RISIKOFAKTORER FOR DIABETES RETINOPATI

Transkript

1 RISIKOFAKTORER FOR DIABETES RETINOPATI OBLIGATORISK OPPGAVE NORA MARIE DALAKER OG LIV SIOBHAIN NESET VEILEDER ØYELEGE RAGNHEIÐUR BRAGADÓTTIR MARS 2006 Universitetet i Oslo. Det medisinske fakultet

2 Innholdsfortegnelse Innholdsfortegnelse... 2 Introduksjon... 3 Metode... 3 Forkortelser og begrepsavklaring... 3 Diabetes retinopati og klassifikasjon... 4 Mild/ moderat NPDR (bakgrunnretinopati)... 4 Alvorlig NPDR (preproliferativ diabetes retinopati)... 5 Proliferativ diabetes retinopati... 5 Fremskreden diabetisk øyesykdom... 5 Andre okulære diabetiske sykdommer... 6 Patogenese... 7 Epidemiologi... 8 Screening Risikofaktorer Hyperglykemi Varighet av diabetes og alder ved diagnosetidspunktet Forbedring av glykemisk kontroll Hypertensjon Graviditet Lipider Nefropati Røyking Alkohol Genetiske faktorer Andre faktorer Sosioøkonomiske aspekter Anemi Okulære faktorer Trening og fysisk aktivitet Antikoagulasjon- og trombolysebehandling P-piller Konklusjon Referanser Risikofaktorer for diabetisk retinopati Side 2 av 35

3 Introduksjon Diabetes retinopati (DR) er en av de viktigste årsakene til blindhet i den vestlige verden. Dette til tross for at blindhet, forårsaket av diabetes, i stor grad kan forhindres med dagens behandling og teknologi. Sammenhengen mellom hyperglykemi og DR har vært debattert i over et århundre siden oppfinnelsen av oftalmoskopet og de første beskrivelsene av retinopati i 1860 årene. Mens retinopati, eller retinitis som det ble kalt på den tiden, ble beskrevet hos en rekke pasienter med diabetes på slutten av 1800-tallet, var det ikke klart om lesjonene var relatert til hyperglykemi eller den ledsagende hypertensjonen og aterosklerosen. På 1970-tallet ble det gjort randomiserte dyreforsøk som viste en sterk sammenheng mellom glykemisk kontroll og reduksjon av DR. Dette førte til at flere store epidemiologiske studier ble satt i gang på tallet, blant annet The Wisconsin Epidemiology Study of Diabetic Retinopathy (WESDR). Men den viktigste kliniske randomiserte studien som ble gjennomført var Diabetes Control and Complication study (DCCT), som etterlot liten tvil om at det er en sterk sammenheng mellom hyperglykemi og DR, og at intensiv glykemisk kontroll fører til reduksjon av utvikling og progresjon av DR. I denne litteraturstudien skal vi se nærmere på DR, epidemiologi og screening. Vi vil legge hovedvekten av oppgaven på de ulike risikofaktorene for utvikling og progresjon av DR. Risikofaktorer for DR som vi har sett på er hyperglykemi, rask glykemisk kontroll, varighet av diabetes, hypertensjon, hyperlipidemi, graviditet, nefropati, genetiske faktorer, røyking, alkohol, og andre faktorer som alder, okulære faktorer, sosioøkonomiske faktorer, anemi, trombolytisk behandling, hard trening og p-piller. Metode Vi baserte oppgaven på et litteratursøk på databasen Medline. Søkeordene vi brukte var DR og risikofaktorer. Vi begrenset søket til å inneholde oversiktsartikler som var publisert i 1992 eller senere, og som var skrevet på engelsk eller skandinavisk. Ved å lese abstrakts valgte vi ut en foreløpig liste over relevante artikler. I tillegg begrenset vi søket til de artiklene vi kunne finne i fulltekst på internett eller i trykt utgave i arkivet på Rikshospitalet og Ullevål Universitetssykehus. Vi ekskluderte artikler som måtte bestilles. Vi gjennomgikk og vurderte artiklene, og valgte ut relevante artikler fra referanselisten. Forkortelser og begrepsavklaring ABCD: Appropriate Blood Pressure Control in Diabetes; AII: Angiotensin II; BT: blodtrykk; DCCT: Diabetes Control and Complication study; DIEP: Diabetes in Early Pregnancy; DIRECT: Diabetic Retinopathy Candersan Trials; DM: diabetes mellitus; DM I: diabetes mellitus type I; DM II: diabetes mellitus type II; DME: diabetisk makulaødem; DR: diabetes retinopati; EUCLID: EURODIAB controlled trial of lisinopril in insulin dependent diabetes mellitus; NPDR: non proliferativ diabetes retinopati; PDR: proliferativ diabetes retinopati; UKPDS: United Kingdom Prospektive Study; WESDR: Wisconsin Epidemiology Study of Diabetic Retinopathy; Tidlig debut: de som fikk diagnosen diabetes mellitus før fylte 30 år; Sen debut: de som fikk diagnosen diabetes mellitus etter fylte 30 år. Risikofaktorer for diabetisk retinopati Side 3 av 35

4 Diabetes retinopati og klassifikasjon The Airlie House klassifikasjonen ble lagt frem på slutten av 60- tallet og er fremdeles brukt av klinikere verden over. Klassifikasjonen deler retinopati inn i to hovedklasser non-proliferativ diabetisk retinopati (NPDR) og proliferativ diabetes retinopati (PDR). Denne klassifikasjonen er god fordi den er basert på patologi, er lett å bruke i klinisk praksis og den sier noe om prognose. The Early Treatment of Diabetic Retinopathy Study (ETDRS) modifiserte Airlie House klassifikasjonen og delte NPDR og PDR inn i undergruppene mild, moderat og alvorlig. Dette er i dag den rådende klassifisering [27]. Mild/moderat NPDR (bakgrunnretinopati). Bakgrunnsretinopati er en vanlig tilstand og funnene varierer fra de tidligste funnene av retinopati til alvorlig patologi i stadiet før proliferativ retinopati. Ved bakgrunnsretinopati er patologien begrenset til retina, og ved undersøkelse av øyebunnen vil hovedfunnene være mikroaneurysmer, retinale blødninger, ødem og eksudater. Mikroaneurysmer er det første kliniske tegnet på DR. De fremstår som små, runde, røde flekker. De kan finnes over hele retina, men finnes hyppigst i bakre del av retina. Trolig er mikroaneurysmer et resultat av tap av pericytter som leder til svakhet i endotelveggen og dermed dannes en lokal utposning av årene. En annen forklaring kan være at mikroaneurysmer oppstår som et lokalt svar på hypoksi i retina. Antall mikroaneurysmer øker ved økende alvorlighetsgrad av retinopati. Retinale blødninger sees ofte sammen med mikroaneurysmer og kan være vanskelig å skille fra hverandre når blødningene er små. Men retinale blødninger har et mer variabelt utseende. Blødningene kan oppstå på overflaten av retina og gir da et flammelignende utseende, de kan oppstå i selve retina som gir et punktformet utseende eller det kan være dype blødninger som gir en uregulær avgrensning. Blødningene oppstår trolig på grunn av ruptur av mikroaneurysmer eller ved at det foreligger annen patologi som gjør blodåreveggen svak. Eksudater er utfelling av plasmaproteiner, vanligvis lipoprotein, som er blitt akkumulert i retina på grunn av vaskulær lekkasje. Områder med eksudat reflekterer lys, har en klar avgrensing og varierer i farge fra hvit til gul. Eksudatene kan ofte være samlet i et ringformet mønster rundt et lekkasjeområde som for eksempel et stort mikroaneurysme. Antall eksudater kan, paradoksalt nok, øke etter som den ekstravaskulære væsken forsvinner. Det kan derfor sees en forbigående økning i eksudater etter laserbehandling av mikroaneurysmer på grunn av redusert væskeansamling. Diabetes makulopati er den vanligste årsaken til tap av syn hos diabetikere med bakgrunnsretinopati. Diabetes makulopati defineres som tilstedeværelse av bakgrunnsretinopati innenfor makulaområdet (det vil si innenfor en radius av 2 optiske disk diameter i sentrum av fovea). Forekomst av diabetes makulopati er høyere hos DM II pasienter sammenlignet med DM I pasienter. Risikofaktorer for diabetisk retinopati Side 4 av 35

5 Ved ødematøs makulopati kan ødemet være lokalisert i et fokalt område, grunnet lekkasje av et mikroaneurysme eller en liten gruppe av mikroaneurysmer, eller det kan være diffust utbredt i hele makula på grunn av lekkasje av store kapillærsenger. Ødematøs makulopati er den vanligste årsaken til diabetes malukopati og den kan behandles med laser, men iskemisk diabetes makulopati finnes det ingen behandling for. Alvorlig NPDR (preproliferativ diabetes retinopati) Preproliferativ diabetes retinopati er en synstruende retinopati. Man antar at økende kapillær okklusjon av retinale kar fører til iskemi i retina. Ved undersøkelse av retina har man fire hovedfunn: cotton wool spots (bomullsflekker), IRMA (intraretinale mikrovaskulære abnormaliteter), retinale vene-abnormaliteter og store intraretinale blødningsflekker. Bomullsflekker ser ut som bleke, kremfargede områder med variabel størrelse og uklar avgrensing. Bomullsflekkene oppstår på grunn av okklusjon av retinale arterier som fører til større områder med iskemi i nervefiberlaget i retina. Bomullsflekker kan være tilstede ved bakgrunnsretinopati, men et stort antall indikerer fremskreden iskemi. Fem eller flere lesjoner er vanligvis påkrevd for å stille diagnosen preproliferativ diabetes retinopati. IRMA (Intraretinale mikrovaskulære abnormaliteter) ser ut som tilfeldige, irregulære, segmentalt dilaterte slynger av årer i retina. Opprinnelsen til årene er usikker, men mest sannsynlig er det dilaterte kapillærer selv om det er blitt spekulert i om det kan være dannelse av nye kar. Venøse abnormaliteter forekommer i retinale vener som en respons av et hypoksisk miljø. De har form som små utposninger, fordobling av vener eller som venøse løkker. Utposning og fordobling oppstår etter rekanalisering av venen etter partiell okklusjon. Funn av venøse abnormaliteter er en sterk prediktor for at PDR vil utvikles i nærmeste fremtid. Dype retinale blødningsflekker er store mørke blødninger i retina som representerer hemorragiske infarkter sekundært til retinal arteriolær okklusjon. Proliferativ diabetes retinopati PDR er nydannelse av årer og disse oppstår som et svar på iskemi i retina. Blodårene vokser på retinas overflate eller i papillen, og brer seg ut i rommet mellom retina og glasslegemet. Nydannelsen av årene kan deles inn i to; Disc new vessels (NVD) er årer oppstått fra papillen, og New vessels elsewhere (NVE) er årer oppstått på overflaten av retinas vener og andre steder enn i papillen. Det er blitt foreslått at NVD representerer alvorlig generalisert iskemi i retina, mens NVE er en respons til lokal iskemi i retina. PDR er det mest alvorlige stadiet av DR som fremdeles kan behandles med et godt resultat. Fremskreden diabetisk øyesykdom Fremskreden diabetisk øyesykdom oppstår som en komplikasjon av den fibrovaskulære responsen i retina. PDR fører til dannelse av skjøre årer som vokser etter Risikofaktorer for diabetisk retinopati Side 5 av 35

6 korpusmembranen på netthinnens overflate og kan lede til korpusblødninger og preretinale blødninger. I tillegg vil nydannelsen av årer føre med seg produksjon av fibrøst bindevev og dette kan lede til traksjon av retina med risiko for netthinneavløsning og hulldannelse. Den proliferative prosessen trenger ikke være begrenset til bakre segment av øyet. Iris neovaskularisering er en komplikasjon av PDR. Dette kan igjen lede til utvikling av neovaskulært glaukom. Neovaskulært glaukom er en alvorlig komplikasjon fordi det er vanskelig å kontrollere så snart det er etablert, og behandlingsalternativene er få. Andre okulære diabetiske sykdommer Synstap hos diabetikere skyldes oftest retinopati, men annen diabetesassosiert patologi kan også føre til redusert syn. Utvikling av kortikal katarakt er den mest vanlige diabetiske øyekomplikasjonen etter DR. Men katarakt er en vanlig tilstand med økende alder, og det er ikke alltid lett å skille aldersbetinget katarakt og katarakt som en følge av diabetes. Hos diabetikere skjer utviklingen av katarakt tidligere og den progredierer raskere enn i normalbefolkningen. Det er funnet en invers sammenheng mellom glykemisk regulering og klarhet i linsen. Og, som med DR, vil en intensivering av glykemisk reguleringen gi forverring av katarakt. Mictchell et al. (1997) og Dielemans et al. (1996) har funnet en sammenheng mellom diabetes og økt risiko for glaukom og økt intraokulært trykk. I tillegg ser man og økt forekomst av neovaskulært glaukom som en komplikasjon av PDR. Uveitt er også mer vanlig hos diabetikere og kan skyldes iskemi av fremre segment, med iris neovaskularisering til følge. Det sees hos diabetikere, selv med fravær av DR, en høyere forekomst av vaskulær retinal sykdom. Dette skyldes effekten diabetes har på de store retinale årene. De vanligste tilstandene er sentral veneokklusjon, grenveneokklusjon og okulært iskemisk syndrom. Det sees også en økt forekomst av iskemi relaterte nervepareser som affiserer innervasjonen av de eksterne okulære musklene. Den vanligste affiserte nerven er nervus abdusens (6. hjernenerve), og parese av denne vil gi problemer med abduksjon av øyet, og horisontalt dobbeltsyn som følge. I de fleste tilfeller vil paresen gå over av seg selv med tiden. Risikofaktorer for diabetisk retinopati Side 6 av 35

7 Patogenese Patogenesen til DR er ikke fullstendig klarlagt, men flere hypoteser er foreslått. Flere patofysiologiske mekanismer i DR fører til to patologiske prosesser: 1) Økt vaskulær permeabilitet på grunn av nedbrytning av blod-retina barrieren, som resulterer i vaskulær lekkasje og akkumulering av ekstracellulær væske og 2) Okklusjon av kapillærsengen som fører til retinal iskemi, som igjen fører til nydannelse av blodårer. Mikroskopisk sees fortykket basalmembran, tap av kapillære pericytter og tap av kapillære endotelceller. De kliniskpatologiske lesjonene ved DR er vel karakterisert, men selv om mange patogenetiske mekanismer er foreslått, er de underliggende dysfunksjonelle biokjemiske og molekylære reaksjonsveiene som fører til utvikling og progresjon av denne komplikasjonen ikke klarlagt. Hyperglykemi er etablert å være den primære patogenetiske faktoren ved utvikling av DR [12]. Økt opptak av glukose i celler kan føre til en rekke skadelige effekter mediert via flere mekanismer, inkludert akkumulering av sorbitol, non-enzymatisk glykering av proteiner, aktivering av protein kinase C (PKC) og lokal produksjon av vasoproliferative faktorer [12]. I dyrestudier er det vist at aldose reduktase spiller en viktig rolle i patogenesen til mikrovaskulære komplikasjoner ved diabetes. Men kliniske forsøk har ikke kunnet vise en effekt av aldose reduktase hemmere [3]. Ved hyperglykemi blir glukose metabolisert via polyol reaksjonsveien. Aldose reduktase omdanner glukose til sorbitol, og det blir en akkumulasjon av sorbitol. Økt intracellulær konsentrasjon av sorbitol øker det osmotiske trykket og trekker vann inn i cellen. Dette fører til intracellulært ødem. Aktivering av polyol reaksjonsveien kan være en mulig årsak til den fortykkete basalmembranen. En annen biokjemisk reaksjonsvei som affiseres av hyperglykemi er økt aktivitet av PKC, som kan føre til vaskulære abnormaliteter i retina [21]. Klinisk forsøk som evaluerer om PKC-hemmere kan ha en positiv effekt på DR, er underveis [1]. En veletablert konsekvens av hyperglykemi er non-enzymatisk glykering av proteiner. Proteiner som affiseres er blant annet hemoglobin, cellemembranproteiner, plasmaproteiner og kollagen. Tidlige glykeringsprodukter kan reagere irreversibelt med hverandre og danne krysslinkete proteiner kalt advanced glycation products (AGE). AGE binder seg til reseptorer på mange celletyper, og det er mulig at dette kan føre til blant annet fortykning av basalmembranen, økt permeabilitet og ødeleggelse av pericytter [11]. Vasoaktive faktorer har muligens en viktig rolle i patogenesen av DR. Faktorer som VEGF (vascular endotelial growth factor), IL-6, endothelin (ET) og nitrogenoksid (NO) m.fl. er mulige årsaker til utviklingen av endringene i retina og glasslegemet [11, 12] VEGF er kanskje den viktigste vekstfaktoren. Den blir produsert i øye i respons til iskemi og hyperglykemi. VEGF fører til økt permeabilitet og nydannelse av kar [11]. Muligens kan VEGF hemmere motvirke utviklingen av DR [1]. En bedre forståelse av disse faktorene og deres interaksjoner kan hjelpe til i utviklingen av medikamentell behandling av DR. Hemodynamiske faktorer er av betydning i patogenesen. Blodviskositeten er økt hos diabetikere, og dette kan resultere i trombose i blodårene. Dårlig glykemisk kontroll øker Risikofaktorer for diabetisk retinopati Side 7 av 35

8 den mikrovaskulære blodgjennomstrømningen i retina. Økt retinal blodgjennomstrømning kan ødelegge endotelet og øke dens permeabilitet og føre til morfologiske forandringer. Blod-retina barrieren brytes ned og den regulatoriske beskyttende mekanismen kan bli komprimert. Epidemiologi Diabetes mellitus er et stadig økende verdensproblem. I 1985 rapporterte WHO at nesten 30 millioner mennesker var rammet av sykdommen. I 1996 rapporterte The Diabetes Health Economic Studie Group at tallet var mer enn firedoblet, og at ca. 90 % var DM II [29]. DM II er mer vanlig i industrialiserte land med vestlig levemåte og sykdommen sees oftere hos eldre og overvektige. Den kontinuerlige moderniseringen av utviklingsland, og dermed adaptasjon av vestlig levemåte fører med seg en økning i antall mennesker med diabetes. På dette grunnlag frykter man en global diabetes epidemi, omlag 300 millioner på verdens basis innen år 2025, der hovedvekten av pasientene med diabetes vil være i utviklingsland [29]. Stene og medarbeidere fant at mellom og personer i Norge har diagnostisert diabetes (2004). Nesten like mange kan tenkes å ha udiagnostisert diabetes [34]. Den høyeste insidensen av DM I sees i de nordiske landene, der Finland er på topp med 35 tilfeller pr innbygger i aldersgruppen 1 til 14 år [29]. I Norge er det estimert en gjennomsnittlig insidens de siste 30 år på 20 per per år for tidlig debut av diabetes. For sen debut av diabetes, blir kjønns- og aldersjustert prevalens 3,4 %, tilsvarende ca personer [34]. Til sammenligning sees lavest insidens i asiatiske land med 0,5 til 1,3 pr tilfeller per innbygger. Denne enorme forskjellen skyldes mest sannsynlig genetiske og miljømessige faktorer [29]. Selv om DM I har stor innvirkning på det offentlige helsesystem i form av tapte leveår, så er det DM II som har størst innvirkning når det gjelder sykelighet, dødelighet og bruk av helsetilbud. Den sanne prevalensen av DM II er vanskelig å beregne på grunn av ulike diagnostiske kriterier, men den er antatt å ligge mellom 2 og 18 % i verden. DM rammer i USA nesten 1 av 20 innbyggere. Av de nærmere 7,8 millioner diabetikere i USA er mellom 90 % og 95 % DM II pasienter. Trolig er så mange som 7 millioner mennesker fremdeles udiagnostiserte med DM i USA [29]. Prevalensen av DR er relatert til varigheten av diabetes. Det finnes vanligvis en lav prevalens i de første år etter at DM I diagnosen stilles, mens etter 20 år har de fleste med diabetes utviklet retinopati, og % har utviklet PDR. Økende prevalens av DR med økende varighet er også sett hos DM II, men ofte sees DR ved diagnosetidspunktet [33]. Gjennomsnittlig prevalens av retinopati hos DM II er mellom %, der opp mot 10 % har makulaødem og 10 % har PDR [33]. Prevalensen av enhver form for retinopati går i den islandske DM I populasjonen fra null ved diagnose tidspunktet til opp mot 90 % etter 20 år med diabetes. Med samme populasjon og varighet av diabetes finner man en Risikofaktorer for diabetisk retinopati Side 8 av 35

9 prevalens for PDR fra null til ca. 35 %, og for makulaødem fra null til 25 %. Dette er også blitt rapportert i svenske studier [33]. Kristinsson et al. fant hos DM I en 4-års insidens på 38 % for enhver form for retinopati, 6,6 % for PDR og 3,4 % for makulaødem. Klein et. al. fant en høyere 4-års insidens i WESDR studien, 59 % for enhver form for retinopati, 10,5 % for PDR og 8,2 % for makulaødem. Forskjellen mellom disse studiene kan muligens tilskrives forskjell i gjennomsnittlig blodsukker som var høyere i WESDR studien [33]. Hos diabetikere med tidlig debut og som ble behandlet med insulin fant Klein et al. en 4 års-insidens på 47 % for enhver form for retinopati og 7 % for PDR. De fant en lavere insidens hos de som ikke ble behandlet med insulin, på 34 % for enhver form for retinopati og 2 % for PDR [33]. Diabetisk makulaødem er vanligere enn PDR hos DM II, og siden over 90 % av den amerikanske diabetiske befolkning har DM II har flere fått redusert syn på grunn av makulaødem enn av PDR [1]. DR er den viktigste årsak til nye tilfeller av blindhet i aldersgruppen år. Den er den tredje viktigste årsak til nye tilfeller av blindhet for begge kjønn og i alle aldersgrupper, etter aldersrelatert makuladegenerasjon og ervervet glaukom. Mellom 4 og 6 millioner mennesker har DR i USA. Insidensen av blindhet på grunn av diabetisk øyesykdom har variert fra 0,19 og 13,5 per i forskjellige studier [29]. Tall som er bekreftet i flere studier har vist at etter 15 år med diabetes er nær 2 % blitt blinde, og 10 % har utviklet alvorlig synstap på grunn av DM [29]. Klein et al. analyserte data fra WESDR studien og fant ingen tilfeller av blindhet hos DM I pasienter under 25 år, men prevalensen økte til nærmere 20 % etter 50 års alder. Hos pasienter med DM II var prevalensen mindre enn 5 % i aldersgruppen under 75 år [29]. Kahn og Hiller (1974) estimerte at diabetes stod for 10 % av alle nye tilfeller av blindhet, og 20 % av nye tilfeller av blindhet i aldersgruppen år. Sorsby (1972) fant at DR var den ledende årsak til blindhet i England og Wales i aldersgruppen år, og dette stod for 15 % av alle registrerte tilfeller av blindhet [33]. Sjølie og Green (1987) fant at prevalensen for blindhet hos danske diabetikere som hadde hatt diabetes i over 8 år var 5,9 %, og estimert prevalens for blindhet hos diabetikere var ganger høyere enn i normal befolkningen. Både insidens og prevalens for blindhet er merkbart høyere i en befolkning som ikke involveres i screeningprogram [33]. En stor utfordring for fremtiden er den store økningen i antall pasienter med diabetes, og som en følge av dette vil det også komme en økning av pasienter med diabetisk øyesykdom. Risikofaktorer for diabetisk retinopati Side 9 av 35

10 Screening Betydeligheten av regelmessig øyeundersøkelse av pasienter med DR kom med utviklingen av effektiv laserbehandling på 1980-tallet. Diabetic Retinopathy Study viste at panretinal fotokoagulasjon er en svært effektiv måte å redusere risikoen for blindhet ved PDR. EDTRS studien viste at laserbehandling av makula kan redusere risikoen med minst 50% for alvorlig synsreduksjon hos pasienter med makulopati [7, 33]. De fleste store medisinske organisasjoner og WHO, gjennom St.Vincent programmet, anbefaler screening for DR. Tidspunktet for laserbehandlingen er svært viktig. Den optimale perioden for laserbehandling er før pasienten utvikler symptomer [1, 33]. Den eneste måten å sikre at pasienten får behandling i denne optimale perioden er gjennom regelmessig undersøkelse av øynene. Ved mangel på regelmessige kontroller vil behandling bli gitt etter at pasienten har utviklet symptomer, og da er behandlingen ofte vanskeligere og resultatet dårligere. Insidensen og prevalensen av blindhet er mye lavere i populasjoner der screening for diabetisk øyesykdom er etablert, sammenlignet med diabetiske populasjoner uten screening [33]. På Island ble et systematisk screening program startet rundt Da var prevalensen av blindhet 2,4 %, og i 1994 hadde prevalensen sunket til 0,5 %. Nielsen fant at prevalensen av blindhet var 5,7 % i en dansk populasjon med diabetikere som ikke var involvert i et screeningprogram [33]. Blindhet på grunn av PDR og DME er fremdeles vanlig i dag, til tross for at effektiv behandling for disse tilstandene har vært kjent i minst år. Data fra epidemiologiske studier tyder på at mange pasienter med DR ikke får optimal omsorg [16]. At retningslinjer for oftalmologisk undersøkelse av diabetikere ikke etterfølges kan skyldes flere faktorer. I WESDR ble pasienter som hadde hatt diabetes i mer enn 10 år spurt om hvorfor de ikke hadde hatt øyeundersøkelse det siste året. En stor andel svarte at de ikke hadde blitt undersøkt fordi de ikke hadde problemer med øynene, noen svarte at de ikke hadde blitt fortalt at de trengte øyeundersøkelse, andre svarte at de hadde det for travelt og noen at de ikke hadde råd til å bli undersøkt [16]. Primærlegen har en viktig rolle i å sørge for at pasienter med diabetes blir screenet for diabetisk øyesykdom, men de er ofte uvitende om retningslinjene for screening. Metoder for screening: Screening for DR gjøres oftest enten direkte av en oftalmolog eller ved fotografisk screening. I et direkte screeningprogram blir pasienten kalt inn regelmessig til øyelege. Pasienten får en standard øyeundersøkelse, og fundus blir undersøkt med spaltelampebiomikroskopi eller eventuelt indirekte oftalmoskopi. Fundusfotografi kan taes for dokumentasjon. Ved fotografisk screening taes fundusfotografi og fotografiet blir gradert av en oftalmolog senere. Fotografisk screening har vist god sensitivitet og spesifisitet i å oppdage diabetiske øyeforandringer [33]. Ved telescreening for DR blir fundusfotografi og klinisk bakgrunnsinformasjon vurdert langt borte fra der pasienten ble undersøkt. Telescreening er særlig viktig der det er mangel på oftalmologer som kan vurdere retinopati, spesielt i geografisk avsidesliggende områder [33]. Hutchinson et al. vurderte hvilke screeningtester som var mest effektive basert på Risikofaktorer for diabetisk retinopati Side 10 av 35

11 tilgjenglige studier. De konkluderte med at den mest effektive strategien for testing var retinal fotografi gjennom dilatert pupille, i tillegg til oftalmoskopi hvis fotografiene ikke var mulig å gradere [14]. Screening intervaller: Det er svært uvanlig å se DR hos barn under 12 år som får standard behandling [7, 33], og screening for diabetisk øyesykdom trenger derfor ikke starte før denne alderen [33]. The American Diabetes Association sin retningslinjer indikerer at pasienter i alderen år som har hatt diabetes i 5 år skal ha øyeundersøkelse. Pasienter med type 2 diabetes skal undersøkes ved diagnosetidspunktet. Etter første undersøkelse skal de få øyeundersøkelse hvert år, og hyppigere hvis det er indisert [11]. The Retinopathy Working Party har foreslått en screeningprotokol i Europa som anbefaler at alle diabetespasienter bør undersøkes på diagnosetidspunktet, og minst annethvert år deretter, og minst hvert år hvis det oppdages retinopati, eller hyppigere hvis det er behov for det. I Sverige er de nasjonale retningslinjene regelmessig screening av alle diabetikere hvert annet år. Javitt et al. undersøkte fem forskjellige screeningstrategier ved å bruke en datamodell. De sammenlignet 6 måneder, hvert år og hvert annet år, og konkluderte med at undersøkelse av pasienter uten retinopati hvert år, og de med retinopati hver 6. måned gav den beste kostnad-nytte effekten. Men det må taes med i vurderingen at dette er teoretiske kalkuleringer. Det islandske screeningsystemet har hatt stor suksess med undersøkelse hvert annet år hos de uten retinopati, hvert år hos de med bakgrunnsretinopati og hyppigere hos de med mer alvorlig retinopati. Kostnadene ved blindhet er mye høyere enn kostnadene ved å screene for DR. Kostnaden ble i Torino (1999) beregnet å være ca. 25 euro per pasient som screenes, og ca 550 euro per pasient som får laserbehandling som et resultat av screening [27]. Screening for DR, og nødvendig etterfølgende behandling er en av de mest kostnadseffektive medisinske prosedyrene som er kjent i dag, med 3910 US dollar per Quality Adjusted Life Years (QALY) per syn som reddes [27, 33]. DR oppfyller kriteriene for screening [33]. Sykdommen er godt definert, prevalensen og progresjonsraten er kjent, og det finnes effektiv behandling. Screening for DR kan gjøres enkelt, og metodene som brukes har høy sensitivitet og spesifisitet for DR. Fasiliteter for et screeningprogram inkluderer utstyr som ofte finnes i de fleste øyeklinikker. Og sist, men ikke minst, så er screening for diabetisk øyesykdom svært kostnadseffektivt. Primærhelsetjenesten bør være med og identifisere pasienter med risiko for DR, kontrollere for andre risikofaktorer for DR og henvise de til screening og behandling. Risikofaktorer for diabetisk retinopati Side 11 av 35

12 Risikofaktorer Hyperglykemi Den viktigste risikofaktoren for utvikling av DR er den totale glukosebelastning over tid [9]. Flere epidemiologiske studier og klinisk forskning har vist en sterk sammenheng mellom hyperglykemi og utvikling samt progresjon av DR [1, 5, 11, 16, 17,18, 27, 29, 31]. Vi vil i det følgende kapittel ta for oss flere studier som viser denne sammenhengen. Den første relevante studien som ble gjennomført var en kohort studie kalt The Wisconsin Epidemiologic Studiy of Diabetes Retinopathy (WESDR) [17, 31]. Studien var populasjonsbasert med 2990 pasienter med diabetes som gikk til primærhelsetjenesten i sør-wisconsin fra 1979 til Utvalget representerte en gruppe der sykdommen var diagnostisert før 30 års alder (tidlig debut), og et utvalg av pasienter der diagnose tidspunktet var over 30 år (sen debut). Denne siste gruppen ble inndelt i to undergrupper; 1) pasienter som ikke ble behandlet med insulin (53,7 %) og 2) pasienter som ble behandlet med insulin (46,3%). Studien undersøkte pasientene ved studiens start, etter 4 år og etter 10 år. I alle tre gruppene ble det funnet en signifikant sammenheng mellom utgangs HbA1c og insidens av DR, progresjon av DR og progresjon til PDR. Det ble også funnet en sammenheng mellom både utgangs HbA1c og makulaødem i tidlig debut- og sen debutgruppen, og utgangs HbA1c og synsreduksjon hos pasienter behandlet med insulin. Etter å ha kontrollert for andre risikofaktorer var utgangs HbA1c den viktigste risikofaktoren for insidens og progresjon av retinopati [17]. Det viste seg også at nivået av hyperglykemi, og ikke hvilken type diabetes, var den viktigste prediktor for forekomst og progresjon av retinopati [16]. Av pasientene falt kun 6,7 % av de med tidlig debut, 9,5 % av sen debut insulinavhenging og 34,8% av ikke insulinavhengig innenfor to standardavvik av gjennomsnittlig HbA1c for normalbefolkningen uten diabetes [16, 17]. Selv om disse tallene er fra , viser det at det er en stor gruppe av både insulinavhengige og ikke-insulinavhengige som kan ha nytte av intensivering av blodsukkerbehandling [16]. The Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) er trolig den viktigste studien som er blitt gjennomført med henblikk på kontroll av blodsukkeret og komplikasjoner. DCCT studien var en randomisert, kontrollert klinisk studie som undersøkte om intensiv behandling av DM I pasienter kunne redusere risikoen for utvikling og alvorligheten av mikrovaskulære og nevrologiske komplikasjoner. Studien ble utført i 27 senter i USA og Canada og involverte mer enn 1400 pasienter og hadde en oppfølgingstid på gjennomsnittlig 6,5 år [5, 11, 31]. Pasientene ble delt inn i en primær intervensjonsgruppe som hadde kort varighet av diabetes (1-5 år) og ikke tegn til retinopati, og en sekundær intervensjonsgruppe der pasientene hadde lengre varighet av diabetes (1-15 år) og diagnostisert bakgrunnsretinopati. I hver gruppe ble pasientene randomisert til enten konvensjonell behandling eller intensiv behandling. I den konvensjonelle behandlingsgruppen ble insulin administrert 1 eller 2 ganger daglig, med mål om å holde pasienten symptomfri for hyperglykemi. I den intensive behandlingsgruppen ble insulin Risikofaktorer for diabetisk retinopati Side 12 av 35

13 administrert 3 eller flere ganger daglig eller med insulinpumpe, opplæring i å selv kontrollere blodsukkeret minst 4 ganger daglig, diett opplæring samt månedlige kontroller. Ved intensiv behandling var målet å opprettholde blodsukkerverdier og HbA1c verdier innen for normalområdet hos pasienter uten diabetes. Gjennomsnittlig HbA1c ble målt til 7,23 % og gjennomsnittlig blodsukkerverdi var 155 mg/dl. I motsetning ble det målt en gjennomsnittlig HbA1c verdi på 9,11 % og en gjennomsnittlig blodsukker verdi på 231 mg/dl i den konvensjonelt behandlede gruppen [5, 11, 31]. Påvisning av retinal sykdom ble gjort med øyebunnsfotografering hver 6 måned, og bildene ble gradert i et eget senter [11]. Den kumulative insidensen for retinopati var lik for den konvensjonelle og den intensivt behandlede gruppen for omlag 36 måneder, så begynte kurvene å skille lag. Figur 1 [5]. Cumulative Incidence (prosent) Figur 1. Etter ca. 5 år var den kumulative insidensen for retinopati i den intensivt behandlede gruppen ca. 50 % mindre enn for den konvensjonelle. Intensiv insulinbehandling reduserte den gjennomsnittlige risikoen for retinopati med 76% [5]. Intensiv terapi forsinket progresjon av retinopati med 54 % og utviklingen til PDR og NPDR med 47% [5, 29]. Det viste seg altså at effekten av intensiv insulinbehandling økte over tid. Pasientene i den konvensjonelle behandlingsgruppen opprettholdt den forventede økningen i progresjon av retinopati med økende varighet av diabetes. Til sammenligning hadde pasientene i den intensivt behandlede gruppen en mer stabil og til og med avtagende kurve i henhold til progresjon [5]. Innen hver undersøkte gruppe fant man at gjennomsnittlig HbA1c var den viktigste enkeltfaktoren til å forutse progresjon av retinopati. Den viste en kontinuerlig risikostigning uten en eksakt terskelverdi [31]. Den viktigste bivirkningen med intensivbehandling var en tre ganger økt risiko i hypoglykemiske anfall, inkludert en tre ganger økt risiko for koma eller kramper. Det ble også påvist vektøkning i gruppen med intensivt behandlede pasienter. Det ble ikke påvist noen forskjell mellom den intensivt behandlede gruppen og den konvensjonelle gruppen angående dødelighet, ketoacidose, nevrologiske, psykiske symptomer eller livskvalitet Risikofaktorer for diabetisk retinopati Side 13 av 35

14 [5]. DCCT konkluderte med at fordelene med intensiv behandling i forhold til å redusere progresjon av retinopati var vesentlig; den økte over tid, den stemte overens med alle målte resultater og var til stede ved hele alvorlighetsspekteret av retinopati undersøkt i studien [16]. Man har prøvd å finne ut hvilken sammenheng det er mellom blodsukker over tid og utvikling av DR. Høye verdier av langtidsblodsukker har innflytelse på både start og progresjon av retinopati, mens lave verdier ser ut til å ha marginal innflytelse. I følge Krolewski et al. er risikoen for DR minimal ved et HbA1c nivå mellom 6 % og 8 %, mens risikoen øker dramatisk ved HbA1C verdier over 8,5%. Dette indikerer at det finnes et terskelnivå for utvikling av retinopati [22]. Samme teori har Mathiesen et. al og Nagaraj et al. kommet frem til [7]. Mens analyser av dataene fra DCCT ser, som tidligere nevnt, ut til å følge en kontinuerlig eksponentiell kurve uten et bestemt terskelverdi [7, 8]. Denne ikke-lineære sammenhengen mellom komplikasjoner og HbA1c indikerer at absolutt risikoreduksjon reduseres eksponentielt med minkende HbA1c. Selv om det ikke er avklart om det finnes en terskelverdi, bør man forklare den ikke-lineære sammenhengen til pasienten slik at den minste forbedring i HbA1c kan være en motivasjon for å redusere den relative risikoen for utvikling av retinopati [7, 8]. DCCT studien undersøkte DM I pasienter som var tilnærmet uten komplikasjoner, mens DM II pasienter er oftest eldre, overvektige, hypertensive, med unormal lipidprofil og har en perifer insulinresistens. Hyperglykemi er kun en av risikofaktorene deres og dødsårsaken er som oftest makrovaskulær. Kan da resultatene fra DCCT studien direkte overføres til ikke-insulinavhengige diabetikere? Analyser fra WESDR og lignende epidemiologiske studier har vist at sammenhengen mellom blodsukker og diabetiske komplikasjoner er identiske for type I og type II diabetikere [31]. Ved Kumanoto universitetet i Japan involverte man 110 pasienter med diabetes type II i en 6 års studie, og man fant tilnærmet identiske tall for blodsukkerverdier og risikoreduksjon som i DCCT studien [31]. The United Kingdom Prospective diabetes Studie (UKPDS) [18] var en randomisert, kontrollert klinisk studie som involverte 3867 nylig diagnostiserte DM II pasienter. Studien undersøkte hvilken effekt intensiv behandling (perorale medisiner eller insulinbehandling) hadde vedrørende DR målt opp mot konvensjonell behandling (diettrestriksjoner). Ved undersøkelse etter 12 år var progresjonen av DR redusert med 21 % og behovet for laserkoagulasjon var redusert med 29 % i den intensivt behandlede gruppen versus den konvensjonelle gruppen. Det var ingen forskjell i konvensjonell og intensiv behandling for forverring av synsstyrken målt over 3 år, heller ikke noe forskjell hos andelen som ble blinde. Men pasientene i den intensivt behandlede gruppen hadde signifikant flere alvorlige hypoglykemiske anfall og større vektøkning enn pasientene i den konvensjonelle behandlingsgruppen [18]. Ved DM II pasienter er behandlingsmål og behandlingen forskjellig fra DM I pasienter. Faren for hypoglykemiske anfall hos eldre pasienter må oppveies mot fordelene av Risikofaktorer for diabetisk retinopati Side 14 av 35

15 intensivbehandling av blodsukkeret ned mot normalområdet, og individuell tilpasning er en nødvendighet for tilpasning av behandling hos DM II pasienter. Det er hevet over enhver tvil at hyperglykemi er en viktig risikofaktor for insidens og progresjon av DR. Data fra WESDR viser en sterk sammenheng mellom hyperglykemi og insidens og progresjon av DR hos både insulinavhengige og ikke-insulinavhengige diabetikere. DCCT studien viste at intensiv insulinbehandling DM I pasienter vil kunne redusere insidens og progresjon av DR, og fordelene med intensivbehandling oppveier ulempene for de fleste pasienter med DM I. Derfor bør intensiv behandling, med mål om å ha så tilnærmet normale blodglukoseverdier som mulig bestrebes hos de fleste pasienter med DM I. Resultatene fra UKPDS og DCCT har vært med på å støtte opp om American Diabetes Association s retningslinjer med et behandlingsmål for HbA1c på 7,0 % for pasienter med diabetes. Dog har data fra WESDR og the National Health and Nutrition Examination Survey III vist at få personer med diabetes vil nå dette målet [18]. Varighet av diabetes og alder ved diagnosetidspunktet Den vanligste senkomplikasjonen av DM er DR og nesten alle pasienter med DM utvikler før eller siden bakgrunnsretinopati [22]. Klein et al. fant av analyser fra WESDR at hos diabetikere så økte prevalens, insidens samt alvorlighet av retinopati med varighet av diabetes [29]. De så at etter 20 år med diabetes, hadde 99 % utviklet retinopati i pasientgruppen tidlig debut, 53 % hadde PDR og 29 % makulaødem. Figur 2 [16]. Figur 2. Risikofaktorer for diabetisk retinopati Side 15 av 35

16 Det ble funnet lavere tall for pasienter med sen debut av diabetes for både de som ble behandlet med insulin, figur 3[16], og de som ikke ble behandlet med insulin. Figur 4 [16]. Figur 3 Figur 4. Risikofaktorer for diabetisk retinopati Side 16 av 35

17 Ved diagnosetidspunktet hadde flere pasienter med sen debut av diabetes DR enn de med tidlig debut [29]. Det er verd å merke seg at i gruppen med sen debut som ikke ble behandlet med insulin, ble det etter kun 3 års oppfølging funnet 23 % som hadde utviklet DR og 2 % som hadde PDR [16]. Man må ha i mente at hos DM II pasienter kan debut av påvisbar retinopati finne sted 4 til 7 år før diabetes er diagnostisert [29]. Men til tross for dette, har færre sen debut pasienter etter 20 år med diabetes påvisbar retinopati og PDR sammenlignet med tidlig debut pasienter [29]. EURODIAB var en tverrsnittstudie som involverte 3250 DM I pasienter undersøkt ved 31 forskjellige klinikker i Europa. Tidlig på tallet la de frem en rapport som viste lavere forekomst av DR enn i WESDR studien. Hos 35,9 % av de undersøkte fant man NPDR, mens hos 10,3 % fant man PDR. Etter 20 år med DM I hadde 82 % utviklet bakgrunnsretinopati, og etter 30 år fant man PDR hos 37 % [27]. Har bakgrunnsretinopati først blitt etablert, er risikoen for utvikling til PDR relativ stor. Første tilfelle av PDR skjer oftest etter 10 år med DM I, og forekomsten følger dernest en konstant insidensrate på 3 nye tilfeller per 100, uavhengig av varighet av IDDM. Dette konstante forholdet gjør at etter 40 år med DM I er den kumulative insidens på 62 %. Det at man ikke ser noen reduksjon av insidensraten for PDR, viser at dette er en komplikasjon som alle med DM I er sårbare for, lik som de er for NPDR. På den andre siden så er insidenskurven for start av retinopati eksponentiell sammenlignet med progresjonen til PDR som er konstant, og dette kan tale for at de bakenforliggende mekanismene til disse to prosessene er forskjellige [22]. Siden bakgrunnsretinopati er ekstremt sjelden hos pasienter som ikke har diabetes, men er nesten alltid å finne hos pasienter med en viss varighet av DM I, kan man konkludere at bakgrunnsretinopati er et resultat av å bli eksponert over tid for hyperglykemi [22]. Sammenhengen mellom hyperglykemi og utvikling av DR støtter også dette [22]. Prevalens og alvorlighet av DR hos DM I pasienter øker med alder, noe man ikke ser hos DM II pasienter. WESDR fant ingen sammenheng mellom insidens og progresjon av DR og alder ved diagnosetidspunkt hos noen av gruppene som ble undersøkt. Imidlertid fant Ballard, Melton og Dwyer et al. i en populasjonsbasert studie en lavere insidens av DR med økende alder [29]. Hos barn og ungdom er situasjonen annerledes og man har i lengre tid lurt på om varighet og glykemisk kontroll av diabetes før pubertet hadde noen innvirkning på utvikling av diabetiske komplikasjoner siden klinisk relevante retinale forandringer sjelden er funnet før pubertetsalder [7]. I tidlige studier har man funnet at hos pasienter med mangel av Risikofaktorer for diabetisk retinopati Side 17 av 35

18 veksthormon og i tillegg DM I, har pasientene ingen alvorlige retinale forandringer ved øyebunnsundersøkelse. Dette var det første som talte for at kjønnshormoner har innvirkning på utvikling av senkomplikasjoner hos diabetikere, og disse observasjonene førte til fjerning av hypofysen som en behandlingsform for å forbedre alvorlig DR, noe man senere har gått bort fra [7]. Hvis man kun ser på tidlige retinale forandringer ser det ut til at begynnende retinopati utvikles tidligere hos ungdom med diabetesdebut i pubertet, enn hos de med diabetesdebut prepubertalt [8]. Likevel ser man at den postpubertale varigheten fra pubertet til de tidlige forandringene er kortere hos de diagnostisert med diabetes prepubertalt sammenlignet med de diagnostisert pubertalt og postpubertalt. For tidlige retinale forandringer er median postpubertal varighet ca. 3 år kortere hos de med debut av diabetes prepubertalt, og denne forskjellen øker til 7 år når man ser på bakgrunnsretinopati. Den totale varigheten av diabetes frem til at retinopati utvikles blir dermed kortere for de som er diagnostisert med diabetes prepubertalt, og dette kan tale for at pubertet har en akselererende effekt på utviklingen av mikroangiopati [7]. Klein et al. fant at postmenarke DM I pasienter hadde økt risiko for å få retinopati sammenlignet med premenarke DM I pasienter[8, 29]. Glodstein et al. forklarte den raskere utvikling av DR hos jenter sammenlignet med gutter, med at jenter kommer tidligere i pubertet enn gutter. Postpubertalt ble progresjon av retinopati tilnærmet lik for gutter og jenter [8]. EURODIA-PCS, som er en oppfølgingsstudie av EURODIAB, viste i tillegg at debut av diabetes før pubertet var en uavhengig faktor for senere progresjon av DR til PDR [27]. Det er nå slått fast at det prepubertale forløpet av diabetes er viktig for utviklingen av vaskulære forandringer i og etter puberteten, og det er derfor viktig og prøve å oppnå så god glykemisk kontroll som mulig i den prepubertale fasen [7, 8]. Det er en klar sammenheng mellom varighet av diabetes og utvikling av retinopati. Etter 20 år med diabetes vil nær sagt alle ha en eller annen form for DR. Alder ved diagnosetidspunktet av diabetes hos voksne ser ikke ut til å ha noen innvirkning på utvikling av retinopati. Men hos barn/ungdom ser man at de som er diagnostisert prepubertalt har en kortere totalvarighet av diabetes før utviklingen av retinopati sammenlignet med de som er diagnostisert pubertalt og postpubertalt. Dette kan tale for at pubertet har en akselererende effekt for utvikling av retinopati. Forbedring av glykemisk kontroll En uventet bivirkning av forbedring av blodsukkeret er forverring av DR. Dette fenomenet er rapportert i intervensjonsstudier på 1980-tallet, og det ble også bekreftet av DCCT studien [27]. Det ble sett hos en del pasienter som på forhånd hadde mild grad av retinopati, at det tilkom en rask forverring ved intensivering av insulinbehandlingen. I mange tilfeller gikk retinopatien helt eller delvis tilbake etter noen måneder, særlig der forandringene var beskjedne i utgangspunktet. I en del tilfeller der det forelå mer uttalt NPDR, ble det beskrevet permanent forverring i form av proliferasjoner, glasslegemeblødninger og makulaødem [37]. Risikofaktorer for diabetisk retinopati Side 18 av 35

19 I DCCT studien påviste man tidlig forverring etter 6 til 12 måneder hos 13,1 % av de pasientene som fikk intensiv insulinbehandling og hos 7,6 % av de pasientene som fikk konvensjonell behandling. Etter 18 måneder var det skjedd en tilbakegang hos 51 % og 55 % i de respektive gruppene. Tidlig forverring var likevel en markør for fortsatt forverring av retinopati, slik at ytterligere utvikling fra 18-månedersnivået var omtrent dobbelt så hyppig hos pasienter med tidlig forverring som hos dem uten [37]. Imidlertid var langtidseffekten av intensivbehandling så god at det endelige resultatet var bedre hos intensivbehandlede pasienter som fikk tidlig forverring enn hos konvensjonelt behandlede uten tidlig forverring. Ved undersøkelse av pasientene etter 4 år eller mer fant man til slutt en risikoreduksjon på nesten 80 % for DR i den gruppen som fikk intensiv behandling [37]. De viktigste risikofaktorene for tidlig forverring var høyt HbA1c før behandlingsstart, hvor mye HbA1c falt etter start av behandlingen og lang diabetesvarighet. Grad av retinopati ved behandlingsstart var en risikofaktor for utvikling av bomullsflekker og IRMA [37]. Roysarkar et al., Henricsson et al. og Tovi et al. har også beskrevet tidlig forverring hos DM II pasienter [27, 37]. Det bør nevnes at i DCCT studien fant man ikke noen forskjell i forekomst av tidlig forverring hos dem som fikk hele HbA1c fallet i løpet av 3 måneder, og de som tok det gradvis ned over 6 til 9 måneder, men studien var imidlertid ikke konstruert for å belyse dette spørsmålet [37]. Mekanismene for tidlig forverring av retinopati er ikke fullstendig klarlagte. Forstyrrelser i autoreguleringen og blodgjennomstrømmningsmønsteret kan være viktige patogenetiske faktorer [37]. Hos diabetikere som allerede har etablert noe retinal iskemi kan man se en tidlig forverring av DR. Dette tyder på at ved å senke blodsukkeret senker man òg blodgjennomstrømmningen til retina og dermed forverrer perfusjonsforholdene [27]. Men Gundtwald et al. undersøkte blodgjennomstrømmningen i retina målt før og etter rask forbedring av blodsukkerverdiene, og de fant at blodgjennomstrømmningen heller øket enn minket hos pasienter som fikk forverring av DR [27]. Chantelau et al. har vist at økte insulinkonsentrasjoner øker syntese og frigjøring av insulinlignende vekstfaktor (IGF-1) i leveren, som igjen kan være involvert i fibrovaskulær proliferasjon og retinal fremstilling av VEGF [27]. Fall i blodgjennomstrømmningen i retina kort tid etter gjennomføring av streng diabetesregulering, ser ut til å være forbundet med lav risiko for utvikling av tidlig forverring, mens en blodgjennomstrømmning over normalen i makula og fravær av reduksjon i retinal blodgjennomstrømmning er prediktorer for tidlig forverring [37]. Selv om tilstanden kan være selvbegrensende og forbigående bør klinikere ta forverringen alvorlig når de vurderer å intensivere behandlingen hos dårlig regulerte pasienter med moderat til alvorlig DR. Det finnes ikke nok eksperimentelle bevis for å støtte rask eller mindre rask redusering av HbA1c. Det beste rådet er å gjøre en grundig øyebunnsundersøkelse før start av intensiv insulinbehandling av dårlig regulerte pasienter, og hvis DR er tilstede bør man sjekke retina hver 3. til 4. måned. Pasientene bør bli informert om at forbedring av blodsukkeret kan føre til forbigående forverring av DR, og at laserbehandling kanskje vil komme på tale [27]. Risikofaktorer for diabetisk retinopati Side 19 av 35

20 Hypertensjon Diabetes og hypertensjon er blant de vanligste helseproblemene i vestlige land. Pasienter med diabetes mellitus har ofte ledsagende hypertensjon. Epidemiologiske data vedrørende assosiasjonen mellom hypertensjon og DR har vært uoverensstemmende. I WESDR var diastolisk BT en signifikant prediktor for progresjon av DR og insidensen av PDR hos pasienter med type 1 diabetes (tidlig debut). Men hos pasienter med type 2 diabetes (sen debut) var verken systolisk eller diastolisk BT ved start assosiert med insidens og progresjon av retinopati [18]. Type 1 diabetikere i WESDR studien med systolisk og diastolisk BT i det laveste kvartilet hadde signifikant lavere risiko for progresjon til PDR sammenlignet med de med BT i det høyeste kvartilet (29,6 % versus 52% og 25,7% versus 52,8%, henholdsvis). Lignende funn ble observert i en studie på afroamerikanere med type 1 diabetes der pasienter i det høyeste kvartilet av systolisk og diastolisk BT hadde henholdsvis 7,9 og 4,3 ganger høyere sannsynlighet for å utvikle PDR, enn pasienter med BT i det laveste kvartilet [1]. Flere tverrsnittsstudier og prospektive studier har demonstrert at økt BT kan ha en skadelig effekt på utvikling og progresjon av DR. Men en assosiasjon mellom hypertensjon og DR har likevel ikke blitt observert i alle kliniske studier. En oversiktsartikkel av epidemiologiske artikler på dette temaet viser denne variabiliteten [1]. Totalt er det ca. totredjedeler av rapportene som viser en sammenheng med diastolisk, systolisk BT eller begge. Noen studier har demonstrert en sammenheng mellom systolisk BT og utvikling av DR, mens andre bare observerer en assosiasjon med diastolisk BT. Tverrsnittsstudier og prospektive studier av eldre pasienter med type 2 diabetes har ikke vist en signifikant effekt av verken diastolisk eller systolisk BT på prevalensen av DR. De fleste prospektive longitudinelle studiene av yngre pasienter demonstrerte en signifikant sammenheng mellom hypertensjon og DR, alle utenom en siden Det er mulig at diastolisk BT er særlig viktig blant pasienter med type 1 diabetes, siden 6 av 10 prospektive studier som involverte type 1 diabetikere bare demonstrerte en signifikant sammenheng mellom DR og diastolisk BT. Motsatt kan systolisk BT være viktig hos pasienter med type 2 diabetes. Studier som er blitt gjort for å vurdere effekten av hypertensjonbehandling på progresjonen DR er EUCLID studien, UKPDS studien, ABCD trial og DIRECT [12]. EUCLID studien undersøkte normotensive type 1 diabetikere som ble randomisert til behandling med ACE-hemmer (lisinopril) eller placebo. Denne studien viste en statistisk signifikant reduksjon (50 %) i progresjon og insidens av retinopati hos de pasientene som fikk lisinopril over en 2 års periode, sammenlignet med gruppen som ikke fikk antihypertensiv medikasjon. Progresjonen til PDR ble også redusert (82 %) i gruppen som fikk lisinopril sammenlignet med gruppen som fikk placebo [12, 18]. UKPDS studien viste at insidens av retinopati var assosiert med systolisk BT hos type 2 diabetikere. Reduksjon i BT reduserte risikoen for utvikling og progresjon av DR. Denne studien ble utført på pasienter med type 2 diabetes og hypertensjon for å finne ut om enten en betablokker eller en ACE-hemmer kunne forsinke utvikling og progresjon av Risikofaktorer for diabetisk retinopati Side 20 av 35