Faglige anbefalinger for primær radikal strålebehandling ved cervixcancer i Norge

Transkript

1 Faglige anbefalinger for primær radikal strålebehandling ved cervixcancer i Norge Arbeidsdokument Kolbein Sundfør (OUS Rad) Marit Sundset (SOH) Veronika Tømmerås (UNN) Britt Nygaard (HUS) Ellen Marie Westvik (HUS) Sussie Oddevik, (SOH) Susanne Oddvik (SOH) Anne Gry Bentzen (UNN) Terje Nordberg (HUS) Ingrid Espe Heikkilä Taran Paulsen Hellebust Gunilla Frykholm 1

2 Forord Strålevernets arbeid med kvalitetssikring i stråleterapi (KVIST) ble forankret i NOU1997:20 Omsorg og kunnskap: Norsk kreftplan [1] og Helse og omsorgsdepartementets Nasjonal strategi for kreftområdet ( ) [2]. KVIST er nå et løpende kvalitetssikringsprogram nedfelt i Strålevernets strategiske plan ( ) og den årlige tildelingen over statsbudsjettet. Arbeidet organiseres av KVIST-gruppen, som består av onkologer, medisinske fysikere og stråleterapeuter i deltidsstillinger på Strålevernet og resterende andel på en stråleterapiavdeling. KVIST har utnevnt en nasjonal referansegruppe som foreslår arbeidsgrupper til å løse oppgaver av ulik art. Alt KVIST arbeid er fundert på geografisk og flerfaglig representasjon. Siktemålet er å identifisere kliniske, tekniske og administrative problemstillinger som kan løses på et nasjonalt plan. KVIST-gruppen fungerer som koordinator og sekretariat for arbeidet. Enkelte faggrupper utsprunget fra Onkologisk Forum hadde fram til 2005 utviklet retningslinjer for behandling av kreft ved diagnoser. Det forelå imidlertid ingen enhetlig struktur på disse retningslinjene, og stråleterapi var ofte mangelfullt beskrevet. Pilotprosjektet med kliniske revisjoner i regi av KVIST-gruppen understreket behovet for å utvikle faglige anbefalinger for strålebehandling [3]. I tildelingsbrevet fra Helse og omsorgsdepartementet (HOD) i 2005 fikk Strålevernet ved KVIST derfor ansvaret å koordinere utviklingen av faglige anbefalinger for strålebehandling ved ulike kreftdiagnoser. De nasjonale faggruppene sprunget ut fra Onkologisk Forum har vært helt sentrale i dette arbeidet, og står for det faglige innholdet i slike anbefalinger. De faglige anbefalingene bygger på konsensus i fagmiljøet og omhandler de temaene som er nødvendig for å kvalitetssikre hele strålebehandlingsprosessen. Anbefalingene skal være kunnskapsbaserte med grad av evidens og med angivelse av viktige referanser. Som ledd i Nasjonal strategi for kreftområdet ( ) fikk Helsedirektoratet i oppdrag å oppdatere faggruppenes retningslinjer og videreutvikle disse til nasjonale handlingsprogrammer for kreftomsorg [2]. Disse publiseres fortløpende på Helsedirektoratets sider: Helsedirektoratets handlingsprogrammer omhandler også stråleterapi, men KVIST anbefalinger har en høyere detaljeringsgrad. De faglige anbefalinger for strålebehandling utviklet gjennom KVIST-programmet harmoniseres med og linkes opp mot de nasjonale handlingsprogrammene som utarbeides i regi av Helsedirektoratet og de onkologiske faggruppene. Våren 2009 besluttet Norsk Gynekologisk Forening (NGF), Norsk Forum for Gynekologisk Onkologi (NFGO) og KVIST-gruppen å starte arbeidet med å utvikle faglige anbefalinger for strålebehandling av gynekologisk kreft. Det planlegges å utvikle flere dokumenter knyttet til ulike gynekologiske kreftdiagnoser og sykdomstilstander. Enkelte av punktene i de ulike anbefalingene er felles for strålebehandlingen for de ulike sykdomstilstandene. Arbeidet med utvikling av faglige anbefalinger for primær radikal strålebehandling ved cervixcancer ble gjort i tidsrommet ( ) etter følgende mandat: Utarbeide nasjonale, faglig begrunnede anbefalinger for gjennomføring av strålebehandling av gynekologisk kreft, innbefattende: Indikasjoner og plan for strålebehandlingen Planlegging med angivelser av målvolum og doser Angivelse av kritiske organ og toleransedosenivåer Gjennomføring av kvalitetssikring av behandlingen Forslag til oppfølging/kontroll av effekt og bivirkninger Gruppens mandat vil baseres på nasjonale og internasjonal dokumentasjon og innhentete lokale handlingsprogrammer samt Strålevernsrapport Volum og doser ved strålebehandling. 2

3 I tillegg til selve anbefalingene bør gruppen: Lage eksempler på hvordan anbefalingene skal forstås og brukes for ulike behandlingsopplegg og for ulik kompleksisitetsgrad av planlegging av behandling Foreslå hvordan behandlingene kan implementeres klinisk ved norske sykehus. I disse anbefalingene er det brukt den samme gradering av kunnskapsgrunnlaget som brukes i handlingsprogrammer og nasjonale retningslinjer utarbeidet av HDir og Kunnskapssenteret (vedlegg 1). Det stilles krav om at all relevant kunnskap på området hentes frem, beskrives og vurderes på en systematisk og åpen måte. Arbeidsgruppens medlemmer ble valgt i samarbeid med faggruppen og formelt oppnevnt av Statens strålevern med forankring i linjeledelsen i Helseforetaket. Arbeidsgruppens medlemmer har vært: Kolbein Sundfør, gynekolog Marit Sundset, gynekolog Veronika Tømmerås, medisinsk fysiker Anne Gry Bentzen, onkolog Terje Nordberg, onkolog Ellen Marie Westvik, stråleterapeut Sussie Oddevik, stråleterapeut Britt Nygaard Ingrid Espe Heikkilä, stråleterapeut Taran Paulsen Hellebust, medisinsk fysiker Gunilla Frykholm, onkolog Oslo Universitetssykehus Radiumhospitalet, Oslo St.Olavs hospital, Trondheim Universitetssykehuset i Nord Norge, Tromsø Universitetssykehuset i Nord Norge, Tromsø Haukeland Universitetssykehus, Bergen Haukeland Universitetssykehus, Bergen St.Olavs hospital, Trondheim Haukeland Universitetssykehus, Bergen Strålevernet/KVIST Strålevernet/KVIST, Oslo Universitetssykehus Radiumhospitalet Strålevernet/KVIST og St.Olavs hospital, Trondheim Den publiserte anbefalingen er å anse som fagmiljøets anbefaling. Arbeidsgruppen svarer for innholdet i denne rapporten og kontinuerlige revisjoner etter behov. 3

4 Forord 2 1 Innledning Bakgrunn Symptomer Diagnose Klassifisering Behandling Kirurgi Diagnostisk kirurgi Debulking av patologiske lymfeglandler Salvage kirurgi etter radikal stråleterapi Kjemoterapi Neoadjuvant kjemoterapi (NACT) Konkomitant stråle- og kjemoterapi Hypertermi Adjuvant kjemoterapi etter radikal stråleterapi Indikasjoner 10 2 Forberedelser Pågående studier/registrering Rekvirering Supplerende utredning før strålebehandling Pasientinformasjon Bivirkninger 12 3 Behandlingsplanlegging Fiksering/pasientleie Billedopptak for 3-D planlegging Ekstern stråleterapi Brachyterapi Målvolumdefinisjoner for inntegninger og rekvirerte doser Ekstern behandling Brachyterapi Marginer og marginrelaterte volumer, ekstern behandling Risiko- og interessevolumer Tynntarm Rectum/sigmoid colon Blære Nyre Skjelettstrukturer i bekkenet Rapportering av doser og doserelaterte volumer Ekstern behandling Brachyterapi 25 4

5 3.7 Beregningsalgoritmer Energi Feltoppsett/doseplanlegging Ekstern behandling Brachyterapi Behandlingstid og ikke-planlagte pauser Behandlingstid Ikke-planlagte pauser 28 4 Behandlingens gjennomføring Behandlingsteknikk Kontroll av behandlingen/tekniske kontroller Pasientkontroll i løpet av behandlingen Dokumentasjon og rapportering 30 5 Pasientoppfølging etter avsluttet strålebehandling 31 6 Bruk og implementering 32 7 Referanser 33 Vedlegg 1 Evidensgradering 44 Vedlegg 2 Sammenstilling av systematiske og tilfeldige feil ved gynekologisk strålebehandling 45 Vedlegg 3 Utregning 2Gy-ekvivalent dose, EQD2 46 5

6 1 Innledning Dette dokumentet gjelder for primær radikal strålebehandling av cervixcancer med kurativ intensjon og er basert på innholdet i Veileder i gynekologisk onkologi [4]. 1.1 Bakgrunn Cervixcancer utgår fra slimhinnen i endo- eller ektocervix. Insidensen i 2009 var 9.5 per kvinner [5]. I Norge diagnostiseres ca 300 nye tilfeller pr. år og livstidsrisiko for norske kvinner er 1 % Symptomer Tidlige symptomer på cervixcancer er blødningsforstyrrelser og fluor vaginalis. Underlivssmerter og allmensymptomer gir mistanke om avansert sykdom Diagnose Endelig diagnose stilles ved hjelp av biopsi fra tumor ved klinisk undersøkelse i narkose. I tillegg utføres billeddiagnostikk og evt. andre undersøkelser. Utredningen skal avklare tumors størrelse, graden av innvekst i parametrier, om det er affeksjon av tilstøtende organer (vagina/blære/rektum), om det er mistanke om metastase til lymfeknuter i bekkenet eller paraaortalt, om det er metastaser til lungene eller andre lokalisasjoner og om det er affeksjon av urinveiene. Aktuelle undersøkelser er: CT bekken, abdomen, thorax som gir avklaring av metastaser til lunge, lever og bukhule ved lokalavansert sykdom. MR bekken, abdomen gir godt inntrykk av tumors lokale vekst og avklarer mistanke om parametrieinfiltrasjon og avløpsforholdene i urinveiene. Gir god avklaring av evt. metastaser i bekkenskjelett og lumbalcolumna. Cystoskopi gjøres i forbindelse med gynekologisk undersøkelse i narkose. Rectoskopi gjøres ved mistanke om infiltrasjon i rectum Klassifisering TNM-klassifisering [6] og FIGO stadieinndeling basert på klinisk undersøkelse [7] er angitt i Tabell 1. TNM Cervix Uteri FIGO Tx Tumor kan ikke klassifiseres T0 Ingen primærtumor Tis In situ T1 Tumor begrenset til cervix I T1a Tumor kun mikroskopisk påvisbar IA T1a1 Infiltrasjonsdybde 3 mm, horisontal utbredelse 7 mm IA1 T1a2 Infiltrasjonsdybde mellom 3 og 5 mm, horisontal utbredelse 7 mm IA2 T1b Tumor makroskopisk påvisbar eller mikroskopisk > kriterier for T1a/IA2 IB T1b1 Største tumordiameter 4 cm IB1 6

7 T1b2 Største tumordiameter > 4 cm T2 Tumor utenfor cervix, men når ikke bekkenveggen eller ytre 1/3 av vagina II T2a Ikke infiltrasjon i parametriene, men i vagina IIA T2b Parametrieinfiltrasjon IIB T3 Tumor ut til ytre 1/3 av vagina eller ut til bekkenveggen III T3a Ikke infiltrasjon til bekkenvegg, men til ytre 1/3 av vagina IIIA T3b Infiltrasjon til bekkenvegg og/eller hydronefrose/ikke fungerende nyre IIIB T4 Tumorinfiltrasjon i blære- eller rektum-mucosa (histologiverifisert) IVA Nx N0 Regionale lymfeknuter kan ikke klassifiseres Ikke regionale lymfeknutemetastaser N1 Regionale lymfeknutemetastaser - M0 Ikke fjernmetastaser M1 Fjernmetastaser IVB Tabell 1. TNM-klassifisering [6] og FIGO stadieinndeling basert på klinisk undersøkelse [7] I tilfeller hvor hysterektomi er utført uten at cervixcancer var erkjent preoperativt, skal sykdommen klassifiseres som cervixcancer uten stadieinndeling. Tabell 2 viser prosentvis fordeling mellom ulike stadier av cervixcancer ved diagnosetidspunkt i Norge i perioden og 5-års overlevelse relatert til FIGO-stadiefordeling i Norge [5]. Totalt regnes en 5-års overlevelse på 74.5%. Stadieinndeling Prosentvis fordeling 5 års overlevelse Stadium I 58% 92,5% Stadium II 19% 62,7% Stadium III 11% 39,8% Stadium IV 9% 9,7% Tabell 2. Prosentvis fordeling mellom stadier og 5-års overlevelse for stadium I-IV [8]. IB Behandling I tillegg til stadium tillegges funn ved billeddiagnostikk avgjørende betydning for valg av behandling [4]. Behandlingen bør påbegynnes innen 2 uker etter avsluttet utredningen [1]. Primær strålebehandling ved cervixcancer gir like gode behandlingsresultater som kirurgi med evt. adjuvant strålebehandling [9,10] (Evidensnivå 1B). Adjuvant strålebehandling etter radikal hysterektomi og lymfeknutetoilette gir imidlertid økt forekomst av komplikasjoner og senskader [9,10] (Evidensnivå 1B). Behandlingen bør derfor planlegges slik at man i størst mulig grad unngår å ta i bruk flere behandlingsmodaliteter hos en og samme pasient. Ved lokalisert sykdom hvor man antar man vil komme i mål med kirurgi alene, foretrekkes kirurgisk behandling pga gunstigere bivirkningsprofil [11,12,13] (Evidensnivå 2). 7

8 Det diskuteres hvorvidt man bør velge kirurgi eller primær strålebehandling ved cervixcancer Stadium IB2, dvs. tumor > 4cm [14,15,16,17]. Dersom man legger ovennevnte prinsipp til grunn, vil man svært ofte ende opp med å selektere pasienter i Stadium IB2 til primær strålebehandling. Dette fordi tumorstørrelse i seg selv er en viktig prognostisk faktor og, i henhold en del retningslinjer [18] (Evidensnivå 1B), i seg selv nok til å anbefale adjuvant strålebehandling. Strålebehandling gitt som en kombinasjon av ekstern strålebehandling og brachyterapi har en lang tradisjon. Denne behandlingen gir gode resultater og er i dag standard behandling for primær strålebehandling av cervixcancer [4]. Ekstern stråleterapi alene har vært utprøvd, men gir ikke like gode behandlingsresultater. Kombinasjon av strålebehandling og cytostatika har vært utprøvd [19,20] (Evidensnivå 1A). Strålebehandling og ukentlig cisplatin har vist seg å være effektiv med forbedret overlevelse, samtidig som bivirkningsprofil synes akseptabel [20]. Dette er i dag en etablert praksis og gis til pasienter som kan tåle denne kombinasjonsbehandlingen. Forsiktighet bør dog utvises hos pasienter med nedsatt allmentilstand/komorbiditet, og man bør være spesielt oppmerksom på stråledose til nyrer når paraortale lymfeknuter også bestråles (se kap 3.5). Man bør alltid ha i mente at den primære behandlingen er strålebehandlingen og dermed avstå fra cisplatinbehandling framfor å risikere at man ikke kan gjennomføre strålebehandlingen. De siste årene har man tatt i bruk nye teknikker for planlegging og gjennomføring av strålebehandling. Man har lenge benyttet CT som grunnlag for doseplanlegging av ekstern strålebehandling for best mulig å kunne vurdere dosen til både målvolumet og kritiske organ. Brachyterapi gis ved hjelp av intracavitære applikatorer. Det har blitt dosert i henhold til standardiserte doseplaner utviklet for de forskjellige applikatorene, eks ringapplikator eller Fletchers applikator. Dosen er ofte uttrykt ved angitt dose til ett punkt [21]. I de senere år har man utviklet metoder for 3-dimensjonal (3D) doseplanlegging av brachyterapi [22,23]. I doseplanstudier er det vist mulighet for å bedre tilpasse behandlingen til tumors størrelse og form, samtidig som man har kontroll over dose til risikoorgan. I tillegg kan man i større grad enn tidligere anslå samlet stråledose. I GEC-ESTROs anbefalinger ligger det føringer for hvordan man skal definere målvolum og hvordan man bør dokumentere dose til målvolum og risikoorganer slik at forskjellige behandlingsregimer kan sammenlignes. Det foreligger ingen prospektive randomiserte studier som dokumenterer at 3D doseplanlagt behandling gir bedre behandlingsresultater eller mindre komplikasjoner enn tradisjonell behandling. Behandlingssentre som har innført denne behandlingsstrategien har imidlertid rapportert svært gode behandlingsresultater, og akseptabel bivirkningsprofil [24,25,26,27,28] (Evidensnivå 2). Ettersom tumor i cervix er synlig i MR bilder men ikke i CT bilder, anbefales MR til doseplanlegging av brachyterapien. Dersom MR ikke er tilgjengelig, bør det tas CT slik at man har mulighet til å estimere dosen til risikoorgan [22,27,29] (Evidensnivå 3). Ideelt sett bør det lages en ny plan for hver fraksjon [30,31,32]. 3D doseplanlagt brachyterapi er tid- og ressurskrevende og pr i dag er denne behandlingen ikke innført som standardbehandling alle steder i Europa. 1.2 Kirurgi Diagnostisk kirurgi Gevinst av diagnostisk lymfeglandelsampling ved lokalavansert cervixcancer er omdiskutert [33,34,35,36]. Argumenter som taler for dette er at man kan oppnå sikrere staging og således kan gi bedre tilpasset behandling. Økt morbiditet og forsinkelse i behandlingen er argumenter som taler imot. Det fins lite sikker dokumentasjon og nåtidens forbedrede ikke-invasive diagnostiske muligheter med høyoppløselig CT, MR og etter hvert PET, gjør at man ikke uten videre kan tolke dagens situasjon i lys av tidligere studier. Diagnostisk lymfeknutesampling av paraortale lymfeknuter er en teknisk vanskelig prosedyre og gjøres ikke rutinemessing i Norge i dag. Ved mistanke om intraperitoneal spredning, kan diagnostisk laparoskopi vurderes for nærmere avklaring. 8

9 1.2.2 Debulking av patologiske lymfeglandler Et annet uavklart området er hva som er beste måte å behandle bulky lymfadenopati. Det diskuteres hvorvidt det foreligger gevinst ved å gjøre debulking før radikal radiokjemoterapi [37,38,39,40]. Vi mangler data fra randomiserte studier og praksis i dag her i Norge er at dette ikke gjøres rutinemessig, men vurderes i enkelttilfeller. Etter hvert som moderne stråleterapiteknikker (IMRT) tas mer i bruk ved planlegging av strålebehandling av avansert cervix cancer, vil man forhåpentligvis kunne gå høyere opp i dose uten samme fare for økt toksisitet [41,42,43] og således kunne få tumorkontroll på lymfeknuter med økt størrelse Salvage kirurgi etter radikal stråleterapi Beste behandling for bulky stadium IB cervixcancer er omdiskutert. Adjuvant hysterectomi etter radikal stråleterapi kan redusere risiko for sentralt residiv, men man frykter økt morbiditet. Det fins en rekke studier hvor man viser til resultat hvor man konkluderer med at inngrepet kan gjøres med akseptabel morbiditet, men lite sikker kunnskap om effekt på overlevelse eller residiv frekvens [44,45,46,47]. Ved litteraturgjennomgang fant vi kun én randomisert studie. Denne sammenlignet stråleterapi uten konkomitant kjemoterapi med og uten adjuvant hysterectomi. Man fant ingen signifikante forskjeller, men tendens til færre bekkenresidiv i gruppen som fikk utført hysterectomi. Keys studie ble publisert i 2003, men pasientene i studien var behandlet i perioden 1984 til 1991 [48] (Evidensnivå 1B). En mulig plass for adjuvant hysterectomi etter suboptimal strålebehandling med konkomitant kjemoterapi hevdes å kunne ha sin plass i en nylig publisert studie [49]. Det er ikke holdepunkter for rutinemessig å anbefale hysterectomi etter radikal radiokjemoterapi. Likeledes vil det være for pasienter med persisterende forstørrede lymfeknuter. Man anbefaler at disse pasientene vurderes individuelt ved klinisk undersøkelse i narkose og MR. Ved mistanke om viabel resttumor må man i hvert enkelt tilfelle gjøre en totalvurdering. Enkelttilfeller kan være kandidat for salvage kirurgi. 1.3 Kjemoterapi Neoadjuvant kjemoterapi (NACT) Neoadjuvant kjemoterapi forut for radikal radiokjemoterapi har pr dags dato ikke dokumentert effekt [50,51,52] (Evidensnivå 1A). Neoadjuvant kjemoterapi før kirurgi diskuteres. Cochrane review publisert 2010 [53] konkluderer med at gevinsten er usikker selv om det ser ut til å være en trend i favør av neoadjuvant kjemoterapi. Spørsmålet vil forbli kontroversielt inntil NACT blir testet mot cisplatinbasert radiokjemoterapi som er dagens standard. Dette er et spørsmål som vil bli belyst når vi får resultatene fra den pågående EORTC studien Konkomitant stråle- og kjemoterapi Konkomitant stråle- og kjemoterapi gir signifikant bedre overlevelse og progresjonsfri overlevelse ved lokal avansert cervixcancer enn strålebehandling alene [20,50,53,54,55,56,57,58] (Evidensnivå 1A). Effekten av konkomitant cisplatinbasert kjemoterapi er godt dokumentert, men ikke-platinumbasert kjemoterapi kan være et alternativ [50,54,59]. Konkomitant kjemoterapi anbefales alle pasienter med tilfredsstillende hematologi, lever- og nyrefunksjon og hvor det ikke foreligger alvorlig komorbiditet. Ukedose Cisplatin 40 mg / m 2 9

10 1.3.3 Hypertermi Hypertermi kan være et alternativ til kjemoterapi konkomitant med radikal stråleterapi [60,61]. Dette tilbudet fins i Norge pr nå kun ved Haukeland Universitetssykehus. Trippel modalitetsbehandling med hypertermi i tillegg til strålebehandling med strålesensitiviserende kjemoterapi har vist gode resultat i en prospektiv fase II studie [62] (Evidensnivå 2). Spørsmålet om denne behandlingen vil gi bedre resultat enn dagens standardbehandling vil forhåpentligvis avklares nærmere når resultat fra randomiserte studier foreligger Adjuvant kjemoterapi etter radikal stråleterapi Det er pr dags dato ingen sikker kunnskap som tilsier at det er gevinst av å gi kjemoterapi adjuvant etter radikal radiokjemoterapi, men det diskuteres gitt til høyrisikopasienter. En av studiene fra slutten av 90-tallet som la grunnlaget for innføringen av strålebehandling med samtidig strålesensitiviserende kjemoterapi, viste at de som fikk også 2 kurer adjuvant kjemoterapi hadde mindre residiv [63] (Evidensnivå 1B). Data fra fase III, multisenter studie hvor intervensjonsgruppen fikk Gemcitabin i kombinasjon med Cisplatin x 6 konkomitant med radikal strålebehandling samt 2 kurer adjuvant, ble presentert på ASCO Intervensjonsgruppen hadde signifikant bedre 3 års progresjonsfri overlevelese, total overlevelse og tid til progresjon. Imidlertid hadde 86,5 % i denne gruppen toksisitet grad ¾ i motsetning til 46,3 % i referansegruppen [64]. En nylig påbegynt fase III studie utgående fra ANZGOG (Australia New Zealand Gynaecological Oncology Group) vil undersøke effekt av adjuvant kjemoterapi etter standard radiokjemoterapi. Intervensjonsgruppen får 4 kurer Carboplatin/Paclitaxel hver 3. uke med oppstart innen 4 uker etter avsluttet radikal radiokjemoterapi. 1.4 Indikasjoner Indikasjoner for strålebehandling ved ulike stadier er angitt i Veileder i gynekologisk onkologi [4]. Ved stadium IB2 t.o.m. stadium IVA er kurativ strålebehandling i kombinasjon med kjemoterapi indisert som primærbehandling. Ved stadium IB2 og IIA kan kirurgi vurderes som alternativ dersom gunstige forhold gir mulighet for å unngå postoperativ strålebehandling (Evidensnivå 1B). Ved stadium IB2 t.o.m. IVA uten tegn til lymfeknutemetastaser gis ekstern strålebehandling samt brachyterapi og ukentlig cisplatin (Evidensnivå 1A). Ved stadium IB2 t.o.m. IVA med patologiske lymfeknuter i bekkenet gis i tillegg boost mot bekkenveggen (Evidensnivå 3). Dose og felt må vurderes opp mot området som blir behandlet vha brachyterapi. Ved stadium IB2 t.o.m. IVA med suspekte/patologiske, PET-positive lymfeknuter paraortalt og i iliaca communis gebetet, bør også paraaortalområdet strålebehandles [65] (Evidensnivå 2). Pasientens alder og allmentilstand bør vurderes nøye da behandlingen er forbundet med betydelig økt toksisitet, på grunn av økt strålebelastning på friskvevet. Eventuelt bør pasienten gjennomgå kirurgisk paraaortal lymfeknutestaging ved PET-positive lymfeknuter ved iliaca communis [66] eller diagnostisk laparoskopi, særlig dersom det er mistanke om carcinomatose. Ved stadium IVB bør strålebehandling for å oppnå lokal kontroll ofte være aktuelt. Pasienter i stadium IVB er en inhomogen gruppe med ulik tumorutbredelse og omfang. Behandlingen bør tilpasses individuelt. Nedsatt allmentilstand/komorbiditet og forventet kort levetid må tas i betraktning og behandlingen tilpasses for alle stadier. Man bør avstå fra/ avbryte konkomitant cisplatin framfor å risikere å måtte avbryte strålebehandlingen. 10

11 2 Forberedelser 2.1 Pågående studier/registrering EMBRACE (An international study on MRI-guided BRachytherapy in locally Advanced CErvical cancer) er en prospektiv multisenter observasjonsstudie som inkluderer pasienter hvor brachyterapien er MR-basert [67]. Fraksjoneringsregimet for brachyterapien er ikke spesifisert i protokollen, men de behandlingsrelaterte parametre som rapporteres følger GEC-ESTRO anbefalingene. Således har man en ensartet måte å rapportere dose, men et stort spenn i biologisk ekvivalent dose som gis til pasientene. Målsetningen er å etablere en bench-mark for lokal kontroll, overlevelse, morbiditet og livskvalitet for denne pasientgruppe. 2.2 Rekvirering Behandlingen bør påbegynnes innen 2 uker etter sikker diagnose av kreftsykdom [1]. 2.3 Supplerende utredning før strålebehandling For primær radikal strålebehandling av cervixcancer skal primærtumor og vanlige primære spredningsveier være kartlagt som beskrevet i 1.1.2, med kvalitativt gode, reproduserbare og ettergranskbare metoder. Cancerdiagnosen skal være biopsiverifisert. Omfanget av tumor og metastaser skal være kartlagt med TNM-stadium og FIGO klassifikasjon. For vurdering av primærtumor og T-stadium er MR funnet å være den beste metoden [68] (Evidensnivå 1B). Utvidet utredning er nødvendig ved stor tumor (største mål > 4cm), metastaser på bekkenveggen, infiltrasjon utenom det nærmeste av parametriene, eller ved uvanlige histologiske typer. I tvilstilfeller og der det har betydning for valg av behandlingsopplegg, bør suspekte metastaser dokumenteres med cytologi/biopsi. Oftest kommer en til målet med ultralydveiledet finnålsbiopsi. Ved vanskelig tilgjengelige metastaser er CT-veiledet biopsi nødvendig. PET-CT er vist å ha høy sensitivitet for å påvise lymfeknuter, både i bekken og paraaortalt [69,70] (Evidensnivå 2) og er ønskelig for å utelukke metastatisk sykdom ved lokalavansert tumor, og nødvendig der omfattende, ressurskrevende behandlingsopplegg og teknikker vurderes, f.eks ved vurdering av bestråling av paraaortale lymfeknuter [41]. PET-CT basert lymfeknutestaging er korrelert til prognose [71] og kan i noen situasjoner spare pasienter for unødvendig behandling [72]. Cystoskopi ved klinisk eller billeddiagnostisk mistanke om affeksjon av blæren. Innvekst gjennom slimhinnen dokumenteres med biopsi. Cystoskopi gjøres vanligvis i forbindelse med gynekologisk undersøkelse i narkose for staging. Rektoskopi ved klinisk eller billeddiagnostisk mistanke om gjennomvekst til rektum. Innvekst gjennom slimhinnen dokumenteres med biopsi. Utredning av nyrefunksjon i forkant av strålebehandling ved bruk av skorsteinsfelt eller ved strålebehandling i kombinasjon med kjemoterapi gjøres på selekterte pasienter der det er mistanke om nyrepatologi. Ureterobstruksjon avlastes ved ultralydveiledet percutan pyelostomi, eventuelt antegrad JJ. Ved begynnende stenose kan stent via cystoskopi forsøkes primært. Anemi korrigeres med transfusjoner ved behandlingsstart. Hemoglobinnivået skal da være 11g/100ml eller høyere [73]. Blødningsanemi er vanligst på det tidspunkt, men prøver for å avdekke andre årsaker bør være tatt. Det er imidlertid intet poeng å presse hemoglobinnivået vesentlig høyere enn 11 g/100ml. Det frarådes bruk av erytropoetin [74,75,76] (Evidensnivå 1B). Før behandlingsstart er det ikke ønskelig å transfundere anemiske pasienter høyere enn etter generelle medisinske kriterier. 11

12 Tilleggssykdommer bør være kartlagt og behandlingen optimalisert ut i fra dette. Det er viktig å avklare om eventuell tilleggssykdommer vil påvirke toleranse for behandling eller påregnelige bivirkninger, eller om de i seg selv gir begrenset leveutsikt. 2.4 Pasientinformasjon Før planlegging av strålebehandling starter, skal pasientene ha en samtale med strålebehandlingsansvarlig lege hvor planlagt behandlingsopplegg og behandlingsintensjon klargjøres for pasienten. I samtalen bør det redegjøres for funn under utredning, omfang av sykdom, målsetting og resultater. I tillegg må det gis skriftlig og muntlig informasjon om mulige akutte- og langtidsbivirkninger. I forbindelse med behandlingstart skal pasienten ha informasjonssamtale med stråleterapeut om den praktiske gjennomføringen av behandlingen. De pasientene som skal vurderes for brachyterapi informeres om de ulike prosedyrene som skal gjennomføres i forkant av denne behandlingen. I dagene før brachyterapi får pasienten informasjon om den praktiske gjennomføringen av denne Bivirkninger Ved strålebehandling av bekkenet kan det oppstå bivirkninger som skyldes reaksjoner fra normalvev som ligger i strålefeltet (tarm, blære, beinmarg, eggstokker, skjede). Akutte bivirkninger Slimhinnene i tarmen irriteres og kan gi løs avføring, luftsmerter og diare. Kvalme og buksmerter kan også forekomme [77,78] Pasienten bør få kostråd og eventuelt medikamenter mot diaré og kvalme. Hyppig vannlating og svie kan forekomme, og pasienten bør da levere inn en urinprøve for å utelukke urinveisinfeksjon. Strålebehandlingen kan gi nedsatt produksjon av blodceller i beinmargen, som kan medføre anemi, økt infeksjonsrisiko og blødningstendens [77]. Det er derfor viktig at det tas ukentlige prøver av hemoglobin, leukocytter, trombocytter, CRP, kreatinin og elektrolytter, Mg. Hudrødme og sårhet i stråleområdet, særlig i lysker, vulva og vagina, kan forekomme. Pasienten bør få råd om lufting og saltvannsomslag. En del pasienter blir trøtte som følge av strålebehandlingen. Denne pasientgruppen har høy risiko for utvikling av problemer knyttet til seksualfunksjon. Manglende interesse, nedsatt lubrikasjon og følsomhet i vagina, småblødninger, dyspareuni, trang og forkortet vagina kan medføre seksuelle og vaginale problemer som kompromitterer seksuell aktivitet og tilfredsstillelse [79]. Litteraturen er sprikende i hvilke anbefalinger som gir best resultat for kvinnene. Seksualliv bør gjenopptas så snart som mulig, men pasientene bør informeres om potensielle endringer i seksuallivet som følge av kreftbehandlingen. Ved store strålereaksjoner i vagina kan bruk av dilatator (glasstav) motvirke sammenvoksninger og vaginal stenose [80] (Evidensnivå 1A). En viss forsiktighet bør utøves under og umiddelbart etter fullendt behandling da traumatisk behandling teoretisk sett kan forverre situasjonen [81]. Seksualtekniske hjelpemidler kan fås på rekvisisjon til Rikstrygdeverket. Disse rekvisisjonene kan skrives ut av gynekolog, nevrolog og urolog. Det bør også anbefales bruk av vannbasert glidemiddel, eller eventuelt xylocaingel ved smerter. Med forbehold om visse individuelle vurderinger, bør pasientene ved avslutning av strålebehandlingen instrueres om bruk av dilatator. Anbefaling: Dilatatoren må være like tykk over det hele Dilatatoren føres helt inn og ut igjen 12

13 Bør fortrinnsvis brukes daglig Stor nok diameter Starte med dilatator etter endt strålebehandling Brukes minimum frem til neste legekontroll Langtidsbivirkninger Det er ikke uvanlig at pasienter får endret tarmfunksjon med hyppig avføring og inkontinens. Det kan også forekomme urininkontinens og urge. [12,78,82]. Strålingens effekt på gjenværende ovarier gjør at fertile kvinner kommer i overgangsalderen og blir sterile [83]. Gestagen- og østrogenbehandling for premenopausale kvinner skal som hovedregel gis frem til normal menopausealder. [84,85]. Informasjon om en viss risiko for andre sene strålereaksjoner, spesielt tynntarmskade med subileus/ileus symptomer og mikrofrakturer i sakrum eller bekkenskjelett [86], bør gis. Fatigue rammer mange pasienter for lengre eller kortere periode [87]. 13

14 3 Behandlingsplanlegging 3.1 Fiksering/pasientleie Reproduserbarheten av strålebehandlingen er knyttet til pasientens leie og eventuelle bevegelse på behandlingsbenken under behandlingen. Reproduserbarheten av strålebehandlingen er også knyttet til indre organers innbyrdes posisjon, form og bevegelse under og mellom hver behandling. Valg av pasientleie og immobiliseringsutstyr (fiksering) vil derfor kunne komme til å være en avveining mellom nødvendigheten av et komfortabelt pasientleie, og et pasientleie som optimaliserer indre organers innbyrdes posisjon. Målet er å kunne gi en høy nok stråledose til målvolumet uten at risikoorganene mottar uakseptable høye stråledoser. Valg av pasientleie er knyttet til valg av behandlingsopplegg, teknikk og ønskede stråledoser til målvolumer og risikoorganer. Det finnes ulikt fikserings/immobiliseringsutstyr som er utviklet for å øke reproduserbarheten av strålebehandling i bekkenområdet. Valg av fikseringsutstyr avhenger av valg av pasientleie. En rekke studier beskriver fordeler og ulemper ved bekkenbestråling i rygg- og bukleie. De fleste av disse studiene omfatter strålebehandling ved lokalisert prostatakreft og er ofte knyttet til undersøkelse av prostatas bevegelse i forhold til andre indre organer i bekkenområdet. Disse studiene har derfor begrenset overføringsverdi til strålebehandling ved cervix cancer. To studier gjennomført ved strålebehandling av gynekologisk kreft viste at strålebehandling i bukleie og bruk av bellyboard ga et mindre bestrålt tynntarmsvolum for fleste pasientene i studiene sammenlignet med strålebehandling i ryggleie [88,89,90]. Bekkenbestråling i bukleie og bruk av bellyboard kunne imidlertid også gi en økning av tynntarmsvolumet som fikk lave doser [91]. Hvis også paraaortale lymfeknuter er med i behandlingsopplegget, kan det synes som om ryggleie gir de laveste stråledosene til flere risikoorganer sett under ett [92]. Strålebehandling i bukleie og bruk av bellyboard kunne se ut til å kreve mer innstillingsjusteringer (noe lengre behandlingstid) og oppleves mindre komfortabelt for pasientene enn behandling i ryggleie [93] (Evidensnivå 2b). Bruk av ankelfiksasjon ved bekkenbestråling i ryggleie kan redusere rotasjonsbevegelsen i hoftene sammenliknet med strålebehandling uten bruk av fikseringsutstyr [94]. Det er imidlertid ikke vist noen forskjell i behandlingsnøyaktighet mellom bruk av Vacfix og ankelfiksasjon ved den samme studien. Bruk av Vacfix krevde noe lengre tid for oppleggingen av pasienten før behandling enn bruk av ankelfiksasjon [95]. Ved bruk av knepute kan rectum skyves dorsalt og avstanden mellom fremre rectumvegg og prostata økes [96]. Siddduqui et al konkluderte i sin studie at nøyaktigheten av strålebehandling i bekkenområdet er i større grad knyttet til hyppig bruk av set-up korreksjon enn valg av pasientleie[97]. Konklusjon: Det er ikke vist at ryggleie gir noen klare behandlingsfordeler fremfor bukleie eller omvendt (Evidens B). Det anbefales derfor at hvert stråleterapisenter etablerer et standard pasientleie (med ønsket fiksering) knyttet til behandlingsteknikk og set-up korreksjonsprotokoll. I de tilfellene der det er ønskelig å behandle med et pasientleie som avviker fra avdelingens standard opplegg, bør dette begrunnes og beskrives med skisse og fotografier [98]. 3.2 Billedopptak for 3-D planlegging Ekstern stråleterapi Billeddannende medier, CT og MR (eventuelt også PET-CT [99]), er hovedinstrumentet for utforming av behandlingsvolumene og eksponeringsberegninger ved all den strålebehandling vi gir i dag [100,101]. Kvalitetskravene er de samme som gjelder for avansert diagnostikk. I prinsippet kan de 14

15 diagnostiske undersøkelsene brukes direkte hvis de er lagt opp, avmerket referansepunkter og dokumentert etter kravene til avbildning for stråleterapi. Det innebærer bruk av det samme fikseringsutstyr, tilsvarende bordtopper, og posisjoneringsrutiner med tilhørende utstyr som vil bli brukt på behandlingsapparatene. Billedopptaket skal ikke være mer enn 4 uker gammelt. Doseplanleggingen baseres på en CT-undersøkelse med intravenøs kontrast, f. eks 100ml Ultravist 300 mgl/ml, og gjerne med en supplerende MR-undersøkelse (Evidensnivå D). Det bør brukes en CT snitttykkelse/avstand på maksimum 3mm/3mm. Buchali et al fant at god blærefylning kunne gi mindre dose til blæren [102]. Det anbefales derfor å ha god blærefylling (Evidensnivå B). Det kan være problemer med reproduserbarheten ved full blære og det anbefales derfor at pasienten har halvfull blære før CT-doseplan og før hver behandling. Pasienten får beskjed på forhånd hvilket drikkeregime som skal følges gjennom CT-opptak og behandling, eks. tøm blæren 1 time før behandling og drikk deretter 2 glass vann. For å forhindre obstipasjon kan det gis flytende parafin en uke før CT-doseplan og gjennom behandlingen [103]. Det kan settes klips for å angi tumors nedre begrensning i vagina Brachyterapi Det gis behandling med Fletcher- eller ringapplikator og/eller intrauterin sonde. I avanserte tilfeller også interstitsielle nåler. Ettersom tumor i cervix visualiseres mye tydeligere på MR-bilder enn på CT-bilder [68,100,101] (Evidensnivå 2), anbefales MR til doseplanlegging av brachyterapidelen (Evidensnivå B). I de tilfeller der det ikke lar seg gjøre å ta MR, bør det tas CT for kontroll av applikatorleie og slik at dosen til kritiske organer kan estimeres [27,29]. Det anbefales MR og/eller CT før hver fraksjon [30,31,32] (Evidensnivå D). Bildeopptaket kan gjøres med kildemarkører i applikator. Det finnes kommersielt tilgjengelige markører for bruk på MR, men tynne plastslanger som fylles med kobbersulfat kan brukes som et alternativ til disse [104,105]. I en del tilfeller vil det være mulig å rekonstruere applikatoren uten å bruke markører [106]. Dersom det benyttes tette snitt (1-2 mm) vil det være mulig å rekonstruere kildens bevegelse i forhold til applikatorens geometri (for eksempel ved å angi avstand fra tuppen av applikatoren til første kildeposisjon osv.). CT/MR tas med liten snittykkelse og snittavstand for å få en mest mulig riktig avbildning av applikatoren 3mm/3mm. Rekonstruksjon av nåler er svært utfordrende ved bruk av MR-bilder. Det anbefales derfor at man ved bruk av intracavitar+interstitsiell behandling gjennomfører både CT og MR opptak og gjennomfører en samregistrering av disse opptakene [106]. På denne måten kan inntegningene gjøres på MR-bildene og rekonstrukjonen av applikatorene gjøres på CT-bildene. Ved MR-opptak har 3D-sekvenser vist seg å være hensiktmessig å bruke [107]. Dersom 3D-opptak ikke benyttes vil rekonstruerte sagittale bilder kunne være til hjelp for å avgrense målvolum og risikoorgan, samt for å rekonstruere applikatorene. Petric et al har også vist at det ved MR-opptak er mest hensiktsmessig å gjøre opptaket para-aksialt, dvs å ha snittføring ortogonalt på uterinsonden [108]. Bedre avbildning/avgrensning av applikator og vaginalvegg oppnås også dersom tamponger dyppes i ultralydgel før tamponering [109] (Evidensnivå C). Ved CT-opptak settes kontrast i blære og rektum og med markører i applikatoren for å indikere mulige kildeposisjoner. Kontrast blære f. eks 47ml NaCl + 3 ml Iomeron. Kontrast rectum f. eks 12ml NaCl + 3 ml Iomeron. Blæren tømmes før kontrast settes inn. Dersom det ikke foreligger kontraindikasjon, anbefales intravenøs kontrast i tillegg ved CT. 15

16 3.3 Målvolumdefinisjoner for inntegninger og rekvirerte doser Volumdefinisjoner i dette dokument et bygger på retningslinjer gitt i StrålevernRapport 2003:12 [110] som igjen bygger på internasjonale anbefalinger [111,112,113]. Klinisk målvolum CTV Clinical Target Volume GTV-N GTV Gross Tumor Volume Målvolum ITV Internal Target Volume Planleggingskontur PTV Planning Target Volume Figur 1: Skjematisk framstilling av volumer og marginer for definering av feltgrense. (sett fra strålemaskinhodet) Ekstern behandling I nomenklaturen som benyttes for målvolumene i dette dokumentet vil indeks T benyttes som en indikasjon på målvolum knyttet til tumor, N benyttes som en indikasjon på målvolum knyttet til lymfeknuter (nodes), P benyttes som en indikasjon på målvolum knyttet til parametriene og E benyttes som en indikasjon på målvolum hvor det ikke er påvist tumor, dvs områder som skal ha elektiv bestråling. Dette er en nomenklatur som er i tråd med ICRU anbefalinger. Gross Tumor Volume (GTV) GTV: Primærsvulst og patologiske lymfeknuter i bekken/lysker tegnes inn uten margin. Flere GTV angis med anatomisk indeks, for eksempel GTV-T, GTV-N hølyske. Primærsvulsten er iblant vanskelig å avgrense på grunnlag av CT-undersøkelsen for behandlingsplanleggingen. Den diagnostiske MRundersøkelsen og eventuelt en fusjon av MR og CT-bilder (eller PET-CT) er, i tillegg til rektalt kontrastmiddel, en hjelp ved målvolumdefinisjonen. Tumor i parametriene og/eller på bekkenveggen som ikke vil motta en tilstrekkelig dose fra brachyterapien bør defineres som GTV-P (dette volumet vil være en del av GTV-T). GTV-P bør gis ekstra ekstern boostdose (parametrie boost, se nedenfor). For å ta hensyn til eventuell skrumpning av tumor under den eksterne behandlingen bør GTV-P defineres i forbindelse med en av de siste brachyterapifraksjon. Ved store GTV-N boostvolumer kan ny diagnostiske undersøkelser og planlegging gjennomføres for å påvise eventuell regress slik at boostvolumet kan gjøres mindre. Dermed reduseres risikoen for toksisitet. Clinical Target Volume (CTV) CTV-N = GTV-N mm margin bortsett fra sikre anatomiske barrierer. 16

17 CTV-T = GTV-T + parametriet bilateralt + tumor med 2 cm margin opp i uterus + øvre 1-2 cm av vagina og minst 3 cm fra tumor. Paravaginal/parametrievev ut lateralt til m. obturatorius int. skal inkluderes Definisjon av parametriene kan være vanskelig, men i en konsensusartikkel fra Lim et al ble disse grensene beskrevet og tabell 3 oppsummere de anatomiske strukturene som ble angitt i denne publikasjonen [114] (Evidensnivå 4). CTV-P = GTV-P mm margin Tabell 3: Anatomiske grenser for inntegning av parametriene [114]. Lokalisasjon Anteriort Posteriort Lateralt Superiort Inferiort Anatomiske strukturer Posteriore blærevegg eller posteriore begrensning av iliaca externa karene Uterosacrale ligamenter og den mesorectale fascien Mediale del av m. obturatorius internus/os ischi Øvre del av tube/ligament. Avhengig av grad av uterusflexion, kan denne også utgjøre den anteriore begrensningen Bekkenbunnsmuskulaturen CTV-E,bekken : Fordi det rundt de sentrale områdene av dette volumet skal benyttes større marginer enn rundt lymfeknutene, er det hensiktsmessig å tegne dette volumet inn som to volumer, CTV-E sentral og CTV-E lymfe. CTV-E sentral : CTV-T og resterende del av uterus, samt ovariene. Dersom det ikke er tumorutbredelse ned i vagina skal øvre halvdel av vagina, minst 3 cm fra tumor, inkluderes i CTV-E. Dersom det er utbredelse i øvre del av vagina skal øvre to-tredeler inkluderes. Ved utbredt vaginal tumor skal CTV-E omslutte hele vagina [114,115]. Mesorectum skal inkluderes ved stadium III-tumor og/eller ved tumorinnvekst i den mesorectale fascien eller sacrouterinligamentet. CTV-E lymfe : Lymfeknutestasjoner langs iliaca eksterna inkluderes med begrensning kaudalt ved lyskebåndet like etter karene passerer ut av bekkenet. Glandler langs iliaca interna med dens forgreninger inntegnes ned kaudalt til levator ani. Lymfeknuter ved iliaca communis begrenses lateralt av m. psoas, medialt av L5 virvel og kranielle feltgrense vil tilsvare nivå ved L4-5 skiven, CTV bør inkludere karområden med 7 mm margin eller naturlige barrierer [116,117,118] (Evidensgrad 4). Presakrale glandler ved rektalis superiorkarene til mesenterica inferiorområdet med anterior grense ca 1,5 cm foran S1-2 regionen (bilde 5 i illustrasjonsfilen), inkluderes ved cervixcancer med stromainfiltrasjon. Det kan bemerkes at de presakrale lymfeglandlene ligger tett an mot sakrum [116, 117,118,119]. CTV-E paraortal : Ved påvist patologi ved iliaca communis og/eller i paraortale lymfeknuter skal paraortalregionen inkluderes [65120]. Iliaca communis, det subaortale rom, aorta og vena cava med 7 mm margin eller mot anatomiske barrierer skal inkluderes. Den kranielle grensen for volumet er i nivå med nyrevener/mesenterica superiorkar og gir tilsvarer feltgrense ved L1-L2-overgangen. CTV-E,lysker : Ved tumorinnvekst i nedre tredjedel av vagina der en vurderer risikoen å være stor for metastasering til lyskene bør lymfeknuter i lyskene inkluderes i CTV-E (31). Mediale lymfeknuter i lyskene, det vil si karstammen og fettvevet medialt for denne, fremfor alt medialt for arterien, skal da inkluderes. Målvolumet skal også dekke området for lymfedrenasjen langs proksimale del av femoraliskarene (proksimalt for avgangen av A/V Femoralis profunda) og følge karene inn i bekkenet til iliaca eksterna og fossa isciorektalis. Hvis det påvises patologisk forstørrede lymfeglandler i lyskene ved MR eller klinisk, skal disse inntegnes som GTV-N lyske. 17

18 Anbefalte doser [83] (Evidensnivå D): Anbefalt ekstern dose til de elektive volumene (CTV-E) er Gy (25-28 fraksjoner). Anbefalt ekstern dose til hele CTV-T og CTV-N er 50 Gy (25-28 fraksjoner). Ekstern boostdose til CTV-N med totalt 14 Gy (7 fraksjoner). Som regel vil ikke CTV-N motta betydelig dose fra brachyterapien. Dersom GTV-N ikke mottar en betydelig dose fra brachyterapien, eller ved forventet økt toksisitet ved f.eks paraaortal boostdose, bør den eksterne dosen vurderes. Ved fortsatt intensjon om lokal tumorkontroll, bør minst 60 Gy i totaldose gis for å oppnå teoretisk sjanse til tumoreffekt. CTV-P bør gis ytterligere ekstern dose på 14 Gy (7 fraksjoner) ved resttumor dersom dette ikke overlappes av brachyterapidosen. For øvrig vises det til kapittel nedenfor om normalisering og rapportering av doser (kapittel 3.6) Brachyterapi Retningslinjer for målvolumsdefinisjoner finnes dokumentert i (GYN) GEC-ESTRO anbefalinger [22,23] (Evidensnivå D). Illustrasjoner av volumene er gitt i Figur 2, 3 og 4. GTV ved Brachyterapi: GTV(B) defineres fortrinnsvis ved hver brachyfraksjon ved hjelp av klinisk undersøkelse ved innlegging av applikator og ved inntegning av rest-tumorområdet i MR-bilder tatt med applikator in situ. Inntegningen bør utføres i en T2-serie som framstiller tumor samt hele cervix / corpus uteri, parametriet, vagina, blære, rektum og nedre del av sigmoideum. Man skiller mellom HR-CTV (high-risk CTV) og IR-CTV (intermediate-risk CTV) ved doseplanlagt brachyterapi: HR-CTV består av GTV(B) samt hele cervix ved begrenset sykdom. Ved avansert sykdom tar man hensyn til GTV ved diagnosetidspunktet ved å inkludere områder utenfor GTV(B) som med stor sannsynlighet inneholder patologisk vev. På MR framstår disse områdene som Grey zones. Det legges ikke til margin i forhold til GTV(B). Figur 2. Illustrasjon av målvoluminntegning ved begrenset sykdom [22] 18

19 Figur 3. Illustrasjon av målvoluminntegning ved avansert sykdom [22] Figur 4: Skjematisk framstilling av HR-CTV og IR-CTV ved avansert sykdom og ulik respons fra den eksterne behandlingen [23] 19

20 IR-CTV ved begrenset sykdom defineres som HR-CTV med margin 5-15 mm, avhengig av tumor størrelse og lokalisasjon, potensiell tumorspredning, tumorregresjon og behandlingsstrategi. Sikkerhetsmarginen begrenses av naturlige anatomiske grenser, som eksempelvis rektum/blærevegg. Sikkerhetsmargin cranialt anbefales 10 mm inn i corpus uteri og caudalt nedenfor cervix og 10 mm ned i vagina. Lateralt 10 mm inn i parametriet. I tillegg 5 mm ytterligere margin ved infiltrasjon, i retning av potensiell spredning. IR-CTV ved avansert sykdom er basert på makroskopisk tumorutbredelse ved diagnostikk(gtv(d)). Sikkerhetsmargin er avhengig av omfang av regresjon av tumor før oppstart av brachyterapi: Ved komplett regresjon er IR-CTV lik HR-CTV og initial tumorutbredelse uten margin. Ved god respons før brachyterapi inkluderer IR-CTV HR-CTV og tumor ved diagnostikk. Ved dårlig respons før brachyterapi inkluderer IR-CTV HR-CTV samt tumor ved diagnostikk og 10 mm sikkerhetsmargin. I følge (GYN) GEC-ESTROs anbefalinger skal det ikke legges på margin for intern bevegelse eller planleggingsusikkerhet. Derfor er PTV identisk med CTV [121]. Anbefalt totaldose (ekstern pluss brachyterapi) til D90 (se avsnitt 3.6) for HR-CTV er Gy [122, 123], angitt i 2 Gys ekvivalent dose (α/=10), se vedlegg 3 (Evidens B). D100 bør også vurderes, men må tolkes med noe mer varsomhet da den er ekstremt avhengig av inntegning og små endringer kan skape store avvik. D 90 er en mer robust parameter [24]. Kliniske cut-off grenser for D90 og D100 er ikke endelig definert, men i en større studie fra et av de fremste europeiske miljø innenfor området foreslås grenser på henholdsvis 86 Gy og 67 Gy [122, 123,124]. Nærmere kunnskap om totaldose vil vi forhåpentligvis få når den europeiske studien på MR planlagt brachyterapi ved lokalavansert cervixcancer (EMBRACE, se kapittel 2.1) blir gjort opp. 3.4 Marginer og marginrelaterte volumer, ekstern behandling Definisjonene av disse volumene er hentet fra Strålevern Rapport 2003:12 [110] og Mal for faglige anbefalinger for strålebehandling [125]. Marginer som legges rundt CTV for å danne PTV, og eventuelt ITV, skal ta høyde for geometrisk usikkerhet knyttet til organbevegelser/deformasjon av target (indre margin, IM), variasjon i pasient setup (setup-margin, SM) og maskinrelaterte feil. Med dagens stråleterapiutstyr er maskinrelaterte feil generelt regnet for å være liten sammenlignet med indre bevegelser og variasjon i setup. Det vil derfor være marginer knyttet til IM og SM som blir videre beskrevet. Margin mellom CTV og ITV (IM): For lymfeknutestasjoner anses den interne bevegelsen å være ubetydelig og dermed vil CTV = ITV. Interne bevegelse av cervix og uterus kan derimot være store. Chan et al foreslo for eksempel en intern margin på 4cm ved fundus uetri for å ta høyde for bevegelser [126], mens van de Bunt et al foreslo betydelig mindre marginer [127] (Evidensnivå 3). Margin mellom CTV og PTV (TM): Marginen mellom CTV og PTV kalles totalmargin (TM). TM kan finnes ved hjelp av formelen TM = (IM 2 +SM 2 ) 1/2 [111,112]. Både IM og SM inneholder bidrag fra systematiske og tilfeldige feil og det antas at de systematiske feilene gir det største bidraget til den nødvendige totalmarginen [128,129]. For en mer detaljert beskrivelse av prinsippene rundt valg av marginer, henvises det til Mal for utarbeidelse av faglige anbefalinger for strålebehandling i Norge [125] samt til to oversiktsartikler fra Engeseth et al [130] og van Herk [131]. Størrelsen på de systematiske og tilfeldige feilene vil være avhengig av behandlingsopplegget man benytter og av hvilke prosedyrer man har for å kontrollere og korrigere avvik underveis i behandlingen. Olofsen-van Acht viste at de systematiske feilene ble signifikant redusert dersom man benyttet korreksjonsprotokoll i starten av behandlingen [88]. 20

21 En rekke grupper har publisert CTV-PTV-marginer ved primær strålebehandling av cervix cancer og de anbefalte marginene varierer mye, fra 6 mm til 4 cm [se liste i referanse 114]. Kombinasjonen av organbevegelse og tumorskrumpning på de sentrale områdene av målvolumet gjør at anbefalte marginer er betydelig større enn for en del andre diagnosegrupper. I og med at man antar at CTV = ITV for lymfeknutestasjoner, vil det være naturlig at marginen mellom CTV og PTV vil være mindre for disse områdene sammenlignet med de resterende områdene. Marginene som velges vil være avhengig av hvilke form for feltkontroll som benyttes. Ved for eksempel daglig matching på skjelettstrukturer i bekkenet, inkludert korreksjon, vil innstillingsusikkerheten minimaliseres og marginene kan minskes. Vanligvis er det ikke mulig å korrigere for rotasjon, og det kan bety at man kan få avvik på flere mm, selv om man gjør daglig korreksjon av pasientens posisjon (spesielt dersom man har lange felt, for eksempel paraortale felt). Dersom man kun utfører feltkontroller ukentlig bør marginen økes. Ved bruk av IMRT bør det gjennomføres daglig matching på skjelettstrukturer, inkludert korreksjon. Det henvises til Engeseth et al [130] og van Herk [132] for beskrivelse av ulike korreksjonsstrategier, samt disse metoders innvirkning på marginene. I vedlegg 2 er det samlet en del data for gynekologiske pasienter som viser systematiske og tilfeldige feil fra litteraturen. Disse kan være til hjelp når avdelingen skal finne sine egne marginer. Anbefaling (Evidensnivå D): Hver enkelt avdeling må vurdere sine marginer ut i fra sitt eget behandlingsopplegg og rutiner for kontroll av behandlingen, men følgende anbefaling gis ved daglig matching på skjelettstrukturer, inkludert korreksjon (dersom slike feltkontrollrutiner ikke gjennomføres bør marginene rundt lymfeknutevolumene økes): For primærtumor: PTV-T = CTV-T + 20 mm anteriort og posteriort, 15 mm kranielt og kaudalt og 7 mm lateralt. Den anteriore og posteriore bevegelsene vil være størst i de cranielle snittene og avta lenger caudalt. Dette betyr at man eventuelt kan differensiere på marginenes størrelse avhengig av hvilket snitt man befinner seg i. PTV-N = CTV-N + 5 mm For PTV-P bør marginene fra CTV-P vurderes individuelt. PTV-E bekken. For CTV-E sentral skal marginene angitt for PTV-T benyttes (se over). PTV-E lymfe = CTV-E lymfe + 5 mm (her antas altså CTV = ITV). For lysker: PTV-E lysker = CTV-E lysker + 5 mm (her antas altså CTV = ITV). Rundt primærtumor/cervix/uterus er det også tilfeller med behov for individuell vurdering av marginer relatert til f.eks svulster med massiv parametrieinfiltrasjon og dermed større fiksering og ved forskjeller i rectum/blærefylling. 3.5 Risiko- og interessevolumer Stråleterapi vil alltid være en avveiing mellom ønsket om å avlevere høyest mulig dose til målvolumet samtidig som det omkringliggende friskvevet ikke får for høye doser. Ved bestråling av cervixcancer regnes tynntarm, rektum/sigmoideum og blære som dosebegrensende organer. Man bør også vurdere dosen til hofteledd, ovarier og nerveplexa. Ved konvensjonell behandling inntegnes vanligvis ikke disse spesifikt, men ved IMRT skal aktuelle risiko- og interessevolumer inntegnes. Det vil derfor være viktig å angi retningslinjer for maksimal dose som kan gis til disse organene/strukturene. Normalvevstoleranse handler ikke bare om dosenivåer, men ofte også om hvor stort volum som blir bestrålt til hvilken dose, såkalt dose-volum avhengighet. Karakteristikken på denne dose-volumsammenhengen er sterkt knyttet opp mot strukturen av organet. Den primære strålebehandling av cervixcancer gis som en kombinasjon av ekstern strålebehandling og brachyterapi. Det er derfor viktig å ta hensyn til bidraget fra begge disse behandlingsmodalitetene når dosen beregnes. For å kunne summere dosebidragene må dosen angis i 2Gy ekvivalent dose, som beregnes ved hjelp av α/-formelverket [vedlegg 3]. Det benyttes da som regel α/=3 for sentreagerende vev. 21