med ett eller flere halogensubstituenter. 1 Betegnelsen "aryl", alene eller i kombinasjon, betyr en monosyklisk eller polysyklisk aromatisk gruppe, fortrinnsvis en monosyklisk eller bisyklisk aromatisk gruppe, f.eks. fenyl eller naftyl. Med mindre annet er angitt, kan en "aryl" gruppe være usubstituert eller substituert, for eksempel med en eller flere, og spesielt 1-3-halo, alkyl, hydroksyalkyl, alkoksy, alkoksyalkyl, haloalkyl, nitro, amino, alkylamino, acylamino, alkyltio, alkylsulfinyl og alkylsulfonyl. Eksempler på arylgrupper omfatter fenyl, naftyl, tetrahydronaftyl, 2-klorfenyl, 3- klorfenyl, 4-klorfenyl, 2-metylfenyl, 4-metoksyfenyl-, 3-trifluormetylfenyl, 4- nitrofenyl, og lignende. 2 Betegnelsen "heteroaryl" betyr et monosyklisk eller bisyklisk ringsystem som inneholder en eller to aromatiske ringer, og som inneholder minst ett nitrogen, oksygen eller svovelatom i en aromatisk ring, og som kan være usubstituert eller substituert, for eksempel med en eller flere, og spesielt en til tre substituenter som halo, alkyl, hydroksy, hydroksyalkyl, alkoksy, alkoksyalkyl, haloalkyl, nitro, amino, alkylamino, acylamino, alkyltio, alkylsulfinyl og alkylsulfonyl. Eksempler på heteroarylgrupper inkluderer, men er ikke begrenset til, tienyl, furyl, pyridyl, oksazolyl, kinolyl, isokinolyl, indolyl, triazolyl, isotiazolyl, isoksazolyl, imidizolyl, benztiazolyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, tiazonyl og tiadiazolyl. 30 Betegnelsen "alkylen" betyr en alkylgruppe med en substituent. For eksempel, henviser betegnelsen "C 1-3 -alkylenaryl" til en alkylgruppe som inneholder 1œ3 karbonatomer og substituert med en arylgruppe. Betegnelsen "hydroksy" betyr -OH. Betegnelsen "alkoksy" betyr -OR, hvor R er alkyl.

20 19 Betegnelsen "amino" betyr -NH 2, og betegnelsen "alkylamino" betyr -NR 2, hvor minst én R er alkyl og den andre R er alkyl eller hydrogen. Betegnelsen "acylamino" betyr R(=O)N-, hvor R er alkyl eller aryl. Betegnelsen "alkyltio" betyr -SR, hvor R er alkyl. Betegnelsen "nitro" betyr -NO 2. Betegnelsen "trifluormetyl" betyr -CF 3. Betegnelsen "trifluormetoksy" betyr -OCF 3. 1 Betegnelsen "cyano" betyr -CN. Betegnelsen "alkoksyalkyl" betyr en alkylgruppe hvor et hydrogen er blitt erstattet av en alkoksygruppe. Betegnelsen "hydroksyalkyl" betyr en alkylgruppe hvor et hydrogen er blitt erstattet med en hydroksygruppe. Betegnelsen "alkylsulfinyl" betyr R-SO 2 -, hvor R er alkyl. 2 Betegnelsen "alkylsulfonyl" betyr R-SO 3 -, hvor R er alkyl. Betegnelsen "morfolino-rest" betyr Betegnelsen "tetrahydrofuryl rest" betyr 30

21 Betegnelsen "piperidinylrest" betyr eventuelt substituert med en œoh- eller -CH 2 OH-gruppe. 1 Betegnelsene "effektiv mengde" og "terapeutisk effektiv mengde", når de anvendes med henvisning til en forbindelse eller sammensetning, betyr en tilstrekkelig mengde av forbindelsen eller sammensetningen til å tilveiebringe det ønskede resultat. Den nøyaktige mengden som er ønskelig eller nødvendig, vil variere avhengig av den spesielle forbindelsen eller sammensetningen som benyttes, dens administreringsmåte og lignende. Således er det ikke alltid mulig å angi en eksakt "effektiv mengde" eller "terapeutisk effektiv mengde". Imidlertid kan en passende effektiv mengde bestemmes av en fagmann, informert av foreliggende offentliggjøring, med kun rutinemessig eksperimentering. Betegnelsen "egnet" betyr en enhet, for eksempel en rest, substituent, eller forbindelse, som er kompatibel med forbindelsene eller sammensetningene som angitt heri for angitt formål. Egnethet for angitt formål kan bestemmes av en fagmann ved hjelp av kun rutinemessig eksperimentering. 2 Betegnelsen "administrere", når den anvendes til å beskrive doseringen av en forbindelse eller sammensetning, betyr en enkelt dose eller flere doser av forbindelsen eller sammensetningen. 30 "In vivo" betyr innenfor et levende kasus, som innen et dyr eller menneske. I denne sammenheng kan midlene anvendes terapeutisk i et individ for å behandle en tilstand eller sykdom, eller et symptom derav. Midlene kan også anvendes profylaktisk for å forhindre forekomst eller tilbakefall av en sykdomstilstander eller symptomer assosiert dermed. "Ex vivo" betyr utenfor et levende kasus. Eksempler på ex vivo-cellepopulasjoner inkluderer in vitro-cellekulturer og biologiske prøver, som væske eller vevsprøver

22 21 fra mennesker eller dyr. Slike prøver kan oppnås ved fremgangsmåter som er velkjente i teknikken. Eksempler biologiske væskeprøver inkluderer blod, cerebrospinalvæske, urin, spytt. Eksempler på vevsprøver inkluderer svulster og biopsier av disse. I denne sammenheng, kan de foreliggende forbindelser være i tallrike anvendelser, både terapeutisk og eksperimentelle. Betegnelsen "radiosensibilisator" betyr en forbindelse som administreres til et menneske eller et annet dyr i en terapeutisk effektiv mengde, for å øke følsomheten av celler til elektromagnetisk stråling og/eller for å fremme behandlingen av sykdommer som lar seg behandle med elektromagnetisk stråling. 1 Betegnelsene "elektromagnetisk stråling" og "stråling" betyr, men er ikke begrenset til, stråling med bølgelengde fra - til 0 meter. Betegnelsen "celledød" betyr en prosess hvori cellefunksjon, proliferasjon og metabolisme blir stoppet. Betegnelsen "kreftbehandling" betyr enhver behandling for kreft kjent i teknikken, inkludert, men ikke begrenset til kjemoterapi og strålebehandling. 2 Betegnelsen "kombinasjon med", når den anvendes til å beskrive administrering av en foreliggende karbazolforbindelse og eventuell ytterligere behandling, betyr at karbazolforbindelsen kan bli administrert før, samtidig med, eller etter ytterligere behandling, eller en kombinasjon derav Som anvendt heri henviser betegnelsene "behandle", "behandler", "behandling" og lignende til å eliminere, redusere eller lindre en sykdom eller tilstand, og/eller symptomer assosiert dermed. Selv om det ikke er utelukket, krever behandling av en sykdom eller tilstand ikke at sykdommen, tilstanden eller symptomer assosiert dermed blir fullstendig eliminert. Som anvendt heri kan betegnelsene "behandle", "behandler", "behandling" og lignende omfatte "profylaktisk behandling", som henviser til å redusere sannsynligheten for å re-utvikle en sykdom eller tilstand, eller for å få tilbakefall av en tidligere kontrollert sykdom eller tilstand i et individ som ikke har, men har risiko for å få eller er utsatt for å re-utvikle en sykdom eller tilstand eller tilbakefall av sykdommen eller

23 22 tilstanden. Betegnelsen "behandle" og synonymer er tenkt til administrering av en forbindelse ifølge oppfinnelsen, til et individ med behov for slik behandling. 1 I henhold til oppfinnelsen omfatter "behandling" også tilbakefall, profylakse eller fase profylakse, samt behandling av akutte eller kroniske tegn, symptomer og/eller funksjonsfeil. Behandlingen kan orienteres symptomatisk, for eksempel for å undertrykke symptomer. Det kan utføres i løpet av en kort periode, være orientert over en mellomlang periode, eller kan være en langsiktig behandling, for eksempel i sammenheng med en vedlikeholdsbehandling. Betegnelsen "pattedyr" omfatter mennesker, selskapsdyr (f.eks. hunder, katter og hester), zoologiske dyr (f.eks. sebraer, elefanter og store katter), matkildedyr (f.eks. kuer, griser, geiter og sau), og forsøksdyr (f.eks. rotter, mus, geiter og marsvin). Den foreliggende oppfinnelsen er rettet til dels til oppdagelsen av at farmasøytiske preparater omfattende en karbazolforbindelse av generelle strukturformler (I) og (II), kan anvendes til å modulere NF- B-aktivitet, for eksempel NF- B-medierte immunresponser og betingelser som er beskrevet i internasjonal patentsøknad PCT/US0/2884, angitt i USA, hvor innholdet er innlemmet heri som referanse I foretrukne utførelsesformer av en karbazolforbindelse med strukturell formel (I), R a er metyl, etyl, NH(CH 3 ), OCH 3, eller danner en femleddet alifatisk ring med R 1. I andre foretrukne utførelsesformer, er R b metyl, etyl, NH(CH 3 ), OCH 3, danner en femleddet alifatisk ring med R 6, eller danner en femleddet, nitrogeninneholdende alifatisk ring med R 6. I en annen foretrukket utførelsesform er R d hydrogen, metyl, etyl, eller danner en femleddet alifatisk ring med R 7. 3 I foretrukne utførelsesformer er R 1 hydrogen eller danner en femleddet alifatisk ring med R a. I andre foretrukne utførelsesformer er R 2 hydrogen eller hydroksy. I enda andre foretrukne utførelsesformer er R 3 hydrogen. I ytterligere foretrukne utførelsesformer er R 4 hydrogen. I enda ytterligere foretrukne utførelsesformer er R hydrogen eller hydroksy. I noen foretrukne utførelsesformer er R 6

24 23 hydrogen, danner en femleddet alifatisk ring med R b, eller danner en femleddet, nitrogeninneholdende alifatisk ring R b. I foretrukne utførelsesformer er R 7 hydrogen, eller danner en femleddet ring med R d. I enda ytterligere foretrukne utførelsesformer er n 2 eller 3. I foretrukne utførelsesformer av en karbazolforbindelse med strukturell formel (II), er R f metyl eller etyl, R g er hydrogen, metyl, etyl, eller danner en femleddet nitrogeninneholdende alifatisk ring med R f og R 8, eller R 8 er hydrogen, R 9, R, R 11, R 12, R 13 og R 14 er hydrogen. I ennå ytterligere utførelsesformer er p 2 eller 3. To ekstra karbazolforbindelser anvendelige ved behandling av en rekke tilstander og sykdommer er: 1 2 Den foreliggende oppfinnelsen omfatter alle mulige stereoisomerer og geometriske isomerer av forbindelsene med strukturell formel (I) og (II). Den foreliggende oppfinnelsen inkluderer både racemiske forbindelser og optisk aktive isomerer. Når en forbindelse med strukturell formel (I) eller (II) er ønsket som en enkelt enantiomer, kan den oppnås enten ved oppløsning av det endelige produkt eller ved stereospesifikk syntese fra enten isomerisk ren utgangsmateriale eller anvendelse av et kiralt hjelpestoff reagens, for eksempel se Z. Ma et. al, Tetrahedron: Asymmetry, 8 (6), s (1997). Oppløsning av sluttproduktet, et mellomprodukt eller et utgangsmateriale, kan oppnås ved en hvilken som helst egnet fremgangsmåte kjent i teknikken. I tillegg, i situasjoner hvor tautomerer av forbindelsene med strukturformel (I) eller (II) er

25 24 mulige, er den foreliggende oppfinnelsen ment å omfatte alle tautomere former av forbindelsene. Promedikamenter av forbindelser med strukturell formel (I) og (II) kan også anvendes som forbindelsen i en fremgangsmåte ifølge den foreliggende oppfinnelsen. Det er vel etablert at en promedikamenttilnærming hvori en forbindelse er derivatisert til en form som er egnet for formulering og/eller administrering, deretter løslatt som legemiddel in vivo, har blitt anvendt for å forbigående (f.eks. bioreversibelt) endre fysiokjemiske egenskaper til forbindelsen (se H. Bundgaard, Ed, "Design of prodrugs," Elsevier, Amsterdam, (198); RB Silverman, "The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action," Academic Press, San Diego, kapittel 8,( 1992); KM Hillgren et.al, Med.Rev,1, 83 (199)) Forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelsen kan inneholde en eller flere funksjonelle grupper. De funksjonelle gruppene, hvis ønskelig eller nødvendig, kan modifiseres for å gi et promedikament. Egnede promedikamenter inkluderer f.eks. syrederivater, slik som amider og estere. Det er også forstått av fagmannen at N-oksider kan anvendes som et promedikament. Forbindelser ifølge oppfinnelsen kan eksistere som salter. Farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene ifølge oppfinnelsen er generelt foretrukket i fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen. Som anvendt heri henviser betegnelsen "farmasøytisk akseptable salter" til salter eller zwitterioniske former av forbindelsene med strukturell formel (I) og (II). Salter av forbindelser med formel (I) og (II) kan fremstilles under den endelige isolering og rensing av forbindelsene, eller separat ved å omsette forbindelsen med en syre med et egnet kation. De farmasøytisk akseptable saltene av forbindelser med strukturell formel (I) og (II) er syreaddisjonssalter dannet med farmasøytisk akseptable syrer. Eksempler på syrer som kan anvendes for å danne farmasøytisk akseptable salter, omfatter uorganiske syrer slik som nitrat, borsyre, saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre og fosforsyre, og organiske syrer så som oksalsyre, maleinsyre, ravsyre, og sitronsyre. Ikke-begrensende eksempler på salter av forbindelsene ifølge oppfinnelsen inkluderer, men er ikke begrenset til, hydroklorid, hydrobromid, hydrojodid, sulfat, bisulfat, 2-hydroksyetansulfonat, fosfat, hydrogenfosfat, acetat, adipat, alginat, aspartat, benzoat, bisulfat,

26 2 1 butyrat, kamferat, kamfersulfonat, diglukonat, glycerolfosfat, hemisulfat, heptanoat, heksanoat, formiat, succinat, fumarat, maleat, askorbat, isetionat, salicylat, metansulfonat, mesitylensulfonat, naftylensulfonat, nikotinat, 2- naftalensulfonat, oksalat, pamoat, pektinat, persulfat, 3-fenylproprionat, pikrat, pivalat, propionat, trikloracetat, trifluoracetat, fosfat, glutamat, bikarbonat, paratoluensulfonat, undekanoat, laktat, citrat, tartrat, glukonat, metansulfonat, etandisulfonat, benzen sulfonat og p-toluensulfonat salter. I tillegg kan tilgjengelige aminogrupper tilstede i forbindelsene ifølge oppfinnelsen bli kvaternisert med metyl, etyl, propyl og butyl klorider, bromider og jodider; dimetyl, dietyl, dibutyl og diamylsulfater; decyl, lauryl, myristyl og steryl klorider, bromider, og jodider; og benzyl og fenetylbromider. I lys av det foregående er en hvilken som helst referanse til forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelsen som vises heri, ment å omfatte forbindelser med strukturell formel (I) og/eller (II) så vel som farmasøytisk akseptable salter, hydrater, eller promedikamenter derav Forbindelsene med strukturell formel (I) og (II) kan også bli konjugert eller koblet til hjelpegrupper som fremmer en fordelaktig egenskap til forbindelsen i en fremgangsmåte for terapeutisk anvendelse. Slike konjugater kan forbedre levering av forbindelsene til et bestemt anatomisk område eller region av interesse (f.eks. en svulst), aktivere vedvarende terapeutiske konsentrasjoner av forbindelsene i målceller, forandre farmakokinetiske og farmakodynamiske egenskaper til forbindelsene, og/eller forbedre den terapeutiske indeks eller sikkerhetsprofil til forbindelsene. Egnede hjelpegrupper innbefatter for eksempel, aminosyrer, oligopeptider eller polypeptider, f.eks. antistoffer som monoklonale antistoffer og andre konstruerte antistoffer, og naturlige eller syntetiske ligander til reseptorer i målceller eller vev. Andre egnede hjelpestoffer omfatter fettsyreeller lipidmolekylgrupper som fremmer biodistribusjon og/eller opptak av forbindelsen ved målceller (se f.eks. Bradley et al.,clin. Cancer Res.(01) 7:3229). 3 Forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelsen er potente inhibitorer av NF- B. Således kan forbindelser med formel (I) og (II) være av interesse for anvendelse i terapi, spesielt for behandling av en rekke tilstander der inhibering av NF- B anses gunstig. NF- B-inhibering er spesielt attraktive mål fordi slik hemming gir effekter som apoptose, antimikrobiell, antiprotozo, antiviralt og

27 26 anti-inflammatorisk, som alle er til nytte i behandling av forskjellige sykdomstilstander. Forbindelsene med formel (I) og (II) har derfor anvendelse ved behandling av en rekke lidelser, sykdommer og tilstander. 1 Styrken på en foreliggende karbazolforbindelse er bestemt ved å måle en evne av forbindelsen til å inhibere NF- B aktivitet, eller å aktivere p3. Aktivering av p3 måles typisk ved hjelp av en dose-respons analyse der et sensitivt analysesystem bringes i kontakt med en forbindelse av interesse over et konsentrasjonsområde, inkludert konsentrasjoner hvor ingen eller minimal effekt er observert, gjennom høyere konsentrasjoner hvor delvis effekt er observert, til metningskonsentrasjoner hvor en maksimal effekt er observert. Teoretisk kan slike analyser av dose-respons effekt av aktivatorforbindelser, beskrives som en sigmoidal kurve som uttrykker en grad av aktivering som en funksjon av konsentrasjon. Kurven passerer også teoretisk gjennom et punkt hvor konsentrasjonen er tilstrekkelig til å øke aktiviteten til et nivå som er 0 % av differansen mellom basalnivå og den maksimale aktivitet i analysen. Denne konsentrasjonen er definert som den effektive konsentrasjonen (0 %) eller EC 0 -verdien. Bestemmelse av en EC 0 -verdi blir laget ved hjelp av konvensjonelle biokjemiske (acellulære) analyseteknikker eller cellebaserte analyseteknikker Sammenligninger av effekten av aktivatorer er ofte forsynt med referanse til komparative EC 0 -verdier, hvori en høyere EC 0 indikerer at testforbindelsen er mindre potent, og en lavere EC 0 indikerer at forbindelsen er mer potent enn en referanseforbindelse. Forbindelser ifølge den foreliggende oppfinnelsen oppviser uventet god potens, dvs. p3-aktivering i en luciferase reporter cellelinje analyse. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen som er utsatt for en cellebasert analyse beskrevet nedenfor, fremviste EC 0 -verdier for p3-aktivering av mindre enn ca. 1,3 μm. I visse utførelsesformer oppviste forbindelsene ifølge oppfinnelsen en EC 0 -verdi på mindre enn omtrent 1,0 μm. I andre utførelsesformer oppviste de oppfunne forbindelsene EC 0 -verdier på mindre enn ca. 0,7 μm, ca. 0,0 μm, ca. 0,30 μm, mindre enn ca. 0, μm eller mindre enn 0,0 μm. 3 En spesielt viktig anvendelse av foreliggende karbazolforbindelser er i behandling av kreft, en inflammasjon, en autoimmun sykdom, en mikrobe, protozo eller

28 27 viral infeksjon, et transplantat mot vertsykdom, en tilstand assosiert med HIVinfeksjon, eller pre-cancerøse celler som har oppnådd avhengighet av konstitutivt aktive NF- B. Ulike kreftformer som kan behandles i samsvar med den foreliggende oppfinnelsen, omfatter, men er ikke begrenset til, nyrecellekarsinom, sarkom, prostatakreft, brystkreft, kreft i bukspyttkjertelen, myelom, myeloid og lymfatisk leukemi, neuroblastom, glioblastom, og en kreft forårsaket av HTLV-infeksjon Det er derfor tenkt at forbindelser med formel (I) og (II) er nyttige i behandlingen av en rekke tilstander og sykdommer. Således vedrører den foreliggende oppfinnelsen anvendelsen av forbindelser med formel (I) og (II), eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, eller et farmasøytisk preparat som inneholder begge enheter, for fremstilling av et medikament til behandling av slike tilstander og sykdommer. Forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen kan terapeutisk administreres som kjemisk rene, men det er foretrukket å administrere forbindelser med strukturell formel (I) eller (II) som et farmasøytisk preparat eller formulering. Således tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen et farmasøytisk preparat omfattende en forbindelse med formel (I) eller (II) sammen med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærer for dette. Også tilveiebrakt er en fremgangsmåte for fremstilling av et farmasøytisk preparat omfattende å blande en forbindelse med formel (I) eller (II) med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærer for dette. Følgelig tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen videre farmasøytiske formuleringer omfattende en forbindelse med strukturell formel (I) eller (II), eller et farmasøytisk akseptabelt salt, promedikament eller hydrat derav, sammen med en eller flere farmasøytisk akseptable bærere, og eventuelt andre terapeutiske og/eller profylaktiske ingredienser. Bærerne er "akseptable" i den forstand at de er kompatible med de andre ingrediensene i formuleringen, og ikke skadelige for mottakeren derav. 3 Formuleringene ifølge den foreliggende oppfinnelsen kan administreres på en standardisert måte for behandling av de angitte sykdommene, for eksempel oralt, parenteralt, transmucosalt (f.eks. sublingualt eller via bukkal

29 28 administrering), topisk, transdermalt, rektalt eller via inhalasjon (f.eks. nasal eller dyp lungeinhalasjon). Parenteral administrering omfatter, men er ikke begrenset til intravenøs, intraarteriell, intraperitoneal, subkutan, intramuskulær, intratekal og intraartikulær. Parenteral administrering kan også oppnås ved hjelp av en høytrykks teknikk, som POWDERJECT (TM) (Powderject Pharmaceuticals, PIC, Oxford, England). Sammensetningen kan også administreres i form av et implantat, som tillater en langsom frigjøring av sammensetningen samt en langsom kontrollert iv-infusjon. 1 For oral administrering, inkludert bukkal administrering, kan sammensetningen være i form av tabletter eller pastiller formulert på vanlig måte. For eksempel kan tabletter og kapsler for oral administrering inneholde konvensjonelle eksipienser, så som bindemidler (for eksempel, sirup, akasie, gelatin, sorbitol, tragakant, slim av stivelse eller polyvinylpyrrolidon), fyllstoffer (for eksempel laktose, sukker, mikrokrystallinsk cellulose, maisstivelse, kalsiumfosfat eller sorbitol), smøremidler (for eksempel magnesiumstearat, stearinsyre, talk, polyetylenglykol eller silika), disintegreringsmidler (for eksempel potetstivelse eller natriumstivelseglykolat), eller fuktemidler (for eksempel natriumlaurylsulfat). Tablettene kan belegges i henhold til fremgangsmåter som er velkjente i teknikken Alternativt kan forbindelsene ifølge den foreliggende oppfinnelsen bli innlemmet i orale flytende preparater slik som vandige eller oljeaktige suspensjoner, oppløsninger, emulsjoner, siruper eller eliksirer, for eksempel. Videre kan formuleringer inneholdende disse forbindelser bli presentert som et tørt produkt for konstitusjon med vann eller annen egnet bærer før anvendelse. Slike flytende preparater kan inneholde konvensjonelle additiver, for eksempel suspenderingsmidler, som sorbitolsirup, metylcellulose, glukose/sukkersirup, gelatin, hydroksyetylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, karboksymetylcellulose, aluminium stearat gel, og hydrogenert spisefett; emulgeringsmidler, for eksempel lecitin, sorbitanmonooleat, eller akasie; ikkevandige vehikler (som kan inkludere spiselige oljer), for eksempel mandelolje, fraksjonert kokosnøttolje, oljeaktige estere, propylenglykol, og etylalkohol, og konserveringsmidler, for eksempel metyl- eller propyl-p-hydroksybenzoat og sorbinsyre.

30 29 Slike preparater kan også formuleres som suppositorier, f.eks. inneholdende konvensjonelle stikkpille baser, for eksempel kakaosmør eller andre glycerider. Sammensetninger for inhalasjon kan vanligvis gis i form av en oppløsning, suspensjon eller emulsjon som kan administreres som et tørt pulver eller i form av en aerosol ved hjelp av en konvensjonell drivgass, for eksempel diklordifluormetan eller triklorfluormetan. Typiske topiske og transdermale formuleringer omfatter konvensjonelle vandige eller ikke-vandige vehikler, slik som øyedråper, kremer, salver, lotions og pastaer, eller er i form av et medisinert plaster, lapp eller membran. 1 2 I tillegg kan sammensetninger ifølge den foreliggende oppfinnelsen formuleres for parenteral administrering ved injeksjon eller kontinuerlig infusjon. Formuleringer for injeksjon kan være i form av suspensjoner, oppløsninger eller emulsjoner i oljeaktige eller vandige bærere, og kan inneholde formuleringsmidler, slik som suspensjonsmidler, stabiliseringsmidler og/eller dispergeringsmidler. Alternativt kan den aktive ingrediensen være i pulverform for konstitusjon med en egnet bærer (f.eks. sterilt, pyrogenfritt vann), før anvendelse. En sammensetning ifølge den foreliggende oppfinnelsen kan også formuleres som et depotpreparat. Slike langtidsvirkende formuleringer kan administreres ved implantering (for eksempel subkutant eller intramuskulært) eller ved intramuskulær injeksjon. Følgelig kan forbindelsene ifølge oppfinnelsen formuleres med egnede polymere eller hydrofobe materialer (f.eks. en emulsjon i en akseptabel olje), ioneutvekslende harpiks eller som tungtløselige derivater (f.eks. et sparsomt oppløselig salt) Sammensetningen kan også formuleres som et liposompreparat. Liposompreparatet kan omfatte liposomer som penetrerer cellene av interesse eller stratum corneum, og fusjonerer med cellemembranen, noe som resulterer i tømming av innholdet av liposomet inn i cellen. Liposomer er beskrevet for eksempel i US patentnr , US patentnr og US patentnr , hver innlemmet heri som referanse. For veterinær anvendelse er en forbindelse med formel (I) eller (II), eller et

31 30 farmasøytisk akseptabelt salt eller promedikament, administrert som en passende akseptabel formulering i henhold til normal veterinær praksis. Veterinæren kan lett bestemme doseringsregimet og tilførselsvei som er mest hensiktsmessig for et bestemt dyr. Dyr som kan behandles med foreliggende forbindelser og fremgangsmåter omfatter, men er ikke begrenset til, kjæledyr, husdyr, showdyr og zoologiske arter. SYNTETISKE FREMGANGSMÅTER Forbindelser med formel (1) og (II) kan fremstilles ved enhver egnet fremgangsmåte kjent i teknikken, eller ved de følgende prosesser som utgjør en del av den foreliggende oppfinnelsen. Spesielt kan forbindelser med strukturell formel (I) og (II) fremstilles i henhold til følgende syntetiske skjemaer. 1 I de syntetiske fremgangmåtene, eksemplene og gjennom hele beskrivelsen, har forkortelsene følgende betydning: DMF NaH min TLC CH 2 Cl 2 CHCl 3 MeOH Na 2 SO 4 AlCl 3 AcCl LC-MS Et 2 O Na 2 CO 3 HPLC dimetylformamid natriumhydrid minutter tynnlagskromatografi metylenklorid kloroform metanol natriumsulfat aluminiumklorid acetylklorid væskekromatografi-masse spektrometri dietyleter natriumkarbonat høy ytelse væskekromatografi

32 31 t NaHCO 3 NaCl HCl g ekv. mol mmol ml H 2 SO 4 K 2 CO 3 Pd(OAc) 2 Pd(PPh 3 ) 4 P(OEt) 3 NaH TfOH EtOH NMR EtOAc THF NaOH NMP DBU MsCl TEA Na 2 SO 4 (Boc) 2 O timer natriumbikarbonat natriumklorid hydroklorinsyre gram ekvivalent mol millimol milliliter svovelsyre kaliumkarbonat palladiumacetat tetra(trifenylfosfin)palladium trietoksyfosfin natriumhydrid triflinsyre etanol kjernemagnetisk resonansspektrometri etylacetat tetrahydrofuran natriumhydroksid N-metylpyrrolidinon 1,8-diazabisyklo[.4.0]undec-7-on mesylklorid trietanolamin natriumsulfat ditertbutylkarbonat

33 32 Py PdCl 2 (PPh) 3 PhNO 2 KOAc Pd(dppf)Cl 2 AcOK PPh 3 PPh 3 O BBr 3 CH 3 CN PhSH Cs 2 CO 3 STAB NEt 3 DMF pyridin diklortrifenylfosfinpalladium (II) nitrobenzen kaliumacetat diklor-((bis-difenylfosfin)ferrocenyl)-palladium(ii) kaliumacetat trifenylfosfin trifenylfosfinoksid tribromboron acetonitril tiofenoi cesiumkarbonat natriumtriacetoksyborhydrid trietylamin dimetylformamid Det skal forstås at beskyttende grupper kan anvendes i samsvar med de generelle prinsippene innen syntetisk organisk kjemi for å gi forbindelser med strukturell formel (I) og (II). Beskyttende gruppedannende reagenser er velkjente for fagmannen, for eksempel, se TW Greene et. al. "Protective Groups in Organic Synthesis, tredje utgave," John Wiley and Sons, Inc., NY, NY (1999). Disse beskyttende gruppene blir fjernet når det er nødvendig ved hjelp av egnede grunnleggende, sure eller hydrogenolytiske betingelser, kjent for fagmannen. Følgelig kan forbindelser med strukturell formel (I) og (II) som ikke er spesifikt eksemplifisert heri, fremstilles av fagmannen. 1 I tillegg kan forbindelser med formel (I) og (II) omdannes til andre forbindelser med formel (I) og (II). Således kan for eksempel en spesiell R substituent bli interkonvertert til å forberede en annen passende substituert forbindelse med formel (I) eller (II). Eksempler på passende interkonverteringer inkluderer, men