Tema Bevegelsesforstyrrelser

Transkript

1 Bevegelsesforstyrrelser er en samlebetegnelse på en spesiell gruppe nevrologiske sykdommer som kjennetegnes ved at pasientene har for lite eller for mye bevegelser. Denne type lidelser forekommer hyppig, de aller fleste er kroniske og rammer eldre. Tidsskriftet avslutter i dette nummer en temaserie om bevegelsesforstyrrelser. Artiklene er redigert av Odd Terje Brustugun og Erlend Hem. Fluoresceinfargede gliaceller. Tau-protein er her farget rødt og rosa. Avleiringer av tau-protein kan ses ved enkelte nevrodegenerative tilstander med parkinsonisme. Foto Science Photo Library/GV-Press/Nordicphotos Nr. 17/08 Bevegelsesforstyrrelser og basalganglienes funksjon Espen Dietrichs Side Behandling av bevegelsesforstyrrelser med dyp hjernestimulering Mathias Toft, Bård Lilleeng, Jon Ramm-Pettersen, Geir Ketil Røste, Lena Pedersen, Inger Marie Skogseid, Espen Dietrichs Side Arvelige ataksier Chantal M.E. Tallaksen Side Nr. 18/08 Motoriske symptomer ved Parkinsons sykdom Jan Petter Larsen, Antonie Giæver Beiske, Svein Ivar Bekkelund, Espen Dietrichs, Ole-Bjørn Tysnes, Steinar Vilming, Jan O. Aasly Side Nevropsykiatriske og kognitive symptomer ved Parkinsons sykdom Dag Aarsland, Kenn Freddy Pedersen, Uwe Ehrt, Kolbjørn Bronnick, Michaela D. Gjerstad, Jan Petter Larsen Side Atypisk parkinsonisme Ole-Bjørn Tysnes, Steinar T. Vilming Side Nr. 19/08 Cervikal dystoni diagnostikk og behandling Inger Marie Skogseid Side Primære og sekundære dystonier Emilia Kerty Side Essensiell tremor Espen Dietrichs, Vebjørn Kvikstad Side Huntingtons sykdom Arvid Heiberg Side Tidsskr Nor Lægeforen nr. 19, 2008;

2 Medisin og vitenskap Bevegelsesforstyrrelser og basalganglienes funksjon Oversiktsartikkel Sammendrag Bakgrunn. Betegnelsen basalganglier brukes vanligvis om striatum, globus pallidus, substantia nigra og nucleus subthalamicus. Sykdommer i basalgangliene kan gi en rekke forskjellige bevegelsesforstyrrelser. Denne artikkelen vil gi en oversikt over sentrale deler av basalganglienes funksjon og diskutere hvordan funksjonssvikt i basalgangliene kan gi opphav til ulike bevegelsesproblemer. Materiale og metode. Denne oversiktsartikkelen bygger på egen klinisk erfaring og litteratursøk i PubMed. Resultater og fortolkning. Basalgangliene består av et komplekst nettverk av kjerner og nervebaner. De deltar i planleggingen av viljestyrte bevegelser, men synes også å være involvert i kontroll av kognitive og affektive funksjoner. Funksjonssvikt i basalgangliene kan gi både hypokinetiske og hyperkinetiske tilstander, og mange av disse bevegelsesproblemene skyldes forandringer i dopaminerg aktivitet. Likevel er patofysiologien bak bevegelsesforstyrrelsene ikke kjent i detalj. Sannsynligvis har frekvens og fyringsmønster i impulsaktiviteten i viktige sløyfer av nervebaner gjennom basalgangliene stor betydning både for normalfunksjon og sykdomstilstander. > Se også side 1936 Espen Dietrichs espen.dietrichs@medisin.uio.no Nevrologisk avdeling Nevroklinikken Rikshospitalet 0027 Oslo og Det medisinske fakultet Universitetet i Oslo Bevegelsesforstyrrelser er en samlebetegnelse for en gruppe sykdommer som hovedsakelig gir motoriske problemer. Viljestyrte bevegelser initieres ved at motorisk hjernebark gjennom pyramidebanen sender signaler til motornevroner i hjernestammen og ryggmargen, men mange andre områder i hjernen er også involvert i planlegging og kontroll av bevegelsene. Basalgangliene og lillehjernen er særlig viktige i denne sammenheng, og de fleste av bevegelsesforstyrrelsene er nevrodegenerative sykdommer som rammer basalgangliene og/eller lillehjernen. Jeg vil i denne artikkelen rette søkelyset mot basalgangliene, deres normale funksjon og hvordan funksjonssvikt i forskjellige deler av basalgangliene kan gi opphav til forskjellige bevegelsesforstyrrelser. Materiale og metode Denne oversiktsartikkelen bygger på litteratursøk i PubMed og egen klinisk erfaring. Det er gjort en rekke søk med kombinasjoner av forskjellige søkeord relatert til basalgangliene og de forskjellige typer bevegelsesforstyrrelser, og det er deretter gjort et subjektivt utvalg av de mest relevante artiklene. Basalganglienes oppbygning Basalgangliene er en samling kjerner dypt i storhjernen som er forbundet innbyrdes med thalamus og med mange andre deler av hjernen gjennom et nett av nervebaner (1). Sannsynligvis gjenspeiler den komplekse oppbygningen av kjerner og nervebaner nettopp mangfoldet av oppgaver og det innfløkte i basalganglienes funksjon. Det er vanskelig å forstå nøyaktig hva basalgangliene gjør og hvordan de gjør det. Kunnskapen om deres normale virkemåte og om patofysiologien ved basalgangliesykdommer bygger for en stor del på teorier og svært forenklede modeller. Men vi vet at de er meget viktige for motorisk kontroll, både for å starte og å opprettholde viljestyrte bevegelser. Dessuten deltar de i kontrollen av en rekke andre sentralnervøse funksjoner, f.eks. kognitive og affektive mekanismer. Tidligere var basalgangliene en fellesbetegnelse på alle store kjerner inne i hjernen, inkludert thalamus. Senere er det blitt vanlig å si at basalgangliene omfatter fire hoveddeler: striatum, globus pallidus (pallidum), nucleus subthalamicus (STN) og substantia nigra (fig 1) (2). Men også andre områder har stor betydning for basalganglienes funksjon, f.eks. en cellegruppe i retikulærsubstansen øverst i pons som kalles nucleus pedunculopontinus (ppn). Striatum består av putamen og nucleus caudatus. De er delvis atskilt ved at fibrene i capsula interna passerer mellom dem. Funksjonelt er kjernene også litt forskjellige. Putamen deltar særlig i motorisk kontroll, mens nucleus caudatus er viktig for kognitive funksjoner. Nucleus accumbens og tuberculum olfactorium utgjør ventrale striatum som deltar i emosjonelle reaksjoner og motivasjon og som får rikelig informasjon også fra hippocampus og amygdala. Globus pallidus består av et ytre eller eksternt (GPE) og et indre (GPI) segment. Substantia innominata (med nucleus basalis Meynert) utgjør ventrale pallidum. Den deltar bl.a. i kognitive funksjoner. Nucleus subthalamicus er en liten kjerne som ligger fortil i mesencephalon, like over substantia nigra. Substantia nigra består av pars compacta og pars reticulata. Pars compacta består av en tett samling pigmenterte, dopaminerge nevroner som sender sine aksoner til striatum. Funksjonelle kretser Basalgangliene får det meste av sin informasjon fra cortex cerebri (3). Etter at informa- Hovedbudskap Striatum, globus pallidus, substantia nigra og nucleus subthalamicus utgjør basalgangliene Nettverk av nervebaner gjennom basalgangliene deltar i motorikk, kognisjon og affektive responser Basalgangliepatologi gir seg særlig utslag i bevegelsesforstyrrelser Basalganglieforstyrrelser kan være både hypokinetiske (akinesi ved parkinsonisme) og hyperkinetiske (dystoni, chorea) 1968 Tidsskr Nor Legeforen nr. 17, 2008; 128:

3 MEDISIN OG VITENSKAP Figur 1 Snitt gjennom hjernen som viser thalamus og de forskjellige deler av basalgangliene sjonen er bearbeidet i forskjellige deler av basalgangliene, er det indre segment av globus pallidus og substantia nigra pars reticulata som står for signalene ut igjen (1). Thalamus er hovedmottaker og projiserer igjen til cortex cerebri. Slik får vi en sløyfe av nervebaner fra cortex via basalgangliene og thalamus tilbake til cortex, dvs. en kortiko-striato-talamo-kortikal sløyfe (4). Avhengig av hvilke områder i cortex som er involvert, er det postulert at det finnes fem delvis atskilte slike sløyfer, hver med sin funksjon (5). Figur 2 viser hvordan man tenker seg at disse sløyfene er organisert. Én sløyfe er ansvarlig for bevegelseskontroll. Den går via putamen og indre segment av globus pallidus, passerer gjennom ventrale thalamus og slutter i motoriske områder i hjernebarken (primærmotorisk, premotorisk og supplementær motorisk cortex). En tilsvarende okulomotorisk sløyfe går fra det frontale kortikale øyeområdet og passerer gjennom corpus nuclei caudati. To sløyfer antas å være involvert i kognitive funksjoner. De har sitt opphav i henholdsvis dorsolaterale prefrontale cortex og laterale orbitofrontale cortex og går gjennom caput nuclei caudati. Den siste, såkalte limbiske sløyfen er involvert i følelser og motivasjon. Den går bl.a. gjennom ventrale striatum, dels også ventrale pallidum, og terminerer i fremre del av gyrus cinguli og andre limbiske barkområder (fig 2). Aktiviteten i de kortiko-striato-talamokortikale sløyfene påvirkes av dopaminerge nigrostriatale fibre fra cellene i pars compacta i substantia nigra (6). De nigrostriatale nerveterminalene er plassert slik at de kan påvirke signaloverføringen fra cortex til striatum (7). Avhengig av hvilke typer dopaminreseptorer som finnes på cellene i striatum, kan dopamin virke enten eksitatorisk (gjennom dopamin D1-reseptorer) eller inhibitorisk (gjennom dopamin D2-reseptorer) (8). Når det gjelder den motoriske kortikostriato-talamo-kortikale sløyfen, har det vært vanlig å regne med to impulsveier gjennom basalgangliene (9, 10). Ifølge denne modellen er det en direkte bane fra putamen til indre segment av globus pallidus og en indirekte bane fra putamen via ytre segment av globus pallidus og nucleus subthalamicus til indre segment av globus pallidus. Figur 3a viser hvordan man tenker seg at kortikal aktivering av striatum hemmer indre segment av globus pallidus gjennom den direkte banen og stimulerer (disinhiberer) gjennom den indirekte banen. Modellen viser også hvordan frigjøring av dopamin fra nigrostriatale fibre kan øke aktiviteten i den direkte banen gjennom D1-reseptorer og hemme aktiviteten i den indirekte banen gjennom D2-reseptorer (9, 10). En hypotese går ut på at den direkte banen stimulerer hjernebarken til å kunne sette i gang spesifikke bevegelser mens den indirekte banen hemmer de omkringliggende delene av hjernebarken for å hindre at det samtidig oppstår konkurrerende bevegelser eller store, upresise massebevegelser (11, 12). Et stort problem med teoriene om de to impulsveiene gjennom basalgangliene er imidlertid at de bare tar hensyn til noen få av de mange nervebanene som er involvert. De fleste områder i basalgangliene har i virkeligheten toveis forbindelser både med hverandre og med andre deler av hjernen. F.eks. påvirker nucleus pedunculopontinus den motoriske kortiko-striato-talamo-kortikale sløyfen og er så nært knyttet til basalgangliene at den selv kanskje burde regnes som en del av disse (13). Når det gjelder dopaminerge nigrostriatale synapser, er det ikke slik at D1- reseptorer bare finnes på nevroner som leder til den direkte banen, og D2-reseptorer bare på nevroner til den indirekte banen. Dessuten er det sannsynlig at nervecellenes fyringsmønster også står helt sentralt i basalganglienes funksjon (se nedenfor). Men selv om teorien om direkte og indirekte baner er svært forenklet, er den likevel hittil den beste forklaringsmodellen som gir et visst innblikk i hvordan basalgangliene virker. Andre trekk ved basalganglienes funksjon Mange nevroner i basalgangliene synes å være mest aktive under planlegging av beve- Figur 2 De fem foreslåtte funksjonelt forskjellige kortiko-striato-talamo-kortikale sløyfene, modifisert og forenklet etter referanse 5. Caud-ho: hodet til nucleus caudatus; Caud-kr: kroppen til nucleus caudatus; DLPC: dorsolateral prefrontal cortex; FØF: frontale øyefelt; GC: gyrus cinguli; GPi: indre segment av globus pallidus; LC: limbiske barkområder; LOFC: lateral orbitofrontal cortex; MD: mediale dorsale thalamus; SMA: supplementær motorisk cortex; SNr: substantia nigra pars reticulata; VA: ventrale fremre thalamus; VL: ventrale laterale thalamus; VP: ventrale pallidum; VS: ventrale striatum Tidsskr Nor Legeforen nr. 17, 2008;

4 gelser, inkludert sekvensen av hver bevegelse i en motorisk plan, og i utførelsen av bevegelser som er ledet av «interne ledetråder» og ikke er rettet mot et bestemt eksternt mål (14). Forskjellige fyringsmønstre i de ulike kretsene kan også ha stor betydning for normal basalgangliefunksjon, og ifølge én teori kan basalgangliene betraktes som et system av kretser med oscillerende elektrisk aktivitet (15). Figur 3 Modell som viser forbindelsene mellom basalgangliene, thalamus og motoriske barkområder. Inhibitoriske (GABAerge) baner er markert grå, eksitatoriske (glutamaterge) hvite. Pilenes tykkelse er ment å skulle representere impulsaktiviteten i de respektive nervebaner. GPe: ytre segment av globus pallidus; GPi: indre segment av globus pallidus; SNc: substantia nigra pars compacta; SNr: substantia nigra pars reticulata; STN: nucleus subthalamicus; Thal: thalamus a) Normalsituasjonen. Forbindelsen fra striatum til indre segment av globus pallidus/substantia nigra pars reticulata er splittet i en direkte bane og en indirekte bane via ytre segment av globus pallidus og nucleus subthalamicus. Den direkte banen aktiveres av nigrostriatale fibre via eksitatoriske D1-dopaminreseptorer, men er selv inhibitorisk og hemmer nevronene i indre segment av globus pallidus. Den indirekte banen hemmes av nigrostriatale fibre gjennom inhibitoriske D2-dopaminreseptorer. Begge de to første leddene i denne banen, fra putamen til ytre segment av globus pallidus og fra globus pallidus til nucleus subthalamicus, er inhibitoriske. Projeksjonen fra nucleus subthalamicus til indre segment av globus pallidus er eksitatorisk. Frigjøring av dopamin fra nigrostriatale fibre vil da hemme aktiviteten i indre segment av globus pallidus både gjennom den direkte og den indirekte banen. Indre segment av globus pallidus har i sin tur en inhibitorisk projeksjon til thalamus, mens thalamus stimulerer motorisk hjernebark. b d) Endret signalaktivitet ved hypoog hyperkinetiske tilstander. b) Bortfall av dopaminerg aktivitet i den nigrostriatale bane ved Parkinsons sykdom kan føre til endret aktivitet i hele systemet, redusert aktivering av motoriske barkområder og dermed akinesi c) Lesjoner nær nucleus subthalamicus kan føre til hyperkinesier, slik som hemiballisme, fordi redusert aktivitet i den eksitatoriske banen fra nucleus subthalamicus til indre segment av globus pallidus fører til mindre hemming i thalamus d) Dopaminerg behandling ved Parkinsons sykdom kan gi hyperkinesier på grunn av overstimulering av D1- og D2- dopaminreseptorer Motoriske basalganglieforstyrrelser Basalgangliesykdommer kan arte seg på forskjellige måter, alt etter hvilke av kretsene som forstyrres. Vanligvis assosieres basalganglielidelser med motoriske problemer, men koeksistens av kognitive og affektive symptomer er ikke uvanlig. Parkinsons sykdom er et typisk eksempel på dette (16), Huntingtons sykdom et annet (17). Men både ved disse og andre basalganglieforstyrrelser er det vanskelig å avgjøre i hvilken grad affektive og kognitive symptomer stammer fra basalgangliene selv eller fra cortex eller andre områder av hjernen som også kan være affisert ved slike nevrodegenerative sykdommer. Også isolert påvirkning av den motoriske sløyfen kan gi forskjellige utslag. Det vanligste er redusert bevegelighet, dvs. nedsatt evne til å starte og opprettholde viljestyrte, spontane og automatiske bevegelser (hypokinesi eller akinesi). Dette kan f.eks. gi seg uttrykk i redusert ansiktsmimikk og nedsatt blunkefrekvens, manglende medsving av armene ved gange, problemer med å reise seg samt gangvansker. Akinesi forekommer ofte sammen med økt muskelspenning i form av rigiditet. Det utgjør da et rigid-akinetisk syndrom, slik vi ser ved parkinsonisme (18). Ved Parkinsons sykdom er det spesielt tap av nevroner i den nigrostriatale banen som skaper den motoriske forstyrrelsen, men også patologi andre steder i den kortiko-striato-talamo-kortikale sløyfen kan gi tilsvarende symptomer, da i form av atypisk parkinsonisme (19). Tilstander med økt bevegelsesaktivitet og ufrivillige bevegelser (hyperkinesi eller dyskinesi) er også hyppige. Dyskinesi er egentlig en betegnelse på unormale bevegelser eller unormal bevegelighet, mens hyperkinesi betyr abnormt økt motorisk aktivitet, enten det dreier seg om overbevegelighet som følge av økt dopaminerg stimulering under behandling av Parkinsons sykdom eller om sykdommer der selve basalganglieforstyrrelsen gir seg utslag i ufrivillige bevegelser. Dystoni, dvs. økt muskelspenning som gir ufrivillige vridende bevegelser eller feilstillinger i ledd, er en slik hyperkinetisk tilstand. Chorea er en annen form for hyperkinesi, med raske, rykkvise, uforutsigbare og ukoordinerte bevegelser. Ballisme er plutselige, store og kastende bevegelser som gjerne påvirker hele ekstremiteten, mens atetose er langsomme og vridende bevegelser, oftest distalt i ekstremitetene. Tics er korte, intermitterende bevegelser eller lyder. Alle disse 1970 Tidsskr Nor Legeforen nr. 17, 2008; 128

5 MEDISIN OG VITENSKAP tilstandene kan skyldes lesjoner i basalgangliene, men det er fortsatt ikke avklart nøyaktig hvordan de oppstår. I modellen av den kortiko-striato-talamokortikale sløyfen (fig 3a) forklarer man hypokinetiske tilstander med at økt aktivitet i nervebanen fra indre segment av globus pallidus fører til økt hemming av thalamus, noe som gir redusert aktivering av motorisk cortex (9, 10). Dette kan enten skyldes redusert dopaminerg aktivitet i striatum, slik som ved Parkinsons sykdom (fig 3b), blokkering av dopaminreseptorene i striatum ved bruk av dopaminantagonister, eller forstyrrelser andre steder i basalgangliene. På samme måte kan hyperkinetiske tilstander skyldes at redusert aktivitet i nervebanen fra indre segment av globus pallidus fører til redusert hemming av thalamus og overstimulering av motorisk cortex (fig 3c, fig 3d). Som det fremgår av figuren, kan hyperkinesier skyldes både økt dopaminerg stimulering i striatum, slik som ved overbehandling av Parkinsons sykdom (fig 3d), og forstyrrelser lenger ut i sløyfen, f.eks. hemiballisme ved lesjoner nær nucleus subthalamicus (fig 3c). Studier med registrering av aktiviteten i resten av den kortiko-striato-talamo-kortikale sløyfen tyder imidlertid på at situasjonen er langt mer kompleks enn det denne teorien beskriver. Forstyrrelser i basalgangliene synes i mange tilfeller ikke først og fremst å føre til endret totalaktivitet, men heller til endret frekvens og fyringsmønster i de forskjellige nervebanene (20 22). Flere bevegelsesforstyrrelser kan relateres til forandringer i den dopaminerge nigrostriatale banen eller i dopaminreseptorene. For lav dopaminerg aktivitet synes å være forbundet med akinesi, mens økt dopaminerg aktivitet kan gi ufrivillige bevegelser i form av hyperkinesier (fig 3d). Et paradoks er imidlertid at dystoni tilsynelatende kan forårsakes både av lav og høy dopaminerg aktivitet. En mulig forklaring kan nettopp være at dystoni skyldes synkronisert fyring i nervecellene i banen fra indre segment av globus pallidus til thalamus, ikke endringer i total nevronal aktivitet (23). Tremor kan av og til også settes i sammenheng med basalganglieforstyrrelser. Hviletremor er et av kardinalsymptomene ved Parkinsons sykdom (18), og den må derfor antas å være forårsaket av nevrontapet i substantia nigra. Likevel er det ikke mulig å påvise denne typen rytmisk aktivitet i striatum eller globus pallidus hos parkinsonpasienter. Derimot kan slik rytmisk aktivitet påvises i thalamus, og dyp hjernestimulering i thalamus kan eliminere både hviletremor og andre tremortyper. Det kan tyde på at hviletremor ved Parkinsons sykdom skyldes et forandret samspill mellom basalgangliene og det cerebello-talamo-kortikale systemet (20). Andre typer tremor, f.eks. den aksjonstremoren som ses ved essensiell tremor, synes også å bli formidlet gjennom det cerebello-talamo-kortikale systemet, men er uavhengig av basalgangliene (24). Konklusjon Basalgangliene består av et komplekst nettverk av kjerner og nervebaner. De er involvert i så vel planlegging av viljestyrte bevegelser som kognitive og affektive funksjoner, men basalgangliedysfunksjon er særlig assosiert med bevegelsesforstyrrelser. Både hypokinetiske og hyperkinetiske tilstander kan skyldes basalgangliepatologi, og mange av disse forstyrrelsene skyldes forandringer i dopaminerg aktivitet. Likevel er den patofysiologiske forklaringen til bevegelsesproblemene ukjent. Sannsynligvis har endringer i frekvens og fyringsmønster i de kortiko-striato-talamo-kortikale sløyfene vel så stor betydning som den totale impulsaktiviteten. Oppgitte interessekonflikter: Ingen Litteratur 1. Parent A, Hazrati LN. Functional anatomy of the basal ganglia. I. The cortico-basal ganglia-thalamo-cortical loop. Brain Res Brain Res Rev 1995; 20: Yelnik J. Functional anatomy of the basal ganglia. Mov Disord 2002; 17 (suppl 3): S Kemp JM, Powell TP. The cortico-striate projection in the monkey. Brain 1970; 93: DeLong MR, Georgopoulos AP. Motor functions of the basal ganglia. I: Brookhart JM, Mountcastle VB, Brooks VB et al, red. Handbook of physiology: the nervous system: motor control. Bd. 2. Bethesda, MD: American Physiological Society, 1981: Alexander GE, DeLong MR, Strick PL. Parallel organization of functionally segregated circuits linking basal ganglia and cortex. Annu Rev Neurosci 1986; 9: Anden NE, Carlsson A, Dahlstroem A et al. Demonstration and mapping out of nigro-neostriatal dopamine neurons. Life Sci 1964; 3: Bouyer JJ, Park DH, Joh TH et al. Chemical and structural analysis of the relation between cortical inputs and tyrosine hydroxylase-containing terminals in rat neostriatum. Brain Res 1984; 302: Gerfen CR, Engber TM, Mahan LC et al. D1 and D2 dopamine receptor-regulated gene expression of striatonigral and striatopallidal neurons. Science 1990; 250: Albin RL, Young AB, Penney JB. The functional anatomy of basal ganglia disorders. Trends Neurosci 1989; 12: DeLong MR. Primate models of movement disorders of basal ganglia origin. Trends Neurosci 1990; 13: Mink J. The basal ganglia: focused selection and inhibition of competing motor programs. Prog Neurobiol 1996; 50: Hallett M. The neurophysiology of dystonia. Adv Neurol 1998; 78: Mena-Segovia J, Bolam JP, Magill PJ. Pedunculopontine nucleus and basal ganglia: distant relatives or part of the same family? Trends Neurosci 2004; 27: Nixon PD, Passingham RE. The striatum and selfpaced movements. Behav Neurosci 1998; 112: Montgomery EB jr. Basal ganglia physiology and pathophysiology: a reappraisal. Parkinsonism Relat Disord 2007; 13: Aarsland D, Brønnick K, Ehrt U et al. Neuropsychiatric symptoms in patients with Parkinson s disease and dementia: frequency, profile and associated care giver stress. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2007; 78: Heiberg A. Huntingtons sykdom. Tidsskr Nor Legeforen 2008; 128: akseptert for publisering. 18. Larsen JP, Beiske AG, Bekkelund SI et al. Diagnostikk og behandling av motoriske symptomer ved Parkinsons sykdom. Tidsskr Nor Legeforen 2008; 128: akseptert for publisering. 19. Tysnes OB, Vilming ST. Atypisk parkinsonisme kjennetegn, utredning og behandling. Tidsskr Nor Legeforen 2008; 128: akseptert for publisering. 20. Bergman H, Deuschl G. Pathophysiology of Parkinson s disease: from clinical neurology to basic neuroscience and back. Mov Disord 2002; 17 (suppl 3): S Vitek JL. Pathophysiology of dystonia: a neuronal model. Mov Disord 2002; 17 (suppl 3): S Tang JK, Moro E, Mahant N et al. Neuronal firing rates and patterns in the globus pallidus internus of patients with cervical dystonia differ from those with Parkinson's disease. J Neurophysiol 2007; 98: Hutchison WD, Lang AE, Dostrovsky JO et al. Pallidal neuronal activity: implications for models of dystonia. Ann Neurol 2003; 53: Dietrichs E, Kvikstad V. Essensiell tremor. Tidsskr Nor Legeforen 2008; 128: akseptert for publisering. Manuskriptet ble mottatt og godkjent Medisinsk redaktør Odd Terje Brustugun. Tidsskr Nor Legeforen nr. 17, 2008;

6 Behandling av bevegelsesforstyrrelser med dyp hjernestimulering Oversiktsartikkel Sammendrag Bakgrunn. Dyp hjernestimulering er en etablert symptomatisk behandling av bevegelsesforstyrrelser som Parkinsons sykdom, tremortilstander og dystoni når medisinsk behandling svikter. Vi gir her en oversikt over indikasjonene for slik behandling og resultatene man kan forvente. Vi presenterer også aktivitetstall for slike implantasjoner ved Rikshospitalet for perioden og data for aktiviteten relatert til pasienter med Parkinsons sykdom for et representativt år. Materiale og metode. Artikkelen er basert på ikke-systematiske litteratursøk, egen klinisk erfaring, samt vår statistikk over preoperative vurderinger og operasjoner utført ved Nevroklinikken, Rikshospitalet. Resultater og fortolkning. I perioden ble totalt 243 inngrep gjennomført ved vårt sykehus, hvorav 187 for Parkinsons sykdom, 37 for tremor og 19 for dystoni. De aller fleste pasientene har fått bilaterale elektroder i målområdene nucleus subthalamicus, thalamus eller indre segment av globus pallidus. Studier har vist at dyp hjernestimulering er en effektiv behandling hos utvalgte pasienter med Parkinsons sykdom, tremortilstander og primær dystoni. Mange av disse pasientene har få tilfredsstillende behandlingsalternativer. Pasienter bør henvises til vurdering av dyp hjernestimulering når sykdommens symptomer ikke kan behandles tilfredsstillende med medikamenter og reduserer pasientenes livskvalitet. En grundig vurdering av pasientens symptomer og funn er viktig for å avgjøre hvilke pasienter som vil ha nytte av denne behandlingen. > Se også side 1936 Mathias Toft mathias.toft@rikshospitalet.no Nevrologisk avdeling Nevroklinikken Rikshospitalet 0027 Oslo Bård Lilleeng Jon Ramm-Pettersen Geir Ketil Røste Nevrokirurgisk avdeling Nevroklinikken Rikshospitalet Lena Pedersen Inger Marie Skogseid Nevrologisk avdeling Nevroklinikken Rikshospitalet Espen Dietrichs Nevrologisk avdeling Nevroklinikken Rikshospitalet og Det medisinske fakultet Universitetet i Oslo Bevegelsesforstyrrelser er en heterogen gruppe sykdommer og syndromer som forstyrrer evnen til å starte og kontrollere bevegelser. De karakteriseres av endringer i koordinasjon og hastighet av frivillige bevegelser, samt opptreden av ufrivillige bevegelser. Bevegelsesforstyrrelser kan forårsakes av sykdommer i en rekke deler av hjernen inkludert motorisk cortex og cerebellum, men de fleste er på en eller annen måte knyttet til basalgangliene. Symptomene fremkalles, i det minste delvis, av dysfunksjon innen motoriske kretser i hjernen som involverer basalgangliene, thalamus og cortex (1). Stereotaktisk kirurgi i form av lesjoner i basalgangliene var en relativt vanlig behandling av Parkinsons sykdom i og 1960-årene, men ble mindre vanlig etter introduksjonen av behandling med levodopa. Kirurgisk behandling fikk imidlertid en renessanse etter at man oppdaget at mange pasienter med Parkinsons sykdom utvikler motoriske komplikasjoner ved langvarig bruk av dopaminerge medikamenter (2). Ved dyp hjernestimulering implanteres elektroder i ulike deler av basalgangliene eller thalamus (fig 1), og kontinuerlig høyfrekvent elektrisk strøm leveres ved hjelp av en implantert eksternt programmerbar pulsgenerator, tilsvarende en hjertepacemaker. Den eksakte virkningsmekanismen er ikke fullstendig klarlagt. Dyp hjernestimulering har imidlertid erstattet lesjonskirurgi fordi denne behandlingen gir en klinisk effekt tilsvarende en lesjon, men uten å skade hjernen permanent og med færre bivirkninger (3). Effekten kan justeres ved hjelp av ekstern programmering av strømfeltets styrke og plassering. I tillegg er det med elektrisk hjernestimulering mulig å påvirke både mindre og dypere strukturer i hjernen enn dem man med rimelig trygghet kunne nå med lesjonsteknikk, slik som nucleus subthalamicus i mesencephalon (fig 2). Et annet betydelig fortrinn er muligheten for bilateral operasjon. Mens bilaterale lesjoner med gammel operasjonsteknikk i mange tilfeller ga permanente nevrologiske utfall, kan man med stimulering kontrollere bilaterale symptomer med lav komplikasjonsfrekvens. Behandlingen kan gi dramatisk og varig bedring av symptomer hos pasienter med ulike bevegelsesforstyrrelser, og disse pasientene har få andre behandlingsalternativer. Dyp hjernestimulering har vært et medisinsk område i betydelig utvikling de siste årene. Implantasjon av hjernestimulator er i dag en etablert symptomatisk behandling av flere typer bevegelsesforstyrrelser når medikamentell behandling ikke gir tilstrekkelig effekt. Vi presenterer her en oversikt over indikasjonene for slik behandling og resultatene man kan forvente. Vi presenterer også aktivitetstall fra Rikshospitalet for operasjonsvirksomheten og omfanget av utredning og oppfølging av pasienter med Parkinsons sykdom, den største pasientgruppen innen dette feltet. Materiale og metode Artikkelen baserer seg på publikasjoner om dyp hjernestimulering identifisert via ikkesystematiske søk i PubMed og egen klinisk Hovedbudskap Pasienter med bevegelsesforstyrrelser kan ha plagsomme symptomer på tross av optimal medisinsk behandling Dyp hjernestimulering er en effektiv og godt dokumentert behandling hos utvalgte pasienter med Parkinsons sykdom, tremortilstander og primær dystoni Pasienter bør henvises til vurdering av dyp hjernestimulering når sykdommens symptomer ikke kan behandles tilfredsstillende med medikamenter og reduserer pasientenes livskvalitet 1972 Tidsskr Nor Legeforen nr. 17, 2008; 128:

7 MEDISIN OG VITENSKAP erfaring ved Nevroklinikken, Rikshospitalet. Aktivitetstall for årlige operasjoner er hentet fra Nevrokirurgisk avdelings statistikk. Aktivitetstall for antall preoperative vurderinger og postoperative oppfølginger av pasienter med Parkinsons sykdom er basert på pasienter registrert med ICD-10-diagnosene G20 G23 i Tallene inkluderer både dagbehandlinger og døgnopphold i Nevrologisk avdeling. Vi har gjort en retrospektiv gjennomgang av journalopplysninger og ut fra den tilgjengelige informasjonen registrert resultatet av de preoperative undersøkelsene. Indikasjoner for inngrepet Aktuelle indikasjoner for dyp hjernestimulering er Parkinsons sykdom, essensiell tremor, sekundære tremortilstander, samt segmental og generalisert dystoni. Ved Rikshospitalet ble det i perioden utført totalt 243 implantasjoner av elektroder på disse indikasjonene. Fordelingen av pasienter på operasjonsår og operasjonsindikasjon er vist i figur 3. Pasientutvelgelse og operasjonsmetode Ved Rikshospitalet foretas preoperativ vurdering av alle pasienter henvist for vurdering av dyp hjernestimulering ved en innleggelse i Nevrologisk avdeling. Pasientens symptomer og forventninger til inngrepet gjennomgås, og det foretas evaluering av diagnose, effekt av medikamenter, kognitiv funksjon, ev. psykiske symptomer, andre sykdommer og medikamentbruk. Ved usikkerhet rundt kognitivt funksjonsnivå eller psykisk lidelse foretas nevropsykologisk testing og psykiatrisk undersøkelse. Endelig beslutning om operasjonsindikasjon tas i et tverrfaglig forum med deltakere fra de nevrologiske og nevrokirurgiske avdelinger. Våre inngrep planlegges i nevronavigasjonssystemet BrainLab, og baserer seg på fusjonering av MR caput, som tas dagen før operasjonen, med CT caput tatt i stereotaktisk ramme operasjonsdagen. Vi bruker en stereotaksiramme (CRW-ramme) som gir god mulighet for intraoperativ sterilitet. Ved alle implantasjoner i nucleus subthalamicus og globus pallidus gjøres elektrofysiologiske undersøkelser med mikroelektroderegistreringer for ytterligere presis lokalisering av målet for stimuleringen. Elektrodene legges inn under lokalanestesi for at pasienten skal kunne samarbeide underveis. Dette gjør det mulig å teste den kliniske effekten og ev. bivirkninger av stimulering peroperativt. Unntaket er stimulering i globus pallidus internus for dystoni der hele inngrepet skjer under generell anestesi. Inngrepenes siste del, med implantering av pulsgeneratoren på brystet og tunnelering av forlengelsesledninger subkutant fra skalpen og ned til denne, foretas i generell anestesi. Etter at inngrepet er gjennomført, overflyttes pasienten første postoperative dag til Nevrologisk avdeling for videre oppfølging Figur 1 De tre mest benyttede målområdene for dyp hjernestimulering ved behandling av bevegelsesforstyrrelser: 1. Thalamus, 2. Globus pallidus internus, 3. Nucleus subthalamicus med stimulatorinnstilling og medikamentjusteringer. Det er behov for hyppige kontroller første halvår etter inngrepet, etter dette foretas kontroller 1 2 ganger per år og ved opptreden av komplikasjoner. Det totale antall opererte pasienter som krever regelmessig oppfølging øker stadig, og pasientgruppen utgjør etter hvert en betydelig del av Nevroklinikkens totale aktivitet. Parkinsons sykdom Parkinsons sykdom er en kronisk, progredierende sykdom kjennetegnet av kardinalsymptomene tremor, rigiditet og akinesi, og en rekke ikke-motoriske symptomer. Graden av ulike symptomer varierer betydelig blant pasientene. Behandling med levodopa og andre dopaminerge medikamenter er vanligvis effektivt i mange år etter sykdomsdebut. Imidlertid er langtidsbehandling ofte komplisert av medikamentinduserte motoriske komplikasjoner. En andel av pasientene utvikler ufrivillige bevegelser i form av dyskinesier og motoriske fluktuasjoner, der symptomene stadig varierer mellom perioder med god medikamenteffekt og perioder med mer uttalte symptomer (4). Selv optimal medikamentell behandling kan i mange tilfeller ikke kontrollere disse komplikasjonene tilfredsstillende. I tillegg har en del pasienter vedvarende tremor på tross av ellers adekvat medisinering, og noen få pasienter tolererer ikke dopaminerg medikasjon pga. bivirkninger. Dyp hjernestimulering bør da vurderes. Ved Parkinsons sykdom kan elektrodene plasseres flere steder med ulike terapeutiske effekter. I dag er bilateral stimulering i nucleus subthalamicus den vanligste kirurgiske behandlingen av avansert Parkinsons sykdom. Ved Rikshospitalet ble denne metoden Figur 2 Dyp hjernestimulering i nucleus subthalamicus. Røntgenbilde av hodet etter implantasjon av elektroder i basalgangliene (til venstre). Elektrodespissen er plassert i den subtalamiske kjerne i mesencephalon (til høyre) Tidsskr Nor Legeforen nr. 17, 2008;

8 grundig preoperativ vurdering av pasientens symptomer må gjennomføres før man kan avgjøre om pasienten vil ha nytte av en slik kostbar og komplisert behandling. Særlig viktig er det å vurdere i hvor stor grad pasientens motoriske plager responderer på levodopa. Dette fordi dyp hjernestimulering i nucleus subthalamicus ikke har effekt på motoriske symptomer som ikke responderer på medikamenter, bortsett fra at terapirefraktær tremor bedres. Pasienter med atypisk parkinsonisme eller demens har liten eller ingen effekt av slik behandling, og dette må derfor utelukkes. Tidligere og pågående psykisk sykdom må vurderes nøye, da inngrepet kan forverre slik sykdom. Alvorlig psykisk sykdom gjør også oppfølgingen av behandlingen vanskelig. Få pasienter over 70 år vil være aktuelle for subtalamisk stimulering pga. økt kirurgisk komplikasjonsrisiko og mulig dårligere behandlingseffekt (5). Figur 3 Antall operasjoner med dyp hjernestimulering ved Rikshospitalet i perioden fordelt på diagnoser. I tillegg følger vi opp totalt 33 pasienter operert ved Århus sygehus og Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Kiel i årene introdusert i Av totalt 186 inngrep for denne sykdommen i perioden har 156 (83 %) vært i nucleus subthalamicus. I tillegg benyttes stimulering i Vimkjernen (nucleus ventrointermedius) i thalamus hos enkelte pasienter med tremordominant sykdom, spesielt hos eldre. De vanligste indikasjonene for kirurgisk behandling av Parkinsons sykdom er behandlingsresistent tremor, motoriske fluktuasjoner og/eller dyskinesier, samt bivirkninger som vanskeliggjør adekvat medisinering. Dyp hjernestimulering er imidlertid aktuelt bare hos en andel av disse pasientene. En Figur 4 Ulike årsaker til at det ikke ble funnet indikasjon for subtalamisk stimulering ved preoperativ vurdering av pasienter med Parkinsons sykdom. Flere årsaker er mulige hos hver enkelt pasient. Tallene er basert på alle vurderinger gjort ved nevrologisk avdeling i (Hos pasienter der det ikke ble funnet operasjonsindikasjon fordi medikamentell behandling var utilstrekkelig utprøvd, kan ny operasjonsvurdering være aktuelt igjen senere) Erfaringer ved Rikshospitalet I 2006 ble 56 pasienter med Parkinsons sykdom utredet for kirurgisk behandling. Av disse fant man behandlingsindikasjon hos 21 pasienter (38 %). Andelen vurderte pasienter som fyller kriteriene for operasjon ved andre implantasjonssentre er lite kjent, men våre tall er sammenliknbare med en tidligere amerikansk studie (6). Den vanligste årsaken til at dyp hjernestimulering ikke var indisert, var dårlig effekt av levodopa på de motoriske symptomene, noe som oftest indikerer at sykdommen er kommet i et stadium hvor pasientene ikke vil ha tilstrekkelig nytte av dyp hjernestimulering. Før man vurderer hjernestimulering, bør pasienten ha forsøkt tilstrekkelig medikamentell behandling, og hos en tredel av pasientene ble resultatet av undersøkelsene medikamentjustering. Kognitiv svikt var også en meget vanlig kontraindikasjon for kirurgisk behandling. Figur 4 viser fordelingen av de forskjellige årsaker til at det ikke ble funnet operasjonsindikasjon. I 2006 hadde Nevrologisk avdeling totalt 494 postoperative dag- og døgnopphold fordelt på 179 pasienter. Dette tallet omfatter også 29 pasienter som ble operert ved utenlandske sykehus i årene Batterikapasiteten til stimulatoren er begrenset til noen års varighet. Antallet stimulatorskifter øker derfor stadig og tilsvarer nå antall nye implantasjoner per år. Effekter av inngrepet Effekten av dyp hjernestimulering på motoriske symptomer ved Parkinsons sykdom er meget godt dokumentert. Subtalamisk stimulering har god effekt på kardinalsymptomene tremor, rigiditet og akinesi, og bidrar ofte til å jevne ut motoriske fluktuasjoner (7). De fleste pasienter får etter operasjonen en stabil motorisk funksjon nær den beste levodopaeffekten de hadde på forhånd. Dosen av levodopa og andre dopaminerge medika Tidsskr Nor Legeforen nr. 17, 2008; 128

9 MEDISIN OG VITENSKAP menter kan gjennomsnittlig halveres, noe som bidrar til betydelig reduksjon av medikamentinduserte hyperkinesier. De fleste pasienter er likevel fortsatt avhengige av medisiner pga. medikamentenes effekter på ikkemotoriske symptomer (8). Studier har vist at subtalamisk stimulering tydelig bedrer pasientenes helserelaterte livskvalitet og er mer effektivt enn beste medikamentelle behandling ved avansert Parkinsons sykdom (9). De fleste pasienter opplever optimal effekt av behandlingen en til seks måneder etter inngrepet. Etter at stimulatorinnstillinger er optimalisert og nødvendige medikamentjusteringer gjennomført, vil utviklingen av pasientens plager først og fremst avhenge av sykdommens videre progrediering. God effekt av subtalamisk stimulering er dokumentert for fem år etter inngrepet, men de fleste pasienter har sannsynligvis god nytte av behandlingen utover dette (10). Implantasjon av elektroder i nucleus subthalamicus er generelt en trygg behandling, men alvorlige komplikasjoner forekommer. Vi har ikke opplevd dødsfall relatert til inngrepet ved Rikshospitalet, men en nylig publisert stor multisenterstudie rapporterte en mortalitet ved dyp hjernestimulering på 0,4 % (11). Andre alvorlige komplikasjoner forekommer hos en mindre prosentandel av pasientene og inkluderer hjerneblødning, infeksjoner, lungeemboli, feil på det implanterte systemet og selvmord. Dessuten kan stimuleringen i seg selv gi dysartri, parestesier og dyskinesier. Psykiske symptomer som depresjon, angstlidelse og hypomani er relativt vanlig i de første måneder etter dyp hjernestimulering, men kan ofte bedres ved endringer av stimuleringsvariabler og medikamentell behandling (12). Problemer senere i forløpet er først og fremst relatert til naturlig forverring av sykdommen, med utvikling av gangvansker, balanseproblemer og demensutvikling. I tillegg til subtalamisk stimulering brukes fremdeles thalamusstimulering hos enkelte pasienter med Parkinsons sykdom. Dyp hjernestimulering i thalamus bedrer først og fremst tremor, og har liten effekt på andre symptomer. Fordi andre motoriske symptomer tilkommer hos de fleste pasienter over tid er vår praksis at dyp hjernestimulering i thalamus ved Parkinsons sykdom kun er aktuelt hos pasienter der tremor er det altoverskyggende symptomet. Dette gjelder særlig hos eldre pasienter, da thalamusstimulering er et enklere og raskere inngrep forbundet med færre kirurgiske komplikasjoner. Behandling kan utføres i høyere alder enn dyp hjernestimulering i de subtalamiske kjerner og gjøres hos pasienter opp mot 80 år, forutsatt at det ikke er kognitive, somatiske eller psykiatriske kontraindikasjoner. Tremor Tremor var den første indikasjonen for dyp hjernestimulering og er fortsatt en viktig indikasjon for slik behandling. Dyp hjernestimulering i Vim-kjernen i thalamus er effektivt for ulike tremorformer, uavhengig av dens etiologi. Så langt er det ingen patofysiologisk forklaring på årsaken til den nærmest universelle effekten av talamisk stimulering som ses ved ulike tremorformer (13). De fleste studier er imidlertid utført på pasienter med essensiell tremor eller tremor ved Parkinsons sykdom. Imidlertid kan også enkelte utvalgte pasienter med sekundær tremor i form av cerebellar tremor, Holmes tremor og tremor ved multippel sklerose ha effekt. I perioden ble 37 pasienter operert med talamisk stimulering for ulike tremortilstander ved Rikshospitalet. I tillegg til dette kommer inngrep for parkinsonistisk tremor. De langt fleste pasienter har essensiell tremor, men enkelte pasienter med sekundær tremor er også blitt operert. Essensiell tremor Essensiell tremor er en typisk aksjonstremor som er til stede både ved bevegelse og i posisjon. En rekke medikamenter kan ha god effekt ved essensiell tremor, men en andel av pasientene har liten effekt av medikamenter (14). Dersom pasientens tremor påvirker spising, drikking, utføring av arbeid og andre daglige aktiviteter, bør dyp hjernestimulering vurderes, også hos pasienter i relativt høy alder. En rekke studier har vist at talamisk stimulering har god effekt ved essensiell tremor (15). Behandlingen bedrer pasientenes livskvalitet og har få kognitive bivirkninger (16). Thalamusstimulering er en effektiv behandling av tremor, og effekten er dokumentert å vare i mange år (17). De fleste bivirkninger er milde, men persisterende parestesier, smerte, dysartri og balanseforstyrrelser er relativt vanlig, særlig ved bilateral stimulering (18). Noen pasienter utvikler toleranse for thalamusstimulering, muligens er dette delvis relatert til progrediering av sykdommen. Sekundær tremor Spesielt lesjoner i cerebellum og hjernestammen kan gi opphav til invalidiserende tremor. Dette kan for eksempel sees ved multippel sklerose og cerebrovaskulær sykdom. Thalamusstimulering kan ha en dempende effekt ved denne typen tremor, men virkningen er ofte ikke så god som ved parkinsonistisk tremor og essensiell tremor. Dessuten er det hos disse pasientene viktig å skille selve tremorkomponenten fra øvrige nevrologiske plager som ataksi, som ikke vil bedres ved operasjon. I utvalgte tilfeller kan det likevel være indikasjon for hjernestimulering ved sekundær tremor. Multippel sklerose kan forårsake uttalt intensjonstremor. Talamisk stimulering kan ha effekt, men fullstendig tremorsuppresjon er sjeldent (19). Imidlertid bør man vurdere behandlingen dersom tremoren har betydelig innvirkning på pasientens funksjonsnivå og livskvalitet. Holmes tremor forårsakes som regel av lesjoner i mesencephalon og er en kombinert hviletremor, posisjonstremor og intensjonstremor. Også pasienter med slik tremor kan ha god effekt av dyp hjernestimulering (20). Dystoni Dystoni er en tilstand med ufrivillige muskelkontraksjoner som fører til vridende, repeterte bevegelser av den kroppsregionen som er rammet, og ledsages ofte av unormale kroppsholdninger. Dystoni kan inndeles i primære og sekundære former, avhengig av om en underliggende sykdom kan påvises eller ikke (21). Ved generalisert dystoni er store deler av kroppen rammet. Ved fokal dystoni er kun en kroppsregion rammet, mens segmental dystoni betegner dystoni i to eller flere nærliggende kroppsregioner. Fokale dystonier kan ofte behandles tilfredsstillende med botulinumtoksin (22), mens medikamentell behandling oftest er utilstrekkelig ved omfattende segmental og generalisert dystoni. Studier har vist at ulike dystonier er assosiert med signalendringer i kretser i det motoriske system som involverer basalgangliene (13). Etter at det ble vist god effekt av kirurgiske lesjoner i indre segment av globus pallidus hos pasienter med dystoni og dyskinesier som komplikasjon til Parkinsons sykdom (23), ble denne behandlingen også forsøkt ved primære dystonier med god effekt. Senere har dyp hjernestimulering i globus pallidus tatt over på samme måte som ved Parkinsons sykdom og tremortilstander. Dyp hjernestimulering i indre segment av globus pallidus ble introdusert som behandling for alvorlig, intraktabel dystoni ved Rikshospitalet i Ved utgangen av 2007 er 19 pasienter behandlet ved vårt sykehus og fire pasienter er operert i utlandet. Vi er det eneste sykehus i Norge som har dette tilbudet. Behandlingen gir en markant reduksjon av dystone bevegelser, dystonirelatert smerte og funksjonsnedsettelse, og er nå etablert ved primær generalisert og segmental dystoni (24). Åpne, kliniske serier og vår egen erfaring indikerer at behandlingen også kan ha meget god effekt ved terapirefraktær cervikal dystoni, og kontrollerte studier pågår med vår deltakelse. Enkelte utvalgte pasienter med sekundær dystoni kan også være aktuelle for slik behandling, men effekten er ikke så god som ved primær dystoni (25). Dyp hjernestimulering er nylig vist å gi klart bedret helserelatert livskvalitet hos pasienter med segmental og generalisert dystoni (26). Bivirkninger relatert til behandlingen er relativt vanlige, men som regel milde og i de fleste tilfeller forbigående. Mild dysartri eller parestesier er de vanligste bivirkninger som av og til vedvarer på tross av optimal innstilling av stimuleringsvariabler (27). Behandlingen bør vurderes hos alle pasienter med terapirefraktær primær segmental og generalisert dystoni, samt hos pasienter med kompleks cervikal dystoni som ikke responderer tilfredsstillende på botulinumtoksin. Tidsskr Nor Legeforen nr. 17, 2008;

10 Konklusjoner Dyp hjernestimulering er en meget effektiv behandling for utvalgte pasienter med Parkinsons sykdom, essensiell tremor og dystoni. Mange av disse pasientene har få eller ingen andre tilfredsstillende behandlingsalternativer. Behandlingen har godt dokumentert effekt på motoriske funksjoner og bedrer pasientenes livskvalitet. Dyp hjernestimulering har pga. få og stort sett reversible bivirkninger samt mulighetene for postoperative endringer av stimuleringsinnstillinger, i løpet av relativt kort tid fortrengt tidligere lesjonskirurgi. Utviklingen av dyp hjernestimulering har gått raskt. Studier av nye målområder i hjernen og bruk av behandlingen ved andre sykdommer enn de som er presentert her pågår. Foreløpige resultater tyder på at dyp hjernestimulering i fremtiden også vil kunne tilbys enkelte pasienter med komplekse nevropsykiatriske sykdommer som tvangslidelse, Tourettes syndrom og alvorlig depresjon (13). Oppgitte interessekonflikter: Alle forfatterne har mottatt honorar, reisestøtte og/eller forskningsmidler fra Medtronic. Litteratur 1. Dietrichs E. Bevegelsesforstyrrelser og basalganglienes funksjon. Tidsskr Nor Legeforen 2008; 128: Kringelbach ML, Jenkinson N, Owen SL et al. Translational principles of deep brain stimulation. Nat Rev Neurosci 2007; 8: Schuurman PR, Bosch DA, Bossuyt PM, et al. A comparison of continuous thalamic stimulation and thalamotomy for suppression of severe tremor. N Engl J Med 2000; 342: Larsen JP, Beiske AG, Bekkelund SI, et al. Diagnostikk og behandling av motoriske symptomer ved Parkinsons sykdom. Tidsskr Nor Legeforen 2008; 128: akseptert for publisering. 5. Derost PP, Ouchchane L, Morand D et al. Is DBS-STN appropriate to treat severe Parkinson disease in an elderly population? Neurology 2007; 68: Okun MS, Fernandez HH, Pedraza O et al. Development and initial validation of a screening tool for Parkinson disease surgical candidates. Neurology 2004; 63: Limousin P, Krack P, Pollak P et al. Electrical stimulation of the subthalamic nucleus in advanced Parkinson s disease. N Engl J Med 1998; 339: Kleiner-Fisman G, Herzog J, Fisman DN et al. Subthalamic nucleus deep brain stimulation: summary and meta-analysis of outcomes. Mov Disord 2006; 21 (suppl 14): Deuschl G, Schade-Brittinger C, Krack P et al. A randomized trial of deep-brain stimulation for Parkinson s disease. N Engl J Med 2006; 355: Krack P, Batir A, Van Blercom N et al. Five-year follow-up of bilateral stimulation of the subthalamic nucleus in advanced Parkinson s disease. N Engl J Med 2003; 349: Voges J, Hilker R, Botzel K et al. Thirty days complication rate following surgery performed for deep-brain-stimulation. Mov Disord 2007; 22: Voon V, Kubu C, Krack P et al. Deep brain stimulation: neuropsychological and neuropsychiatric issues. Mov Disord 2006; 21 (suppl 14): Wichmann T, Delong MR. Deep brain stimulation for neurologic and neuropsychiatric disorders. Neuron 2006; 52: Dietrichs E. Essensiell tremor? Tidsskr Nor Legeforen 2008; 128: akseptert for publisering. 15. Benabid AL, Pollak P, Gervason C et al. Long-term suppression of tremor by chronic stimulation of the ventral intermediate thalamic nucleus. Lancet 1991; 337: Fields JA, Troster AI, Woods SP et al. Neuropsychological and quality of life outcomes 12 months after unilateral thalamic stimulation for essential tremor. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2003; 74: Rehncrona S, Johnels B, Widner H et al. Longterm efficacy of thalamic deep brain stimulation for tremor: double-blind assessments. Mov Disord 2003; 18: Pahwa R, Lyons KE, Wilkinson SB et al. Long-term evaluation of deep brain stimulation of the thalamus. J Neurosurg 2006; 104: Wishart HA, Roberts DW, Roth RM et al. Chronic deep brain stimulation for the treatment of tremor in multiple sclerosis: review and case reports. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2003; 74: Nikkhah G, Prokop T, Hellwig B et al. Deep brain stimulation of the nucleus ventralis intermedius for Holmes (rubral) tremor and associated dystonia caused by upper brainstem lesions. Report of two cases. J Neurosurg 2004; 100: Kerty E. Primære og sekundære dystonier. Tidsskr Nor Legeforen 2008; 128: akseptert for publisering. 22. Skogseid IM. Cervikal dystoni diagnostikk og behandling. Tidsskr Nor Legeforen 2008; 128: akseptert for publisering. 23. Laitinen LV, Bergenheim AT, Hariz MI. Leksell s posteroventral pallidotomy in the treatment of Parkinson s disease. J Neurosurg 1992; 76: Kupsch A, Benecke R, Muller J et al. Pallidal deepbrain stimulation in primary generalized or segmental dystonia. N Engl J Med 2006; 355: Cif L, El Fertit H, Vayssiere N et al. Treatment of dystonic syndromes by chronic electrical stimulation of the internal globus pallidus. J Neurosurg Sci 2003; 47: Mueller J, Skogseid IM, Benecke R et al. Pallidal deep brain stimulation improves quality of life in segmental and generalized dystonia: Results from a prospective, randomized sham-controlled trial. Mov Disord 2008; 23: Vidailhet M, Vercueil L, Houeto JL et al. Bilateral deep-brain stimulation of the globus pallidus in primary generalized dystonia. N Engl J Med 2005; 352: Manuskriptet ble mottatt og godkjent Medisinsk redaktør Erlend Hem Tidsskr Nor Legeforen nr. 17, 2008; 128

11 MEDISIN OG VITENSKAP Oversiktsartikkel Arvelige ataksier Sammendrag Bakgrunn. Ataksier omfatter en rekke heterogene tilstander der progredierende ustøhet er hovedsymptom. De deles i tre hovedgrupper: arvelige, sporadiske og ervervede ataksier. Klinisk er det ofte vanskelig å skille mellom gruppene. Jeg vil i denne oversikten konsentrere meg om den første gruppen. Materiale og metode. Dette er en oversikt basert på litteraturgjennomgang og personlige erfaringer. Resultater. Den største gruppen består av autosomalt dominante cerebellare ataksier, som inkluderer spinocerebellare ataksier (SCA1 29), dentatorubralpallidoluysisk atrofi (DRPLA) og episodiske ataksier (EA1 6). Diagnostikk er basert på kliniske funn og familieanamnese og kan bekreftes med molekylære tester for halvparten av tilfellene. Autosomalt recessive ataksier starter oftest i barndommen og består av en gruppe sjeldne heterogene tilstander der Friedreichs ataksi og ataxia-teleangiectasia er de hyppigst forekommende. Flere metabolske og mitokondrielle sykdommer inngår i denne gruppen, men de omtales ikke nærmere her. Kurativ behandling finnes som regel ikke for disse tilstandene, men riktig valg av tiltak og medisiner kan bidra til vesentlig lindring av symptomer og bedring av prognosen. Fortolkning. Disse tilstandene er sjeldne, med prevalens på omtrent 6/ , og byr på diagnostiske utfordringer. Det pågår intens forskning i feltet og man får stadig nye muligheter for diagnostikk og etter hvert behandling. Av den grunn er det viktig å kunne identifisere relevante pasienter og gi dem god informasjon. > Se også side 1936 Chantal M.E. Tallaksen chantal.tallaksen@medisin.uio.no Nevrologisk avdeling Ullevål universitetssykehus 0407 Oslo og Det medisinske fakultet Universitetet i Oslo Artikkelen er basert på en litteraturgjennomgang, egne forskningsresultater og personlige erfaringer. Det ble gjort et ikke-systematisk litteratursøk i Medline og Cochrane-databaser for oversiktsartikler om hereditær ataksi og for publikasjoner om ataksi og terapi de siste ti årene. Egne forskningsresultater og personlige erfaringer beror på en systematisk inklusjon fra 2003 av alle arvelige ataksier som er oppdaget i Sørøst-Norge i en database. Diagnostikk Den tidligere klassifikasjonen innført av Harding i 1980-årene var basert på de kliniske funnene, sykdomsforløpet, assosierte symptomer og nevropatologiske funn (1 2). Den er ikke lenger dekkende for de nye molekylære inndelingene og erstattes nå av mer detaljerte lister og tabeller basert på genetiske karakteristika (3 5). Autosomalt dominante cerebellare ataksier Grovt kan man skille mellom gruppen av ataksier med jevn progrediering av symptomer (spinocerebellare ataksier, SCA) og gruppen med mer fluktuerende eller paroksystiske symptomer, såkalt episodiske ataksier (EA). Spinocerebellare ataksier og episodiske ataksier er nummerert i kronologisk rekkefølge avhengig av når de ble beskrevet. Spinocerebellare ataksier. Diagnosen dominant ataksi stilles relativt lett der det er en kjent familiehistorie med liknende sykdom med vertikal arv fra far til barn og typiske kliniske symptomer forenlig med cerebellar affeksjon. Generelt debuterer disse i voksen alder og gir progredierende plager. Symptomer og funn vil som regel være både gangog ekstremitetsataksi, dysartri, øyemotilitetsforstyrrelser og eventuelt affeksjon av andre cerebrale strukturer og perifere nerver. Ved magnettomografisk undersøkelse påvises atrofi av lillehjernen. I litteraturen er imidlertid minst 28 typer spinocerebellare ataksier beskrevet som egne tilstander, og kun halvparten av disse er per dags dato assosiert med identifiserte gener. For de andre er det kun locusassosiasjon (5 6). Selv om det kliniske bildet er heterogent, finnes noen få hovedtrekk som vil kunne peke mot en bestemt type spinocerebellar ataksi, f.eks. ren type ataksi (dvs. kun cerebellar ataksi) med sen debut ved type SCA6 og netthinnedegenerasjon ved type SCA7. Det kliniske bildet preges imidlertid av stor intra- og interfamilieheterogenitet, og selv de mest erfarne spesialister vil ikke kunne stole på kliniske funn alene for å stille en bestemt spinocerebellar ataksi-diagnose. Molekylære tester er derfor en betingelse for bekreftelse av diagnosen. Disse er dessverre kun tilgjengelig for et mindretall av tilstander i dag (tab 1). Trolig er det likevel ca. 60 % av alle spinocerebellare ataksier som diagnostiseres spesifikt ved hjelp av disse testene på spesialiserte sentre i Europa, noe som betyr at de øvrige typene antas å være enda sjeldnere. Av den grunn anbefales det i dag å teste alle som er indeksert med autosomalt dominant ataksi for disse formene. Situasjonen i Norge ser imidlertid ut til å være annerledes, med svært få spinocerebellare ataksier identifisert hittil i den norske populasjonen. Nylig er SCA7 rapportert som en relativt hyppig forekommende type i Skandinavia, men foreløpig har jeg ikke funnet denne formen beskrevet i Norge (7). Det rapporteres om høy penetrans for spinocerebellare ataksier, dvs. at alle affiserte individer vil utvikle sykdommen etter hvert. Det er ofte stor variasjon i symptomene selv innad i familien. Noen tilfeller har sen debut og et mildt forløp, og familieanamnese kan være tapt på grunn av dette. Det er derfor alltid viktig å utelukke alle kjente årsaker til sporadisk ataksi dersom det er mistanke om Hovedbudskap Arvelige ataksier er sjeldne nevrodegenerative lidelser med ustøhet og koordinasjonsvikt som hovedsymptom Blant de recessive ataksier er ataxiateleangiectasi hyppigst, mens Friedreichs ataksi er sjelden i Norge Spinocerebellar ataksi type 2, type 3 og type 6 er hyppigst forekommende i Europa, men få tilfeller er identifisert inorge Det finnes ingen kurativ terapi, men regelmessig oppfølging og genetisk veiledning bør tilbys Tidsskr Nor Legeforen nr. 17, 2008; 128:

12 Tabell 1 Dominante ataksier med etablert molekylær diagnostikk. Kun de hyppigst assosierte symptomer er angitt for hver type. SCA = spinocerebellar ataksi, EA = episodisk ataksi, DRPLA = dentatorubralpallidoluysisk atrofi Ataksi OMIM Gen Debutalder (år) Kliniske karakteristika SCA ATXN Øyemuskelparese, pyramidale og ekstrapyramidale funn SCA ATXN Perifer nevropati SCA ATXN Øyemuskelparese, pyramidale og ekstrapyramidale funn, amyotrofi SCA CACNA1A Ren type SCA ATXN Øyemuskelparese, netthinnedegenerasjon SCA TBP Demens, ekstrapyramidale funn DRPLA DRPLA Myoklonier, demens, koreoatetose, epilepsi EA KCNA Start 2 15 år, korte anfall (minutter), myokymier EA CACNA1A Start 2 20 år, anfallsvarighet flere timer, nystagmus 1 Tilstand med CAG-forøkede tripletter i genet (polyglutaminsykdom) 2 Tilstand med konvensjonelle genmutasjoner en progressiv ataksi uten vertikal familieanamnese (8). Man kan deretter utelukke de vanligste spinocerebellare ataksiformene dersom de kliniske funnene og forløpet er forenlig med en progressiv ataksi. Felles for alle spinocerebellare ataksier er en degenerasjon av flere nevroner. Cerebellum rammes alltid, men andre cerebrale strukturer er ofte involvert, oftest basalganglier, hjernestamme og andre kortikale baner. Patogenesen begynner i dag å være godt kartlagt for de variantene der molekylære mekanismer er avdekket. Kort oppsummert er det tre hovedgrupper. Første gruppe inkluderer spinocerebellare ataksier med CAGforøkede tripletter i den kodende delen av genet som fører til akkumulering av glutamin i proteiner. Disse kalles ofte polyglutaminsykdommer. Denne gruppen er i dag den mest kjente og undersøkte gruppen og består av SCA1, SCA2, SCA3, SCA6, SCA7 samt dentatorubralpallidoluysisk atrofi. I den andre gruppen (SCA8, SCA10, SCA12) finnes det forøkede tripletter i den ikke-kodende delen av genet. Sykdomsmekanismen er ikke godt kartlagt i denne gruppen. Den tredje gruppen består av sykdommer der vanlige mutasjoner i genet fører til feil i proteinekspresjon. Til denne gruppen hører SCA5, SCA13, SCA14 og SCA27. Betydningen av disse forskjellige patogenetiske mekanismene vil nok bli tydeligere etter hvert og forhåpentligvis kunne bidra til terapeutiske forsøk (4). Episodiske ataksier. Diagnosen stilles lett i de tilfellene der de typiske paroksystiske symptomene opptrer hos flere medlemmer i én familie. I litteraturen omtales minst seks typer episodiske ataksier basert på molekylære kunnskaper (9 10), men to typer er i dag godt klinisk og genetisk kartlagt (tab 1). Molekylær testing er tilgjengelig i flere laboratorier, men ikke i Norge. Testing forblir en krevende prosedyre. En solid klinisk vurdering er derfor viktig på forhånd for å utelukke mindre sannsynlige gener, især hos pasienter med symptomstart etter 20 års alder. Dessverre er episodiske ataksi-fenotyper også heterogene, og sporadiske tilfeller er rapportert både i episodiske ataksier type 1 og i type 2, slik at det finnes heller ikke her enkle svar for klinikeren. Patogenesen er fortsatt ikke kartlagt. Ved en sikker familieanamnese og typiske symptomer anbefales testing for EA1 eller EA2 avhengig av den kliniske presentasjonen. Det er per i dag ingen oversikt over genetisk bekreftede episodiske ataksier type 1 og type 2 i Norge, men flere familier med fenotypen finnes (egne upubliserte data). Patogenetisk er episodiske ataksier ionekanalsykdommer. Den komplekse heterogeniteten i ataksigruppen både genetisk og fenotypisk illustreres godt av CACNA1A-genet: En ekspansjon i dette genet vil resultere i SCA2, en mutasjon i familiær hemiplegisk migrene eller episodiske ataksier type 2. Recessive ataksier Recessive ataksier er sjeldne tilstander karakterisert av stor klinisk og genetisk heterogenitet (5) (tab 2). Symptomstart er i de aller fleste tilfeller før 20-årsalderen, og den kliniske presentasjonen er oftest en kompleks tilstand, der ataksi er ledsaget av flere nevrologiske ikke-cerebellumrelaterte symptomer og funn. Det finnes i dag flere måter å inndele recessive ataksier. Inndelingene baseres enten på kliniske, patofysiologiske eller genetiske kriterier (11). I denne oversikten nevnes bare de hyppigste formene, uavhengig av mer formelle klassifiseringer. Tabell 2 Recessive ataksier der molekylær diagnose er tilgjengelig. De hyppigst forekommende kliniske trekk assosiert med hver type er angitt Ataksi OMIM Gen Debutalder (år) Assosierte kliniske funn Markører Friedreichs ataksi (FRDA) FRDA 1 60 Sensorisk nevropati, pyramidale funn, kardiomyopati, diabetes, skoliose, svekket hørsel og syn Ataksi med vitamin E-mangel (AVED) TTPA < 20 Sensorisk nevropati, retinitis pigmentosa, kardiomyopati Lavt E-vitaminnivå Abetalipo-proteinemi (ABL) MTP < 20 Sensorisk nevropati, retinitis pigmentosa, kardiomyopati, lipidmalabsorpsjon Ataxia-teleangiectasia (AT) ATM < 3 Diabetes, teleangiectasier, immunsvikt, lymfoid kreft, aksonal sensorisk-motorisk nevropati Ataksi med okulomotorisk apraksi type 1 (AOA1) Ataksi med okulomotorisk apraksi type 2 (AOA2) APTX 1 6 Okulomotorisk apraksi, sensorisk nevropati, koreoatetose Lavt nivå av fettløselige vitaminer og av lipoproteiner, akantocytose Lave lipoproteinverdier, høye verdier av alfa-føtoprotein Lavt albuminnivå, høyt kolesterolnivå SETX Sensorisk nevropati, nystagmus Høyt alfa-føtoproteinnivå, høyt kolesterolnivå Autosomalt recessiv ataksi av Charlevoix-Saguenay (ARSACS) SACS 1 70 Hypermyelinisering i retina 1978 Tidsskr Nor Legeforen nr. 17, 2008; 128

13 MEDISIN OG VITENSKAP Tabell 3 Behandlingsmuligheter for arvelige ataksier Type ataksi Medikamentell behandling Annen behandling Spinocerebellar ataksi (SCA) Fysioterapi, bassengtrening, logoped Friedreichs ataksi (FRDA) Ev. idebedone Fysioterapi, bassengtrening, logoped Episodisk ataksi (EA) Ev. acetazolamid, karbamazepin, valproat, diaminopyridin Fysioterapi Ataksi med vitamin E-mangel (AVED) Vitamin E (høye doser) Fysioterapi Abetalipo-proteinemi (ABL) Vitamin E (høye doser) Fysioterapi Prototypen er Friedreichs ataksi (12, 13), som opprinnelig ble beskrevet av Nicholaus Friedreich ( ) i 1860-årene som en primær degenerasjon av bakstrengene. Denne fører til en uttalt sensorisk ataksi. I tillegg utvikler det seg en degenerasjon av de efferente cerebellare og pyramidale baner. Hyppig assosierte ekstranevrologiske symptomer inkluderer kardiomyopati, skoliose og diabetes mellitus. Friedreichs ataksi angis å være den hyppigst forekommende recessive ataksi i den vestlige verden. Molekylært er det en polyglutaminsykdom med GAA-forøkede tripletter i første intron av FRDA-genet. Hos 1 2 % av pasientene er det ekspansjon i kun én allel og punktmutasjon i den andre. Det er funnet fenotype-genotype-korrelasjoner i forhold til ekspansjonslengden (12). Frataxin er et membranprotein og er sannsynligvis viktig for jernmetabolisme i mitokondriene, men de eksakte patogenetiske mekanismene er ikke kartlagt. Selv om sykdomsstart er vanligst før 20-årsalderen, er debut i voksen alder rapportert, ofte med en mildere fenotype. Diagnostikk utføres rutinemessig ved mange laboratorier, og testing anbefales ved klinisk mistanke. Det er spesielt viktig å bekrefte den kliniske diagnosen hos voksne pasienter, ettersom genetiske tester først nylig er blitt tilgjengelig. Sannsynligvis er tilstanden sjelden i Norge (14). Ataksi med vitamin E-mangel og abetalipoproteinemi med sekundær vitamin E- mangel er sjeldne tilstander som klinisk likner på Friedreichs ataksi, og som er blant de få arvelige ataksier med behandlingsmuligheter. Måling av fettløselige vitaminer, spesielt vitamin E, er derfor viktig screeningtest for ataksier og vil kunne lede til videre genetisk utredning. Selv om tilstandene er sjeldne, har de vært rapportert i Norge og bør alltid ekskluderes (15). Ved siden av disse tilstandene der ataksi er hovedsymptom, men der cerebellar atrofi mangler eller er lite fremtredende, finnes det en rekke tilstander der cerebellar atrofi er et hovedfunn og sentral for diagnosen. Ataxiateleangiectasia, ataksi med okulomotorisk apraksi type 1 og type 2 (AOA1 og AOA2) og Charlevoix-Saguenays ataksi nevnes som de vanligste. Den siste er en spastisk ataksi med start i tidlig barndom. Den ser ut til å være hyppigst forekommende i Canada, men noen få tilfeller er også rapportert i Nord-Afrika, Japan og Sør-Europa. I Norge er ataxia-teleangiectasia en relativ hyppig form for recessiv ataksi hos barn, og okulomotorisk apraksi type 2 er påvist hos fire voksne pasienter (14). Kolesterol er som regel forhøyet i okulomotorisk apraksi type 1, og alfaføtoprotein ved okulomotorisk apraksi type 2. Disse kan være nyttige markører til hjelp i diagnostikken. Radiologiske undersøkelser er spesielt viktig i differensialdiagnostikk av recessive ataksier hos barn, pga. spesifikke assosierte funn ved noen tilstander (15, 16). Tolking av cerebral MR krever imidlertid spesiell kompetanse, da funnene kan bli oversett. Patomolekylært skyldes både ataxia-teleangiectasia og okulomotorisk apraksi type 1 og type 2 feil i gener som er ansvarlig for DNA-reparasjon. En rekke metabolske og mitokondrielle sykdommer kan presenteres klinisk som et progressivt komplekst ataksisyndrom (5). Eksempelvis nevnes Refsums sykdom, gangliosidose type 1 og type 2 og sykdommer relatert til mutasjoner i polymerase-γ (POLG) (17). Disse tilstandene vil ikke omtales nærmere her, men det er viktig å være klar over muligheten for slike diagnoser når de øvrige tilstander har vært utelukket. Det må også påpekes at POLG1-mutasjoner sannsynligvis er en viktig etiologisk faktor til ataksier i den norske befolkning (18). Rent klinisk kan det være umulig å skille en recessiv fra en sporadisk tilstand. Uten familiehistorie (flere affiserte søsken eller inngifte) må den genetiske diagnosen baseres på kliniske symptomer, funn og supplerende undersøkelser. Ut fra hva som er mest sannsynlig velges hvilke genetiske tester som skal gjennomføres. I tabell 2 presenteres de tilstander der molekylære tester er tilgjengelige. Behandling Det finnes ingen kurativ behandling for arvelige ataksier. Slik behandling vil først være mulig når sykdommenes patogenese blir bedre kartlagt. I tillegg er disse tilstandene så sjeldne at randomiserte terapistudier er vanskelig å gjennomføre. Det finnes imidlertid effektiv behandling for noen av tilstandene (tab 3) der konsekvens av gendefekt kan korrigeres med substitusjon av et vitamin. Dette gjelder ataksi med vitamin E- mangel og abetalipoproteinemi med sekundær vitamin E-mangel. Ved vitamin E-tilførsel hindres eller reduseres videre nevrodegenerasjon, og symptomene kan til en viss grad bedres (5). For de øvrige tilstander er symptomatisk behandling og fysioterapi de eneste terapeutiske midler. Situasjonen er vanskelig i en tid der medisinen er blitt svært behandlingsrettet og oppfølging av pasienten mindre viktig. For disse tilstandene bør det fremdeles være motsatt. Det er derimot flere internasjonale studier som har til hensikt å kartlegge det naturlige forløpet av disse sjeldne tilstandene, som per i dag i beste fall er dårlig kjent, men oftest ukjent. Det forskes også intenst på behandlingsmuligheter basert på de nye kunnskaper om patomolekylære mekanismer. Fordi oksidativt stress er påvist som en sentral mekanisme i et stort antall av nevrodegenerative ataksier, er flere antioksidanter testet for disse tilstandene. Behandling av Friedreichs ataksi illustrerer dette godt. Den syntetiske koenzym Q 10 -analogen idebedone anvendes som antioksidantterapi rutinemessig i mange land i dag (5, 19, 20). Den anbefales for Friedreichs ataksi-pasienter med hjertepatologi, og regelmessig tilførsel ser ut til å beskytte mot ventrikkelhypertrofi, dog uten bedring av den totale hjertefunksjon. Det er foreløpig ikke holdepunkter for effekt av idebedone på de øvrige manifestasjoner av sykdommen (12, 19), men alder ved behandlingsstart kan være en viktig faktor (20). Studier er fortsatt pågående, spesielt for å etablere den optimale doseringen, som har vært svært variabel i de forskjellige studiene, oftest 5 20 mg/kg/d. Foreløpig kan Friedreichs ataksipasienter med hjerteaffeksjon tilbys idebedone, vel vitende om at effekten er begrenset. Det er foreløpig ikke holdepunkter for effekt av mer intensiv antioksidantbehandling ved recessive ataksier (f.eks. vitamin E eller vitamin C). Flere terapiforsøk har vært gjennomført, for eksempel med L-karnitin og kreatin (21), men ingen har vist noen sikker effekt. For ataksier med mitokondriedefekter anbefales behandling med koenzym Q 10. Flere preparater brukes for episodiske ataksier, men det finnes heller ikke her gode randomiserte studier som dokumenterer bedre effekt av det ene eller det andre. Acetazolamid bedrer symptomer ved episodisk ataksi type 1 og kan ha en frapperende effekt ved episodisk ataksi type 2 (10). Dette preparatet bør derfor forsøkes først. Behandlingen er symptomatisk og bør institueres ved behov. Andre preparater som kan forsøkes, er karbamazepin, valproat og aminopyridin. Tidsskr Nor Legeforen nr. 17, 2008;

14 For de øvrige typene ataksier, spesielt spinocerebellare ataksier, er det dessverre kun symptomatisk behandling som kan tilbys. Genterapi er i dag ikke aktuelt for disse tilstandene, men fremtiden vil nok bringe løsninger basert på molekylære mekanismer for noen ataksier, spesielt polyglutaminsykdommene (22). Andre terapiformer er også under utprøvning (23). For klinikeren er det viktig å kunne hjelpe pasienten med de aktuelle vansker han møter i hverdagen. En rekke medisiner har vært testet for symptomataksi ved multippel sklerose (24). De fleste rapporter er anekdotiske, og ingen preparater kan anbefales generelt. Fysioterapi og tidlig hjelp fra ergoterapeut kan imidlertid gjøre hverdagen betydelig bedre for pasienten (25). Bassengtrening er svært gunstig. Ataksien blir mindre uttalt og av og til helt borte når pasienten er i vannet, og fysisk trening blir da mulig. I tillegg bør pasienten henvises tidlig til logoped ved tale- og svelgvansker. Både ernæring og pustefunksjon kan være svekket ved avansert sykdom, og oppfølgingen må inkludere lungefunksjonstester og ev. råd fra ernæringsfysiolog. Hvis kardiologisk funksjon rammes, bør ekkokardiografi utføres regelmessig for å forhindre hjertesviktutvikling. Videre henvisning til oftalmolog, ortoped og andre spesialister avhenger av de assosierte symptomene hos den enkelte pasient. Mange ataksier er assosiert med kognitiv svikt, og støtte hos psykolog/psykiater bør også tilbys tidlig. Søvnvansker både sekundære og primære oppstår hyppig, men forblir ofte udiagnostisert og bør utredes aktivt. Det er svært viktig med informasjon til familien samt hjelp til å etablere støtte rundt pasienten. Erfaring viser at den beste behandling oppnås ved en multidisiplinær regelmessig oppfølging i regi av et kompetansesenter, der kompetante aktører er tilgjengelig for en individualisert systematisk oppfølging. Pasientforeninger kan være til støtte for noen pasienter. I Norge er bl.a. Norsk forening for arvelig spastisk paraparese/ataksi (NASPA) nylig etablert av pasienter med spinocerebellare degenerative lidelser (26). Genetisk veiledning må tilbys til alle pasienter med genetisk bekreftet diagnose, ikke minst med tanke på eventuell prenatal diagnostikk. Konklusjon Arvelige ataksier består av en gruppe sjeldne og komplekse tilstander og er en stor utfordring med hensyn til diagnostikk og behandling. De fleste recessive typer rammer barn, mens de dominante typene er hyppigere hos voksne. De recessive formene er oftest alvorligere og mer komplekse enn de senere debuterende dominante formene. Behandling forblir i dag symptomatisk og krever gode kunnskaper om sykdommene fra behandlerens side og et godt samarbeid innad i det terapeutiske miljøet. Oppgitte interessekonflikter: Ingen Litteratur 1. Harding AE. Clinical features and classifications of inherited ataxias. Adv Neurol 1993; 61: Harding AE. Classification of the hereditary ataxias and paraplegias. Lancet 1983; 21: Brusse E, Maat-Kievit JA, van Swieten JC. Diagnosis and management of early and late onset cerebellar ataxia. Clin Genet 2007; 71: Soong B-W, Paulson HL. Spinocerebellar ataxias: an update. Curr Opin Neurol 2007; 20: Fogel BL, Perlmann S. Clinical features and molecular genetics of autosomal recessive cerebellar ataxias. Lancet Neurol 2007; 6: Duenas AM, Goold R, Giunti P. Molecular pathogenesis of spinocerebellar ataxias. Brain 2006; 129: Jonassen J, Juvonen V, Sistonen P et al. Evidence for a common spinocerebellar ataxia type 7 (SCA7) founder mutation in Scandinavia. Eur J Hum Genet 2000; 15: Abele M, Bürk K, Schøls L et al. The aetiology of sporadic adult-onset ataxia. Brain 2002; 125: Herrmann A, Braathen GJ, Russell MB. Episodiske ataksier. Tidsskr Nor Lægeforen 2005; 125: Jen JC, Graves TD, Hess EJ et al. Primary episodic ataxias: diagnosis, pathogenesis and treatment. Brain 2007; 130: Palau F, Espinós C. Autosomal recessive cerebellar ataxias. Orphanet J Rare Dis 2006; 1: Dürr A, Cossee M, Agid Y et al. Clinical and genetic abnormalities in patients with Friedreich s ataxia. New Engl J Med 1996; 335: Pandolfo M. Friedreich ataxia. Semin Pediatr Neurol 2003; 10: Koht J, Tallaksen CME. Cerebellar ataxia in the eastern and southern parts of Norway. Acta Neurol Scand 2007; 115 (suppl 187): Gjerde IO, Storstein A, Skeie GO et al. Ataxia due to vitamin E deficiency. Tidsskr Nor Lægeforen 1998; 118: Poretti A, Wolf NI, Boltshauser E. Differential diagnosis of cerebellar atrophy in childhood. Eur J Paediatr Neurol 2008; 12: Tzoulis C, Engelsen BA, Telstad W et al. The spectrum of clinical disease caused by the A467T and W748S POLG mutations: a study of 26 cases. Brain 2006; 126: Hakonen AH, Davidzon G, Salemi R et al. Abundance of the POLG disease mutations in Europe, Australia, New Zealand, and the United States explained by single ancient European founders. Eur J Hum Genet 2007; 15: Pandolfo M. Drug insight: antioxidant therapy in inherited ataxias. Nat Clin Pract Neurol 2008; 4: Pineda M, Arpa J, Montero R et al. Idebedone treatment in paediatric and adult patients with Friedreich ataxia: long term follow-up. Eur J Paediatr Neurol 2008; doi: /j.ejpn Schøls L, Zange J, Abele M et al. L-carnitine and creatine in Friedreich s ataxia. A randomized, placebo-controlled crossover trial. J Neural Transm 2005; 112: Shao J, Diamond MI. Polyglutamine diseases: emerging concepts in pathogenesis and therapy. Hum Mol Genet 2007; 16: R Manto M, Ben Taib NO. A novel approach for treating cerebellar ataxias. Med Hypotheses 2008; 71: Mills RJ, Yap L, Young CA. Treatment for ataxia in multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev 2007; nr. 1: CD Maring JR, Croarkin E. Presentation and progression of Friedreich ataxia and implications for physical therapists examination. Phys Ther 2007; 87: Norsk forening for Arvelig -Spastisk Paraparese/ -Ataksi. ( ). Manuskriptet ble mottatt og godkjent Medisinsk redaktør Odd Terje Brustugun Tidsskr Nor Legeforen nr. 17, 2008; 128

15 Medisin og vitenskap Oversiktsartikkel Motoriske symptomer ved Parkinsons sykdom Sammendrag Bakgrunn. Parkinsons sykdom er i den tidlige fasen dominert av et motorisk symptombilde som kalles parkinsonisme. Men når sykdommen utvikler seg, kan det også oppstå ikke-motoriske plager og motoriske komplikasjoner. I denne artikkelen beskriver vi diagnostikk av parkinsonisme og de ulike motoriske komplikasjonene ved Parkinsons sykdom og gir anbefalinger for behandling av de disse symptomene. Materiale og metode. Artikkelen er basert på internasjonale kunnskapsbaserte publikasjoner om behandling av Parkinsons sykdom og den norske behandlingsanbefaling utarbeidet av Interessegruppen for Parkinsons sykdom i Norge. Resultater og fortolkning. Motoriske symptomer som hviletremor, akinesi, rigiditet og økt falltendens er kardinaltegnene ved Parkinsons sykdom. Når diagnosen er stilt, bør man vurdere sykdomsmodulerende behandling med selegilin hos yngre pasienter. Dersom symptomene gir vesentlig funksjonssvikt, starter man i tillegg symptomatisk behandling. Det anbefales primært å bruke dopaminagonist hos yngre pasienter og levodopa hos eldre. Når pasientene utvikler motoriske komplikasjoner, er det viktig å foreta en best mulig kartlegging av problemene for å komme frem til best mulig behandlingsstrategi. Det kan være vanskelig å oppnå en tilfredsstillende effekt i hvert enkelt tilfelle, og man må da overveie dyp hjernestimulering hos yngre eller ev. behandling med infusjon av apomorfin eller levodopa. Jan Petter Larsen jpl@sus.no Nevrologisk avdeling Stavanger universitetssjukehus 4068 Stavanger og Nasjonalt kompetansesenter for bevegelsesforstyrrelser Stavanger universitetssjukehus Antonie Giæver Beiske Nevrologisk avdeling Akershus universitetssykehus Svein Ivar Bekkelund Nevrologisk avdeling Universitetssykehuset Nord-Norge Espen Dietrichs Nevrologisk avdeling Rikshospitalet og Det medisinske fakultet Universitetet i Oslo Ole-Bjørn Tysnes Nevrologisk avdeling Haukeland Universitetssykehus Steinar T. Vilming Nevrologisk avdeling Ullevål universitetssykehus Jan O. Aasly Nevrologisk avdeling St. Olavs Hospital og Institutt for nevromedisin Norges teknisk-naturvitenskapelige universitet Parkinsons sykdom er en kronisk og gradvis progredierende sykdom. Diagnosen forutsetter typiske patologiske forandringer i spesielle deler av hjernen og tilstedeværelse av et karakteristisk motorisk symptombilde som kalles parkinsonisme (1). I den tidlige fasen av sykdommen dominerer de motoriske symptomene, men når sykdommen utvikler seg, kan det oppstå ikke-motoriske plager som depresjon, søvnvansker og kognitiv svikt og det som kalles motoriske komplikasjoner. Disse kan være relatert både til selve sykdomsprosessen og til den medikamentelle behandlingen. Vi beskriver i denne artikkelen diagnostikk av parkinsonisme og de ulike motoriske komplikasjonene ved Parkinsons sykdom og gir anbefalinger for behandling av de motoriske symptomene. Metode Artikkelen er basert på internasjonale kunnskapsbaserte publikasjoner om behandling av Parkinsons sykdom (2 4) og vår norske behandlingsanbefaling, som sist ble revidert høsten 2006 (5). Da ulike ekspertgrupper kan gi ulike forslag til behandlingsstrategier på noen av problemområdene pga. utilstrekkelig kunnskapsgrunnlag i litteraturen, er forfatternes egne behandlingserfaringer trukket inn i vurderingen. Motoriske symptomer Parkinsonisme kan mistenkes hos pasienter med gradvis utvikling av funksjonsproblemer med langsomme bevegelser og klossethet. Hos andre pasienter kan det være skjelving eller en påfallende rask aldring, som gjør at parkinsonisme mistenkes. Parkinsonisme diagnostiseres ved påvisning av to eller flere av følgende fire kardinaltegn (1): hviletremor, rigiditet, akinesi og posturale endringer. Den hviletremor man observerer ved parkinsonisme er relativt grov og langsom (4 6 Hz) og forsvinner ved aktivitet. Aksjonstremor og postural tremor kan også forekomme ved parkinsonisme, men er ikke typisk for tilstanden. Postural tremor er vanligvis forårsaket av essensiell tremor. Rigiditet defineres som økt motstand mot passive bevegelser. Ved innslag av tremor kan denne rigiditet føles som en tannhjulsrigiditet. Ved mistanke om parkinsonisme bør man undersøke med henblikk på rigiditet både i nakke og ekstremiteter. Akinesi betyr at pasientene har vansker både med å starte og gjennomføre bevegelser, og er vanligvis mest uttalt ved mindre og repeterte bevegelser. Redusert medsving av én eller begge armer ved gange og nedsatt ansiktsmimikk er typiske eksempler. Man tester best akinesi ved å be pasienten gjøre gjentatte raske bevegelser som f.eks. pekefinger mot tommel (fingertapping) og pronasjons-/suppinasjonsbevegelser i underarm. Ved vurdering av akinesi er det viktig å legge vekt på side- Hovedbudskap Motoriske symptomer dominerer sykdomsbildet ved tidlig Parkinsons sykdom Når diagnosen er stilt, bør man vurdere sykdomsmodulerende behandling med selegilin Yngre pasienter anbefales primært å bruke dopaminagonist, mens eldre bør få levodopa De fleste pasienter utvikler motoriske komplikasjoner (motoriske fluktuasjoner og/eller dyskinesier) 2068 Tidsskr Nor Legeforen nr. 18, 2008; 128:

16 MEDISIN OG VITENSKAP forskjeller. Posturale endringer ved parkinsonisme kan forårsake både økt falltendens og fremoverlutende kroppsholdning med fleksjonsmønster i armene og etter hvert også i knærne. Falltendensen skyldes svekkelse av posturale reflekser som normalt opprettholder kroppslikevekten. Posturale endringer kommer gjerne litt ut i sykdomsforløpet. Parkinsons sykdom er den hyppigste formen for parkinsonisme og utgjør kanskje 80 % av tilfellene med parkinsonisme på nevrodegenerativt grunnlag. Sykdommen starter normalt asymmetrisk, ofte med hviletremor som et fremtredende symptom, og de motoriske symptomene responderer som regel godt på medikamentell behandling. Figur 1 Anbefalinger for valg av strategier ved behandling av de motoriske symptomer ved Parkinsons sykdom. COMT-hemmer = en hemmer av enzymet katekolamin-0-metyltransferase Initial behandling Behandlingen av de motoriske symptomene ved Parkinsons sykdom kan enten være symptomatisk eller sykdomsmodulerende. Symptomatisk behandling søker å kompensere best mulig for den dopaminerge svikt i striatum, mens sykdomsmodulerende behandling søker å bremse utviklingen av sykdommen og dermed også alvorlighetsgraden av de motoriske symptomene. Figur 1 viser skjematisk de viktigste overveielser som er aktuelle. Anbefalingene er basert på den terapianbefaling som vi har utarbeidet i Interessegruppen for Parkinsons sykdom i Norge (5). Parkinsons sykdom skyldes en kombinasjon av genetiske faktorer og miljøfaktorer. Den patologiske prosessen som fører til celledød i substantia nigra skjer sannsynligvis ved apoptose. Man antar at det kan være flere prosesser som fører til tap av dopaminerge nevroner. Disse inkluderer oksidativt stress, mitokondriedysfunksjon, eksitotoksisitet med økt danning av nitrogenmonoksid, og inflammatoriske prosesser. Ulike tilnærminger har vært prøvd for å bremse den pågående nevrodegenerasjon, såkalt sykdomsmodulerende behandling. Selegilin er den substans som er mest omfattende undersøkt med tanke på dette. Prekliniske studier har vist at en selegilinmetabolitt motvirker apoptose i cellekulturer (6). Langtidsstudier har vist at behandling med selegilin i tidlig fase av Parkinsons sykdom gir klare fordeler sammenliknet med placebo. I en norskdansk femårsstudie utviklet pasienter behandlet med selegilin mindre uførhet og hadde mindre behov for levodopa (7). Dessuten syntes pasientene å ha redusert risiko for å utvikle motoriske fluktuasjoner. En svensk undersøkelse publisert i 2006 viste nesten identiske resultater (8). Begge disse studiene synes å gi holdepunkter for at selegilin til en viss grad kan være med på å bremse sykdomsutviklingen. Rasagilin er et medikament nær beslektet med selegilin. Man håper at rasagilin har samme eller bedre effekt på sykdomsutviklingen som selegilin, men dette er foreløpig ikke så godt dokumentert at rasagilin har fått denne indikasjonen i Norge. Vi anbefaler derfor å starte med selegilin 10 mg daglig fra diagnosetidspunktet. Verken i Norge eller internasjonalt er det enighet om når symptomatisk behandling av Parkinsons sykdom bør startes og hvilke medikamenter som bør velges initialt. De fleste mener nok likevel at oppstart med symptomatisk medikamentell behandling bør utsettes om sykdommen ikke innebærer et vesentlig sosialt funksjonstap. Av antiparkinsonistiske medikamenter har levodopa med dekarboksylasehemmer best effekt og minst bivirkninger. Grunnen til at mange likevel vil utsette behandlingen med levodopa, er risikoen for at behandlingen kan ha uheldige langtidseffekter, også i terapeutiske doser. Det er ikke entydige data på dette (9), men flere studier peker i retning av at motoriske komplikasjoner som oftest er forårsaket av pulset levodopastimulering. Det er også holdepunkter for at motoriske komplikasjoner inntrer senere når behandlingen starter med dopaminagonist og levodopa legges til ved behov, enn når pasientene får levodopa som monoterapi fra begynnelsen (10, 11). Dopaminagonister er derfor anbefalt av de fleste nevrologer som førstevalg hos yngre pasienter. Men hos eldre pasienter og hos pasienter som pga. andre sykdommer har kortere forventet levetid og dermed mindre risiko for langtidskomplikasjoner, er det vanlig å starte med levodopa. I Norge finnes det fem dopaminagonister på markedet. Medikamentene har god symptomatisk effekt den første tiden hos mange pasienter. Hos noen har disse legemidlene betydelige bivirkninger og beskjeden effekt, og forutsetningen for å fortsette med dopaminagonist er at medikamentet gir en effekt som minsker pasientens funksjonstap i en grad som er sosialt meningsfullt, og at ev. bivirkninger er akseptable. Om dette ikke er tilfelle, bør man velge levodopa. Medikamenter uten ergotbivirkninger foretrekkes (ropinirol, pramipexol og rotigotin). Levodopa finnes både som standardpreparater og depotpreparater. Standardprepa- Tidsskr Nor Legeforen nr. 18, 2008;

17 Tabell 1 Norske og engelsk navn for de vanligste motoriske komplikasjoner som ses hos pasienter med Parkinsons sykdom Norsk navn på manifestasjon Engelsk navn Kort beskrivelse Doseavhengig forverring Overdoseringsdyskinesier End-of-dose deterioration eller wearing off Peak dose dyskinesia rater gir muligens noe høyere pulsede levodopakonsentrasjoner i hjernen enn depotpreparatene, noe som teoretisk kan være uheldig med tanke på utvikling av motoriske komplikasjoner. Dette er imidlertid ikke vist i kliniske studier. Standardpreparat velges nå av de fleste pga. bedre absorpsjon, spesielt hos eldre, som ofte har uregelmessig ventrikkeltømming. Doseringen av dopaminagonister og levodopapreparater må utprøves individuelt. Levodopa som initial monoterapi ved Parkinsons sykdom bør ikke doseres høyere enn 600 mg for standardpreparat og 800 mg for depotformulering. Om det er nødvendig med høyere dosering, bør man vurdere å legge til eller oppjustere en dopaminagonist. Om man ved oppstart av antiparkinsonbehandling velger å gi levodopa, har man i enkelte kretser internasjonalt anbefalt å gi tilskudd av en hemmer av enzymet katekolamin-0-metyltransferase (COMT-hemmer) for å oppnå jevnere tilførsel av levodopa til hjernen og det pågår studier for å avklare dette nærmere. Det er foreløpig usikkert om et slikt opplegg påvirker sykdomsforløpet i gunstig retning, og i Norge kan COMT-hemmere ikke skrives ut på denne indikasjonen. Motoriske komplikasjoner Motoriske komplikasjoner defineres som svingninger i motorisk funksjonsnivå og/ eller ufrivillige bevegelser (dyskinesier). Når den totale dopaminerge stimulering (summen av dopamin og ev. tilførte dopaminerge medikamenter) ligger innenfor eller over det terapeutiske vinduet, er pasienten bevegelig («på» (on)). Når stimuleringen er utilstrekkelig og under det terapeutiske vinduet, dominerer de parkinsonistiske symptomene (pasienten er «av» (off)). Dyskinesier kan oppstå både når dopaminerg stimulering Forutsigbart fenomen der økende parkinsonistiske symptomer oppstår når virkningen av en levodopadose forsvinner Forutsigbare hyperkinesier som oppstår ved serumkonsentrasjon over terapeutisk område Morgendystoni Early-morning dystonia Forutsigbart fenomen som gir smertefulle, dystone vridninger tidlig på morgenen, oftest i føttene Difasiske dystonier eller dyskinesier Diphasic dystonia and dyskinesia Forutsigbare dystonier eller dyskinesier som forekommer både ved stigende og ved fallende serumkonsentrasjon Plutselig av (off) Sudden off Rask uforutsigbar og tydelig forverring av parkinsonistiske symptomer Jojofenomen Jo-jo phenomena Uforutsigbare raske svingninger mellom offog on-faser Tilfrysning Freezing En uforutsigbar uttalt tilstivning som kommer som oftest i av-fase, men kan i sjeldne tilfeller oppstå i på-fase (ukjent mekanisme) er høyere eller lavere enn det terapeutiske vinduet. Lav alder ved sykdomsdebut, sykdommens alvorlighetsgrad, bruk av høye levodopadoser og varighet av sykdommen disponerer for utvikling av motoriske komplikasjoner. Mange pasienter utvikler etter hvert motoriske fluktuasjoner og dyskinesier. Disse synes særlig å være forårsaket av behandling med levodopa, men noen typer motoriske fluktuasjoner kan også forekomme hos pasienter som ikke har fått levodopa. Levodopa er avhengig av intakte nigrostriatale nerveterminaler for å omdannes til dopamin og lagres. Lagringskapasiteten reduseres når sykdommen forverres. Virketiden av hver levodopadose blir kortere og man blir mer avhengig av en jevn tilførsel av levodopa fra blodet. Man sier det terapeutiske vinduet har blitt smalere. Disse forandringene har sannsynligvis stor betydning for de fleste typer motoriske komplikasjoner. Motoriske komplikasjoner kan være forutsigbare (dvs. relatert til medikamentvirkning) eller uforutsigbare og i tabell 1 beskrives de vanligste symptomene. Behandling av motoriske komplikasjoner Det finnes ingen enkel og meget effektiv behandling av motoriske komplikasjoner (motoriske fluktuasjoner og hyperkinesier). Når de er relatert til medikamentinntak, prøver man å justere medikamentdosene for å oppnå en mest mulig stabil dopaminerg stimulering gjennom dagen. Mange pasienter vil allerede fra starten av behandlingen ha fått medikamenter med tanke på en jevnest mulig dopaminerg stimulering, og nye tiltak vil da i stor grad måtte skreddersys til hver enkelt pasient, avhengig av allerede pågående behandling (3, 4). Hvis pasienten ikke allerede bruker en dopaminagonist, er det rimelig å legge til dette. Dopaminagonister virker uavhengig av nigrostriatale terminaler og har lengre virketid enn levodopa. Derfor kan agonister gi en jevnere stimulering av dopaminreseptorene og således motvirke fluktuasjoner. En annen mulighet er å bedre den perifere farmakokinetikken ved å prøve å oppnå en jevnere serumkonsentrasjon av levodopa, og derigjennom en jevnere dopaminfrigjøring i striatum. Dette kan oppnås ved å dosere levodopa hyppigere og i mindre doser, eller å gi en COMT-hemmer sammen med levodopa. COMT-hemmeren øker biotilgjengeligheten av levodopa og forlenger virketiden av hver dose, uten at maksimalkonsentrasjonen av levodopa i plasma øker nevneverdig. Levodopadosen må da ofte reduseres med inntil 30 % pga. den økte biotilgjengeligheten, samtidig som de motoriske fluktuasjoner kan reduseres. Depotformuleringer av levodopa skal teoretisk også gi en jevnere frigjøring av medikament over tid, men i praksis har disse vist seg å gi et relativt lite bidrag til å stabilisere serumkonsentrasjonen. Depotpreparatene har dårligere biotilgjengelighet enn standardformuleringene av levodopa, og bruk av et slikt preparat krever derfor normalt en noe høyere døgndose. De sentralt virkende MAO-B-hemmerne selegilin og rasagilin kan også være med på å jevne ut forutsigbare motoriske fluktuasjoner. Hver type motorisk komplikasjon må vurderes separat, slik at medikamentell justering blir mest mulig optimal. Man må unngå overdosering. En god behandling forutsetter kjennskap til pasientens tilstand gjennom hele døgnet. Det er nyttig at pasienten fyller ut bevegelsesskjema med angivelse av «av» og «på» i forhold til medikamentinntak i minst 3 4 dager, slik at man får best mulig kunnskap om pasientens problemer. Hos noen pasienter kan det pga. alder og/ eller helsetilstand være lite ønskelig å bruke mange forskjellige medikamenter. For disse kan det være hensiktsmessig bare å øke antall doseringer av levodopa uten at døgndosen blir vesentlig økt. Ytterligere økning av enkeltdosene fører sjelden frem, men det er likevel viktig at hver enkelt dose er stor nok til at pasientene kommer i sikker på-fase. Ved noen forutsigbare motoriske komplikasjoner vil anbefalingen avvike noe (3, 4): Ved difasiske dystonier og dyskinesier er det viktig at pasientene tar store nok enkeltdoser til å komme i sikker på-fase. Man kan også forsøke med COMT-hemmer eller dopaminagonist. Dersom fluktuasjonene ikke bedres ved andre tiltak, kan det bli aktuelt med dyp hjernestimulering eller å tilføre levodopa via pumpe og sonde direkte til duodenum gjennom perkutan endoskopisk gastroduodenostomi (PEG). Ved dystonier tidlig om morgenen bør man først forsøke oppløselig levodopa profylaktisk tidligst mulig på morgenen. Ved stadig gjentatte, smertefulle og terapiresis Tidsskr Nor Legeforen nr. 18, 2008; 128

18 MEDISIN OG VITENSKAP tente fokale dystonier kan man vurdere lokal injeksjonsbehandling med botulinumtoksin eller apomorfin som subkutan injeksjon. Uforutsigbare motoriske komplikasjoner er vanskelige å behandle. Generelt trenger denne type pasienter en balansert kombinasjon av agonist og levodopa med nedbrytningshemmere (entacapone, selegilin eller rasagilin). Ofte må pasientene benytte relativt hyppig dosering (minst fem ganger daglig). Absorpsjon av medikamenter påvirkes av gastrostase etter måltider, og pasientene må derfor tilpasse måltidene og type ernæring til medikamentinntaket. Proteinrike måltider kan føre til nedsatt tilgang av levodopa til hjernen. Dette skyldes redusert opptak over blod-hjerne-barrieren, fordi levodopa er en aminosyre som kommer i konkurranse med andre aminosyrer i et transportsystem med begrenset kapasitet. Dersom pasienten likevel har raskt innsettende uforutsigbare av-faser kan man forsøke oppløselig levodopa. Effekt kan forventes i løpet av minutter. Dersom pasienten fortsatt opplever uttalte svingninger med ukontrollerbare parkinsonistiske symptomer (av-fase) kan man prøve apomorfin subkutant som injeksjon eller kontinuerlig infusjon. Ved første gangs bruk av apomorfin, må pasientene forbehandles med domperidon 20 mg 3 i to dager. Dette hindrer de perifere bivirkningene av apomorfin. Domperidon kan reduseres og ofte seponeres gradvis etter noen uker/måneder. Apomorfin brukes gjerne i doser på 1 6 mg subkutant ved behov. Det kan være fysisk vanskelig for pasienten å sette dosen i av-fase og pårørende bør derfor få opplæring. Hvis medikamentell behandling ikke har tilstrekkelig effekt på de motoriske plagene, kan nevrokirurgisk behandling vurderes. Risiko for komplikasjoner gjør at nevrokirurgisk behandling bare er et alternativ for pasienter med besværlige symptomer som ikke lar seg kontrollere tilfredsstillende med medikamenter. Dyp hjernestimulering (deep brain stimulation, DBS) er i dag nesten eneste aktuelle nevrokirurgiske behandling ved parkinsonisme (12 14). Behandlingen blir omtalt i en egen artikkel i denne serien (15). Dyp hjernestimulering hos parkinsonpasienter er først og fremst aktuelt ved invalidiserende tremor og alvorlige motoriske fluktuasjoner. I begge tilfeller er nucleus subthalamicus (STN) som regel det foretrukne målområdet for stimuleringen, men Vim-kjernen i thalamus velges av og til som målområde hos eldre pasienter med invalidiserende tremor. Pasienter som opplever økt hjelpebehov i av-fasen, men er selvhjulpne i på-fasen, vil som regel ha god nytte av kirurgisk behandling dersom kriteriene for kirurgi ellers er til stede. Det er imidlertid svært viktig at det gjennomføres en grundig vurdering av mulige kontraindikasjoner som alder og redusert kognitiv funksjon. Til pasienter med fluktuerende motoriske symptomer vil duodenal infusjon av levodopa gjennom PEG-sonde være et alternativ. Duodenal infusjon av levodopa gir jevnere serumnivå av levodopa og mindre motoriske fluktuasjoner (16). De fleste pasienter som tilbys denne behandling er allerede operativt behandlet og har STN-stimulator, eller de har kontraindikasjoner mot nevrokirurgisk behandling av sykdommen. Pasientene gjennomgår først uttesting med infusjon av levodopa gjennom nasoduodenal sonde. Dersom de opplever klar positiv effekt på de motoriske komplikasjonene og tolererer størrelsen på pumpen (ca. 400 g), søkes refusjon av levodopasuspensjonsgel fra NAV. Pasientene reinnlegges deretter for anleggelse av duodenal sonde via perkutan endoskopisk gastroduodenostomi. Behandlingen lar seg vanligvis gjennomføre uten større problemer, men duodenalsonden kan gå tilbake i ventrikkelen, og man ser ikke sjelden teknisk svikt av utstyret (spesielt tilstivning og lekkasje i slanger). Likeledes kreves en viss teknisk innsikt for å bruke pumpen, og det er vår erfaring at det bør være en nær pårørende som bistår pasienten med bruk av pumpen. Oppgitte interessekonflikter: Forfatterne har mottatt reisestøtte og/eller forelesningshonorarer fra ulike firmaer som forhandler legemidler eller utstyr til behandling av Parkinsons sykdom. Litteratur 1. Quinn NP, Husain FA. Clinical algorithm. Parkinson's disease. BMJ 1986; 293: Horstink M, Tolosa E, Bonuccelli U et al. Review of the therapeutic management of Parkinson's disease. Report of a joint task force of the European Federation of Neurological Societies and the Movement Disorder Society-European Section. Part I: early (uncomplicated) Parkinson's disease. Eur J Neurol 2006; 13: Horstink M, Tolosa E, Bonuccelli U et al. Review of the therapeutic management of Parkinson's disease. Report of a joint task force of the European Federation of Neurological Societies (EFNS) and the Movement Disorder Society-European Section (MDS-ES). Part II: late (complicated) Parkinson's disease. Eur J Neurol 2006; 13: Pahwa R, Factor SA, Lyons KE et al. Practice parameter: treatment of Parkinson disease with motor fluctuations and dyskinesia (an evidence-based review): report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology 2006; 66: Revidert terapianbefaling ved Parkinsons sykdom, versjon IV. Nyhetsbulletin høsten Stavanger: Interessegruppen for Parkinsons sykdom i Norge, Tatton WG, Greenwood CE. Rescue of dying neurons: a new action for deprenyl in MPTP parkinsonism. J Neurosc Res 1991; 30: Larsen JP, Boas J, Erdal JE and the Norwegian- Danish Study Group. Long-term observation shows that selegiline delays the clinical disease progression in patients with early Parkinson's disease. Eur J Neurol 1999; 6: Pålhagen S, Heinonen E, Hägglund J and the Swedish Parkinson Study Group. Selegiline slows the progression of the symptoms of Parkinson disease. Neurology 2006; 66: Parkinson Study Group. Levodopa and the progression of Parkinson's disease. N Engl J Med 2004; 351: Holloway RG, Shoulson I, Fahn S et al. Pramipexole vs levodopa as initial treatment for Parkinson disease: a 4-year randomized controlled trial. Arch Neurol 2004; 61: Rascol O, Brooks DJ, Korczyn AD et al. Development of dyskinesias in a 5-year trial of ropinirole and L-dopa. Mov Disord 2006; 21: Kleiner-Fisman G, Herzog J, Fisman DN et al. Subthalamic nucleus deep brain stimulation: summary and meta-analysis of outcomes. Mov Disord 2006; 21 (suppl 14): Goetz CG, Poewe W, Rascol O et al. Evidencebased medical review update: pharmacological and surgical treatments of Parkinson's disease: 2001 to Mov Disord 2005; 20: Krack P, Batir A, Van Blercom N et al. Five-year follow-up of bilateral stimulation of the subthalamic nucleus in advanced Parkinson's disease. N Engl J Med 2003; 349: Toft M, Lilleng B, Ramm-Pettersen J et al. Behandling av bevegelsesforstyrrelser med dyp hjernestimulering. Tidsskr Nor Legeforen 2008; 128: Lundquist C, Nystedt T, Reiersen O et al. Kontinuerlig behandling med levodopa ved Parkinsons sykdom. Tidsskr Nor Lægeforen 2005; 125: Manuskriptet ble mottatt og godkjent Medisinsk redaktør Odd Terje Brustugun. Tidsskr Nor Legeforen nr. 18, 2008;

19 Oversiktsartikkel Nevropsykiatriske og kognitive symptomer ved Parkinsons sykdom Sammendrag Bakgrunn. Ved Parkinsons sykdom opptrer det i tillegg til motoriske symptomer et stort spekter av nevropsykiatriske symptomer. Stor forskningsaktivitet de siste ti årene har gitt ny kunnskap om dette feltet. Materiale og metode. Oversikten er basert på egen forskning og klinisk erfaring. Artikler er funnet ved søk imedline. Resultater og fortolkning. Nevropsykiatriske symptomer opptrer hos de aller fleste pasienter, og bidrar til redusert livskvalitet hos pasienter og pårørende, ytterligere funksjonssvikt og økt forbruk av helsetjenester. Både medikamentell og kirurgisk behandling kan utløse eller forverre slike symptomer. Kognitiv svekkelse og demens er blant de hyppigste og mest alvorlige komplikasjoner til Parkinsons sykdom. Det finnes foreløpig ingen sykdomsmodifiserende behandling, men rivastigmin har vist effekt i en stor, randomisert studie. Synshallusinasjoner opptrer hyppig, er ofte vedvarende, men kan behandles med klozapin dersom ikke dosereduksjon av antiparkinsonbehandling hjelper. Depresjon forekommer hyppig, særlig de milde former, men det foreligger lite kunnskap om behandling. Andre hyppige nevropsykiatriske tilstander er apati, angst og søvnforstyrrelser. Nevropsykiatriske symptomer er så hyppig ved Parkinsons sykdom at de må anses som et sentralt aspekt ved sykdommen, og det er viktig at leger har kunnskap om dette. Dag Aarsland daa@sus.no Nasjonalt kompetansesenter for bevegelsesforstyrrelser Stavanger universitetssjukehus 4068 Stavanger og Seksjon for psykiatri og nevrologi Institutt for klinisk medisin Universitetet i Bergen Kenn Freddy Pedersen Nasjonalt kompetansesenter for bevegelsesforstyrrelser Stavanger universitetssjukehus og Nevrologisk avdeling Stavanger universitetssjukehus Uwe Ehrt Nasjonalt kompetansesenter for bevegelsesforstyrrelser Stavanger universitetssjukehus og Psykiatrisk klinikk Stavanger universitetssjukehus Kolbjørn Bronnick Nasjonalt kompetansesenter for bevegelsesforstyrrelser Stavanger universitetssjukehus Michaela D. Gjerstad Nasjonalt kompetansesenter for bevegelsesforstyrrelser Stavanger universitetssjukehus og Nevrologisk avdeling Stavanger universitetssjukehus Jan Petter Larsen Nasjonalt kompetansesenter for bevegelsesforstyrrelser Stavanger universitetssjukehus og Seksjon for psykiatri og nevrologi Institutt for klinisk medisin Universitetet i Bergen I tillegg til endringer i de klassiske nigrostriatale dopaminerge strukturer, opptrer det endringer i en lang rekke andre nevrotransmittersystemer og limbiske og kortikale strukturer ved Parkinsons sykdom. Det er derfor ikke overraskende at det også opptrer affektive, kognitive og perseptuelle forstyrrelser samt endring i initiativ, søvn-våkenhets-regulering og oppmerksomhet. Ved få andre sykdommer er grenseområdet mellom nevrologi og psykiatri så omfattende og utfordrende som ved Parkinsons sykdom, og studier av dette har bidratt til økt forståelse av forholdet mellom hjerne og atferd. De nevropsykiatriske symptomene er mange og varierte, og kan grupperes i syndromer dominert av depresjon, hallusinasjoner, søvnforstyrrelser, apati og agitasjon (1). I denne artikkelen vil vi gjennomgå forekomst, symptomutforming, årsaksmekanismer, diagnostikk og behandling av kognitive og nevropsykiatriske forstyrrelser ved Parkinsons sykdom. Disse symptomene er viktige ikke bare fordi de forekommer hyppig, men også fordi de gir redusert livskvalitet både for pasientene og deres pårørende, gir økt sykelighet med funksjonssvikt, risiko for sykehjemsinnleggelse og økt forbruk av helsetjenester. De er dessuten viktige fordi de til en viss grad er tilgjengelig for behandling. Materiale og metode Artikkelen er basert på litteraturgjennomgang og egen forskning. Artikler er funnet ved søk i Medline. Hovedpunktene er oppsummert i tabell 1. Kognitiv svikt og demens Forekomst og profil Allerede ved diagnosetidspunktet vil man hos ca. en tredel kunne påvise mild kognitiv svekkelse (2). Selv om de mest typiske forandringer er redusert oppmerksomhet, eksekutiv fungering og visuospatial svikt, er det også påvist redusert hukommelse. Oppmerksomhetssvikten er det mest karakteristiske symptom ved Parkinsons sykdomdemens sammenliknet med Alzheimers sykdom (3), og er vist å være en viktig årsak til redusert praktisk og sosial funksjonsevne (4). En tredel av alle pasienter med Parkinsons sykdom har demens. Risiko for demens er 4 6 ganger større hos pasienter med Hovedbudskap Flere nevropsykiatriske tilstander forekommer hyppig og har betydelige kliniske konsekvenser ved Parkinsons sykdom Depresjon, synshallusinasjoner, apati, kognitiv svekkelse og ulike søvnforstyrrelser er de vanligste Hallusinasjoner kan behandles med klozapin og demens med rivastigmin, mens det foreligger lite kunnskapsbasert viten for de andre tilstandene Leger som behandler pasienter med Parkinsons sykdom bør kjenne til disse sentrale aspekter ved sykdommen 2072 Tidsskr Nor Legeforen nr. 18, 2008; 128:

20 MEDISIN OG VITENSKAP Parkinsons sykdom enn i den generelle befolkningen, og øker med varighet av sykdom, alder og alvorlighetsgraden av motoriske symptomer. Pasienter som har relativt uttalte posturale endringer og gangforstyrrelser, har spesielt stor risiko for å utvikle demens (5). Den kumulative risiko for demens er derfor svært høy, og opptil 80 % vil utvikle demens. Det er nylig publisert kriterier for demens ved Parkinsons sykdom (6) (ramme 1 og 2), og også anbefalinger om hvilke diagnostiske prosedyrer som kan benyttes for å stille diagnosen demens ved Parkinsons sykdom (7). Forløp og behandling Den kognitive svikt er som regel progredierende, og pasienter med mild kognitiv svikt har en betydelig høyere risiko for å utvikle demens enn pasienter med intakt kognitiv fungering (8). Atrofi av kortikale og subkortikale strukturer er påvist både hos pasienter med demens og med mild kognitiv svikt (9). I tillegg bidrar sannsynligvis nevrokjemiske forandringer, særlig kolinerge forstyrrelser (10). Det finnes foreløpig ingen behandling som kan påvirke denne degenerative prosessen, og sykdomsmodifiserende behandling er derfor ikke tilgjengelig. Kolinesterasehemmeren rivastigmin har vist positiv effekt på demens ved Parkinsons sykdom (11), også oppmerksomhet, særlig hos pasienter med synshallusinasjoner, og bør derfor forsøkes hos alle med Parkinsons sykdom og demens. Synshallusinasjoner og vrangforestillinger Forekomst og klinisk bilde Synshallusinasjoner er blant de mest karakteristiske nevropsykiatriske symptomer ved Parkinsons sykdom. Dersom milde former inkluderes, som illusjoner og flyktige opplevelser av tilstedeværelse av objekter i periferien av synsfeltet, vil opptil 40 % ha slike symptomer (12). Mer alvorlige symptomer er sjeldnere, men forekommer likevel hos % ved Parkinsons sykdom, og er spesielt hyppig hos pasienter med demens og med søvnforstyrrelser. Svekket visus og visuelle persepsjonsforstyrrelser gir også økt risiko for synshallusinasjoner. Typisk er stereotype, repeterende synsopplevelser, ofte mennesker eller dyr, som opptrer særlig om kvelden og natten. Enkelte pasienter kan være klar over at dette er sykelige fenomener (innsikt), men ofte, særlig hos kognitivt svekkede pasienter, oppleves de som reelle, og kan ha atferdsmessige konsekvenser. Av og til ledsages de av vrangforestillinger. Diagnostiske kriterier for psykose assosiert med Parkinsons sykdom er publisert (13) (ramme 3). Diagnostikk og forløp En enkel metode er å bruke spørsmål 2 av Unified Parkinson s Disease Rating Scale Tabell 1 Forekomst, diagnoseverktøy og behandling av nevropsykiatriske symptomer ved Parkinsons sykdom Symptom Forekomst Diagnostiske Behandling Evidensnivå 1 hjelpemidler Depresjon Alvorlig % Mild 20 30% MADRS, GDS, BDI SSRI, pramipexol, ECT Usikkert Psykose Alvorlig 5 10 % Mild 30 40% Kognitiv svikt Mild Demens 30 % NPI, UPDRS I Stroop-test, verbal flyt MMSE, klokketest (UPDRS) (14). Alternativt kan man bruke generelle psykiatriske skalaer som Nevropsykiatrisk inventorium (NPI), et pårørendebasert strukturert intervju (15). Det er holdepunkter for at hallusinasjonene øker med tiden, er kroniske og ofte progredierende (16). Etiologi og behandling Mens man lenge antok at synshallusinasjoner var bivirkninger til dopaminerge antiparkinsonmidler, mener man nå at spesifikke hjerneforandringer er like viktige. Antiparkinsonmidler kan likevel være utløsende faktor, og dopaminagonister gir høyere forekomst av hallusinasjoner enn levodopa (17). Økt forekomst av lewylegemer i hjernebarken (18) og kolinerg svikt (19) er assosiert med hallusinasjoner. Behandling av hallusinasjoner ved Parkinsons sykdom er utfordrende fordi antiparkinsonmedikamenter kan utløse eller forverre symptomene, mens antipsykotiske legemidler kan forverre motorikk. Den best etablerte behandling for synshallusinasjoner ved Parkinsons sykdom er klozapin (20), som ikke forverrer motoriske symptomer, og til og med kan forbedre tremor. Den hyppigste bivirkningen av klozapin er sedasjon, Angst % HADS Benzodiazepiner SSRI Apati % UPDRS I, NPI Kolinesterasehemmer D-agonister Amfetaminderivater Klozapin Andre atypiske Kolinesterasehemmere Rivastigmin Andre Impulskontrollforstyrrelse Søvnforstyrrelser 10 % 2 SCID, NPI 3 Reduksjon av dopaminagonist Hypersomni 40 % Insomni 60 % RBD % Epworth Elektrofysiologiske undersøkelser Koffein Mianserin, zopiklon Klonazepam, melatonin NB. Ved alle tilstander vil justering av antiparkinsonbehandling kunne forbedre tilstanden I Ikke anbefalt II 1 Nivå 1: Randomiserte, kliniske forsøk Nivå II: Kontrollerte kliniske forsøk eller kontrollerte observasjonsstudier som for eksempel kohortstudier eller pasient-kontroll-studier Nivå III: Ikke-kontrollerte studier som kasusserier 2 Av pasienter som behandles med dopaminagonister 3 Ingen etablert metodikk Forkortelser: BDI: Beck Depression Inventory. ECT: Electroconvulsive treatment. GDS: Geriatric Depression Scale. HADS: Hospital Anxiety and Depression Scale. MADRS: Montgomery and Asberg Depression Rating Scale. MMSE: Mini-Mental State Examination. NPI: Nevropsykiatrisk inventorium. RBD: REM-sleep Behavioural Disorder. SCID: Structured Clinical Interview for Diagnosis of Axis 1 disorder. SSRI: Selective serotonin reuptake inhibitor. UPDRS I: Unified Parkinson s Disease Rating Scale, subscale 1 I II III men det viktigste problemet er en viss økt risiko for agranulocytose som gjør det nødvendig med regelmessige blodprøver med telling av hvite blodceller under hele behandlingsforløpet. Undersøkelser med kvetiapin, som er mye brukt og anbefalt, har ikke vist effekt. Risperidon og olanzapin gir forverring av parkinsonisme, mens nyere antipsykotika har enten vist manglende effekt (aripiprazol) eller undersøkelsene har vært utført med mangelfull metodikk uten bruk av kontrollgruppe (ziprasidon). Det er de senere år kommet alarmerende rapporter om økt risiko for kognitiv svikt, cerebrovaskulære hendelser og dødelighet hos eldre som bruker antipsykotika (21). Man må derfor nøye vurdere bruken av antipsykotika til eldre. Det er enkelte holdepunkter for at kolinesterasehemmere kan ha en positiv effekt på hallusinasjoner ved Parkinsons sykdom, men dette er ikke undersøkt systematisk hos pasienter med hallusinasjoner. Viktige behandlingstiltak er undersøkelse og sanering av mulig utløsende faktorer som somatisk sykdom, delirium, eller medikamenter, og forsiktig nedtrapping av antiparkinsonmedikamenter inntil forverring av motoriske symptomer. Mestringsstrategier som visuelle (se bort, fokusere på andre ting), kognitive III III III Tidsskr Nor Legeforen nr. 18, 2008;