Bruk av avansert behandling ved Parkinsons sykdom i Norge

Transkript

1 Originalartikkel Bruk av avansert behandling ved Parkinsons sykdom i Norge BAKGRUNN Mange pasienter med Parkinsons sykdom med alvorlige motoriske fluktuasjoner har nytte av avansert behandling enten dyp hjernestimulering eller kontinuerlig pumpebehandling med intestinalgel med levodopa-karbidopa eller apomorfin. Dyp hjernestimulering regnes som en delt nasjonal eller flerregional tjeneste. I dag gis denne behandlingen ved St. Olavs hospital, frem til 2012 ble den så gitt ved Haukeland universitetssykehus. Det finnes ikke tilsvarende gerafiske begrensninger for pumpebehandling. Vi ønsket derfor å undersøke gerafiske forskjeller i bruken av de to vanligste formene for avansert behandling for Parkinsons sykdom. MATERIALE OG METODE Fylkestilhørigheten til alle pasienter som mottok dyp hjernestimulering eller pumpebehandling med intestinalgel med levodopa-karbidopa i perioden ble registrert ved hjelp av data fra henholdsvis sykehusenes operasjonsstatistikk Reseptregisteret. RESULTATER I alt 262 pasienter med Parkinsons sykdom startet avansert behandling, 146 med dyp hjernestimulering 116 med levodopa-karbidopa-pumpe. Fire fylker skilte seg signifikant fra de øvrige i bruken av de to metodene. Møre Romsdal, Nordland Sør- Trøndelag behandlet en signifikant større andel av pasientene med dyp hjernestimulering, mens i Raland fikk en signifikant større andel levodopa-karbidopa-pumpebehandling. FORTOLKNING Avansert behandling for Parkinsons sykdom blir tilbudt over hele landet, men det er signifikante gerafiske forskjeller i hvilken behandling som blir startet. Én mulig forklaring på dette er at pasienter i forskjellige fylker får ulik informasjon om behandlingsalternativene. Parkinsons sykdom er en kronisk prredierende nevrodegenerativ sykdom. Den kjennetegnes av motoriske problemer i form av tremor, rigiditet akinesi/bradykinesi (1, 2). I Norge er det funnet en insidens av sykdommen på 12,6 per innbyggere per år, tilsvarende det som er rapportert fra andre land i Vest-Europa Nord-Amerika (3). Vi har derfor ingen grunn til å tro at det er særlige forskjeller i insidens mellom forskjellige deler av Norge, men dette har aldri vært undersøkt spesielt. Forekomsten øker med stigende alder. Dette er vist i en tysk undersøkelse, der man fant en prevalens på 1,7 % hos dem over 65 år (4). Tap av dopaminerge nevroner i substantia nigra derav følgende redusert dopaminfrigjøring i striatum er sentralt i patenesen (5). Ved symptomatisk behandling av sykdommen forsøker man å korrigere for denne dopaminmangelen (1, 6). I tidlige stadier har peroral terapi med levodopa /eller dopaminagonister god effekt, men etter et par års behandling med levodopa utvikler mange pasienter motoriske fluktuasjoner, som svingninger i motorisk funksjonsnivå, / eller dyskinesier, som ufrivillige bevegelser (7). Nye norske tall viser at over 50 % utvikler slike motoriske fluktuasjoner i løpet av de første fem år etter at diagnosen er stilt (8). Dette skjer til tross for at medikamentell behandling kan bestå av flere preparater for å motvirke svingninger i effekten (6). Når mange pasienter likevel utvikler fluktuasjoner, skyldes det blant annet at hjernen får dårligere lagringskapasitet for dopamin etter hvert som sykdommen prredierer at levodopadosen derfor varer kortere (9). Dette kan delvis motvirkes ved å bruke mindre, men hyppigere levodopadoser for å unngå store svingninger i medikamentnivå. Men etter hvert som sykdommen prredierer det terapeutiske vinduet blir stadig smalere, vil mange pasienter få invalidiserende motoriske fluktuasjoner på tross av hyppig dosering. Det er i disse tilfellene at avansert behandling er aktuelt. Det er tre aktuelle former for avansert terapi ved langtkommet Parkinsons sykdom: kontinuerlig pumpebehandling med en intestinalgel med levodopa-karbidopa (Duodopa), kontinuerlig pumpebehandling med dopaminagonisten apomorfin dyp hjernestimulering. Ved levodopa-karbidopa-pumpebehandling tilføres en gel med medikamentet til tynntarmen gjennom en perkutan endoskopisk gastrostomi med jejunal sonde (PEG-J) (10). Apomorfin blir infundert subkutant, som oftest på buken (11). Dyp hjernestimulering innebærer implantasjon av elektroder i hjernen, vanligvis bilateralt i nucleus subthalamicus, for lavspent høyfrekvent elektrisk stimulering (12). Elektrodene kobles til en Beriwan Ezat Nevrolisk avdeling Det medisinske fakultet Lasse Pihlstrøm Nevrolisk avdeling Jan Aasly Avdeling for nevroli klinisk nevrofysioli St. Olavs hospital Norges teknisk-naturvitenskapelige universitet Ole-Bjørn Tysnes Nevrolisk avdeling Haukeland universitetssykehus Klinisk institutt 1 Universitetet i Bergen Arild Egge Nevrokirurgisk avdeling Espen Dietrichs espen.dietrichs@medisin.uio.no Nevrolisk avdeling Institutt for klinisk medisin Deler av denne studien er basert på en klausulert studentoppgave av førsteforfatter. > Se lederartikkel side 592 Engelsk oversettelse på HOVEDBUDSKAP Vi fant klare gerafiske forskjeller i hvilken type avansert behandling ved Parkinsons sykdom som ble anvendt Bruken av dyp hjernestimulering pumpebehandling med intestinalgel med levodopakarbidopa varierte mellom fylkene Vi fant ikke holdepunkter for å anta at sentrene med delt nasjonal funksjon for dyp hjernestimulering prioriterte pasienter fra egne nærområder Tidsskr Nor Legeforen nr. 9, 2017; 137:

2 Fylke Troms Vestfold Aust-Agder Møre Romsdal Nord-Trøndelag Sn Fjordane Buskerud Oppland Østfold Hordaland Raland Akershus Nordland Telemark Oslo Hedmark Sør-Trøndelag Vest-Agder Finnmark Figur 1 Antall nye pasienter med dyp hjernestimulering, intestinalgel med levodopa-karbidopa pumpebehandling (Duodopa) totalt antall med disse behandlingene per innbyggere i hvert fylke i perioden ekstern prrammerbar nevrostimulator som legges subkutant på brystet (12). Alle de tre metodene er effektive for å redusere motoriske svingninger (13 16). Behandling hjelper til med å holde pasientene i en stabilt god fase (16). Dyp hjernestimulering kan dessuten ha god effekt på medikamentresistent tremor (13 16). Både norske internasjonale behandlingsanbefalinger tilrår vurdering av avansert behandling når pasienter med Parkinsons sykdom får invalidiserende motoriske Duodopa Dyp hjernestimulering Totalt Antall per fluktuasjoner på tross av optimal peroral medikasjon (6, 13, 14). Dette kan for eksempel være hvis de har fluktuasjoner selv om de tar mer enn fem doser levodopa daglig (15). Hvilken avansert behandling man bør velge, er imidlertid mer uklart, det finnes ingen randomiserte, kontrollerte studier der alle de tre alternativene er sammenlignet. I en del tilfeller foreligger det kontraindikasjoner mot én eller flere av de avanserte behandlingsformene, det kan være høy alder, demens, psykiske lidelser, cerebrovaskulær sykdom eller tarmsykdom, men ofte er alle tre formene aktuelle (14 16). I Norge er dyp hjernestimulering siden 2012 definert som en flerregional eller delt nasjonal funksjon, lokalisert til enten Oslo universitetssykehus, Rikshospitalet, eller St. Olavs hospital (17). Før 2012 ble det utført dyp hjernestimulering ved Haukeland universitetssykehus, i en tidligere periode så ved Stavanger universitetssjukehus. Pumpebehandling med intestinalgel med levodopa-karbidopa apomorfin er derimot ikke gerafisk regulert i Norge. Mange nevroliske avdelinger i Norge tilbyr førstnevnte, mens pumpebehandling med apomorfin har vært lite anvendt her i landet, noe som skyldes subkutane bivirkninger på grunn av apomorfinets vevstoksiske effekt (11). Men bruken av apomorfinpumper i Norge synes å ha fått noe større utbredelse etter at det er gjort endringer i pumpesystemet behandlingen av subkutane bivirkninger er forbedret. Siden de ulike avanserte formene for behandling av Parkinsons sykdom er forskjellig regulert, har det vært usikkerhet rundt hvorvidt pasientene i de forskjellige landsdelene får samme behandlingstilbud. Vi ønsket derfor å undersøke om det var gerafiske forskjeller på fylkesnivå i andelen pasienter som har fått en av de to vanlige formene for avansert behandling dyp hjernestimulering levodopa-karbidopa-pumpebehandling. Apomorfinbehandling ble ikke inkludert i vår undersøkelse, siden anslagsvis færre enn ti pasienter startet behandling med apomorfinpumpe i undersøkelsesperioden. Dessuten finnes det ikke noe register som kan identifisere disse, siden Reseptregisteret ikke skiller mellom apomorfin brukt til infusjonsbehandling apomorfin til subkutane injeksjoner pumpeleverandørene ikke har noe egnet register. Så vidt vi vet er det tidligere aldri blitt gjort tilsvarende undersøkelser av gerafiske forskjeller i avansert behandling for Parkinsons sykdom i Norge eller i andre land. Materiale metode Vi inkluderte alle pasienter med Parkinsons sykdom som i perioden startet med avansert behandling i form av intestinalgel med levodopa-karbidopa eller dyp hjernestimulering, til sammen 262 personer. Undersøkelsen var godkjent av Datatilsynet. Fylkestilhørighet ble registrert etter bostedsadresse ved oppstart av behandlingen. Lister over alle som fikk førstegangs elektrodeimplantasjon for dyp hjernestimulering i den undersøkte perioden ved, St. Olavs hospital Haukeland universitetssykehus ble hentet fra de respektive sykehusenes operasjonsstatistikk deretter anonymisert. Anonymiserte opplysnin- 620 Tidsskr Nor Legeforen nr. 9, 2017; 137

3 ger om totalt antall pasienter med Parkinsons sykdom som startet pumpebehandling med intestinalgel med levodopa-karbidopa i hvert fylke i samme tidsperiode er innhentet fra Reseptregisteret, Folkehelseinstituttet. Tallene viser hvor pasientene bodde er uavhengige av hvor selve sondenedleggelsen ble foretatt. For utregning av fylkesvis behandlede pasienter per innbyggere har vi benyttet Statistisk sentralbyrås befolkningsstatistikk for Ifølge byrået er kjønnsfordelingen lik forskjellene i aldersfordeling mellom de ulike fylkene relativt små i den undersøkte perioden (18). Vi lot derfor være å beregne standardiserte befolkningsrater. Vi har undersøkt fordelingen mellom dyp hjernestimulering levodopa-karbidopapumpebehandling i hvert fylke. Statistiske analyser ble gjort i IBM SPSS statistics 22 for Mac. Nullhypotesen var at det ikke er noen systematisk forskjell mellom fylkene i den relative andelen av pasienter som startet med pumpebehandling versus dyp hjernestimulering at eventuell observert variasjon kan forklares med tilfeldige svingninger. Denne hypotesen ble testet med en eksakt test med Monte Carlo-permutasjoner, der signifikansnivået ble satt til p < 0,05. Testen gir en empirisk p-verdi for den observerte fordelingen av behandlinger i en 19 2-tabell (fylker behandlingsalternativer). Om nullhypotesen forkastes ved det gitte signifikansnivået, identifiserer denne testen så den største mulige gruppen av celler i 19 2-tabellen som sammen viser en fordeling forenlig med nullhypotesen. De øvrige cellene, kjennetegnet ved avvikende verdier som faller utenfor denne fordelingen, indikerer dermed hvilke fylker som skiller seg signifikant fra resten. Resultater I den undersøkte perioden var det totalt 262 pasienter med Parkinsons sykdom som startet opp med dyp hjernestimulering (146 pasienter) eller pumpebehandling med intestinalgel med levodopa-karbidopa (116 pasienter). Den fylkesvise fordelingen av disse pasientene er vist i tabell 1 i figur 1. Dyp hjernestimulering. Av 146 pasienter ble 92 (63 %) operert ved Oslos universitetssykehus, 38 (26 %) ved St. Olavs hospital 16 (11 %) ved Haukeland universitetssykehus. Haukeland universitetssykehus sluttet med dyp hjernestimulering da den flerregionale behandlingstjenesten ble opprettet i 2012, siste operasjon ble gjort i mai Fordeling av målområder for elektrodenes plassering var som følger: nucleus subthalamicus i mesencephalon (STN) 84,2 %, VIM-kjernen i thalamus (nucleus ventralis intermedius) 11,6 % GPi (indre segment av globus pallidus) 4,1 %. Antall opererte pasienter per innbyggere i den aktuelle perioden varierte fra 5,9 (Møre Romsdal) til 0 (Finnmark), med et gjennomsnitt for fylkene på 2,9. Finnmark var det eneste fylket der ingen nye pasienter med Parkinsons sykdom fikk dyp hjernestimulering i løpet av disse årene. Intestinalgel med levodopa-karbidopa. For denne typen pumpebehandling varierte antallet fra 5,1 per innbyggere (Troms) til 0 (Nordland). Gjennomsnittstallet var 2,6 behandlede per innbyggere. Avansert behandling samlet. I løpet av den aktuelle perioden varierte antall pasienter med Parkinsons sykdom som fikk avansert behandling med én av disse to behandlingsmetodene fra 8,9 per innbyggere i Troms til 2,7 per innbyggere i Finnmark. Gjennomsnittet for hele Norge var 5,5 pasienter per , eller 1,1 per innbyggere per år. Statistiske analyser. Vi fant signifikant forskjell i den fylkesvise fordelingen mellom pumpebehandling med intestinalgel med levodopa-karbidopa dyp hjernestimulering (p = 0,00078 ved eksakt test). Fylkene som viste en ujevn fordeling var Møre Romsdal, Nordland, Sør-Trøndelag Raland. I de tre førstnevnte fylkene går skjevfordelingen i retning av en overvekt av dyp hjernestimulering. I Raland var det motsatt, altså relativt sett flere med pumpebehandling (tab 1). Siden vi ikke har data for behandling med apomorfinpumpe, vet vi ikke det eksakte antall pasienter med Parkinsons sykdom som fikk én av de tre typene avansert behandling i løpet av undersøkelsesperioden. Selv om diagrammene tilsynelatende viser forskjell mellom fylkene, kan vi derfor ikke presentere statistikk på eventuelle fylkesforskjeller i det totale tilbudet av avansert behandling. Tabell 1 Andelen pasienter per fylke som fikk dyp hjernestimulering av nye pasienter som fikk enten dyp hjernestimulering eller intestinalgel med levodopa-karbidopa pumpebehandling (Duodopa) i perioden Fylke Andel dyp hjernestimulering (%) Finnmark 0 Troms 43 Nordland Nord-Trøndelag 66 Sør-Trøndelag 90 1 Møre Romsdal 83 1 Sn Fjordane 29 Hordaland 48 Raland 30 2 Vest-Agder 21 Aust-Agder 50 Telemark 71 Vestfold 44 Buskerud 44 Akershus 67 Oslo 64 Oppland 54 Hedmark 57 Østfold 44 1 Indikerer signifikant større andel dyp hjernestimulering enn i andre fylker 2 Indikerer signifikant større andel Duodopa Diskusjon Selv om vi tilsynelatende finner stor variasjon mellom fylkene når det gjelder antall pasienter per innbyggere som i løpet av studieperioden startet med avansert behandling enten i form av dyp hjernestimulering eller levodopa-karbidopa-pumpe (fra 8,9 i Troms til 2,7 i Finnmark), er antall individer lavt. Dessuten mangler vi tall for pumpebehandling med apomorfin. Vi kan derfor ikke med sikkerhet fastslå at enkelte fylker tilbyr avansert behandling til færre pasienter enn andre. Det er likevel verdt å bemerke at Finnmark, det eneste fylket i Norge uten egen nevrolisk avdeling, hadde lavest andel pasienter med avansert behandling. Når det gjelder den ulike fordelingen mellom tilbudet av dyp hjernestimulering levodopa-karbidopa-pumpebehandling, er situasjonen annerledes. Ifølge Statistisk sentralbyrå er forskjellene i aldersfordeling mellom de ulike fylkene relativt små i den undersøkte perioden, så dette burde ikke påvirke resultatene. Vi har heller ikke holdepunkter for å anta at det er vesentlige fylkesforskjeller i prevalensen av Parkinsons sykdom eller i prevalensen av pasienter som trenger avansert behandling i Norge. Våre funn tyder derfor på at de to undersøkte formene for avansert behandling brukes ulikt i de forskjellige fylkene. Det er viktig at pasienter over hele landet får et likeverdig behandlingstilbud, observasjonene fra denne studien kan forhåpentligvis bidra til dette ved å påvise sette søkelys på at det faktisk eksisterer forskjeller i den behandlingen som blir gitt i dag. Størrelsen på fylkene skal ikke ha betydning for valg av behandling, men lavt innbyggertall få behandlede pasienter har påvirket våre beregninger gjort det vans- Tidsskr Nor Legeforen nr. 9, 2017;

4 kelig å oppnå statistisk signifikans. Dette viser seg for eksempel ved at fordelingen mellom dyp hjernestimulering levodopakarbidopa-pumpebehandling i Finnmark ikke var signifikant forskjellig fra fordelingen i andre fylker, til tross for at det i undersøkelsesperioden ikke ble utført dyp hjernestimulering hos noen pasienter fra Finnmark. Det finnes ikke klare retningslinjer verken for når avansert behandling skal tilbys eller hvilken form for avansert behandling som bør foretrekkes i hvert enkelt tilfelle (14 16). Både dyp hjernestimulering pumpebehandling blir ofte startet senere enn ønskelig, det er nå en vanlig oppfatning at tilbudet om avansert behandling bør komme så snart det er indikasjon for dette (15, 19). I mange tilfeller foreligger det et valg mellom alle de tre tilgjengelige avanserte behandlingsformene. Da er det mange forskjellige faktorer som kan påvirke hvilken behandling som faktisk blir tilbudt, slik som pasientpreferanse, klinisk skjønn, lokal tilgjengelighet, kunnskap kompetanse, legens personlige erfaringer preferanser, pris, politiske føringer andre. Kostnadsanalyser har vist at dyp hjernestimulering krever mindre helseressurser er et rimeligere behandlingsvalg enn pumpebehandling (20), men det er usikkert i hvilken grad dette har betydning for valg av behandling i Norge, der det gis refusjon til begge typer. Hva som er forklaringen på at Møre Romsdal, Nordland Sør-Trøndelag skiller seg ut med signifikant større andel av dyp hjernestimulering Raland med større andel levodopa-karbidopa-pumpebehandling, er uklart. Stavanger universitetssjukehus drev selv med dyp hjernestimulering forut for studieperioden, én mulighet er at nedleggelsen av denne virksomheten kan ha påvirket valget av type avansert behandling for pasienter fra Raland. Selv om Sør-Trøndelag ligger høyt i andelen av dyp hjernestimulering selv er ett av to fylker som utfører denne behandlingen, er det ikke holdepunkter for å anta at dette flerregionale behandlingstilbudet er skjevfordelt i favør av behandlingsstedenes egne fylker eller egne helseregioner. Både i Sør- Trøndelag Oslo var det 2,7 pasienter med Parkinsons sykdom per innbyggere som ble operert med dyp hjernestimulering i studieperioden, 2,7 var mediantallet for alle Norges fylker. Også Hordaland, som selv hadde operasjonsvirksomhet gjennom mye av studieperioden, hadde operasjonstall på 2,7. Ut fra dette har vi ikke noen grunn til å mistenke at forskjeller i ventetid mellom operasjonsstedene kan ha nevneverdig betydning for valg av behandling. Det er heller ikke sannsynlig at operasjonssentrene vurderer indikasjonen for dyp hjernestimulering veldig forskjellig, selv om andelen pasienter som har fått dyp hjernestimulering i Sør-Trøndelag er høy. Når det gjelder pasientene fra Møre Romsdal Nordland med dyp hjernestimulering, har behandlingen av disse foregått både i Trondheim Oslo. Ulikhetene i valg av behandlingstype kan muligens skyldes lokale forskjeller i den informasjonen som blir gitt til pasientene. Ved behov for avansert behandling er det nettopp pasienten som selv bør ha det avgjørende ordet ved valg av metode (15). I en svensk studie fant man at pasienter med langtkommet Parkinsons sykdom ofte hadde begrenset kunnskap dessuten hadde fått utilstrekkelig informasjon fra legen om de forskjellige typene avansert behandling (21), slik at grunnlaget for å foreta et selvstendig valg var mangelfullt. Men uansett kunnskap er det pasienten som må ta det endelige valget, derfor er det svært viktig at alle de aktuelle pasientene får en best mulig orientering om de ulike mulighetene. I nesten alle fylker er begge de undersøkte behandlingsalternativene gitt i den aktuelle perioden. Unntakene er Nordland, der man bare har benyttet dyp hjernestimulering, Finnmark, som bare har pasienter med levodopa-karbidopa-pumpebehandling. Men tallene fra hvert fylke er små, dette betyr ikke at pasienter fra disse to fylkene ikke hadde mulighet til å velge den andre behandlingsformen. Vi vet fortsatt ikke hvor stor andel av pasientene med Parkinsons sykdom som bør få tilbud om avansert behandling, eller hva som vil være den gunstigste fordelingen mellom de ulike behandlingsformene, verken medisinsk eller samfunnsøkonomisk (15). Derfor kan vi heller ikke avgjøre hvilke fylker som gir optimal behandling. Men det er viktig at pasientene før de skal ta sitt valg får en grundig innføring i alle de tre metodene deres fordeler ulemper (6, 15). Beriwan Ezat (f. 1991) er sisteårs medisinstudent ved Universitetet i Oslo. Lasse Pihlstrøm (f. 1980) er lege, ph.d. klinisk stipendiat ved Institutt for klinisk medisin,. Jan Aasly (f. 1950) er dr.med., spesialist i nevroli, overlege professor. Ole-Bjørn Tysnes (f. 1956) er dr.med., spesialist i nevroli, avdelingssjef professor. følgende interessekonflikter: Han har mottatt foredragshonorar fra flere legemiddelfirmaer, deriblant AbbVie, som leverer levodopa-karbidopa til pumpebehandling. Arild Egge (f. 1960) er dr.med., spesialist i nevrokirurgi seksjonsoverlege med ansvar for funksjonell nevrokirurgi. Espen Dietrichs (f. 1956) er dr.med., spesialist i nevroli, avdelingssjef professor. følgende interessekonflikter: Han har mottatt foredragshonorar fra flere legemiddelfirmaer, deriblant AbbVie, som leverer levodopa-karbidopa til pumpebehandling, NordicInfucare, som leverer apomorfin til pumpebehandling, Medtronic, som leverer implantater for dyp hjernestimulering. Litteratur 1. Larsen JP, Beiske AG, Bekkelund SI et al. Motoriske symptomer ved Parkinsons sykdom. Tidsskr Nor Legeforen 2008; 128: Müller B, Assmus J, Herlofson K et al. Importance of motor vs. non-motor symptoms for healthrelated quality of life in early Parkinson's disease. Parkinsonism Relat Disord 2013; 19: Alves G, Müller B, Herlofson K et al. Incidence of Parkinson's disease in Norway: the Norwegian ParkWest study. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2009; 80: Riedel O, Bitters D, Amann U et al. Estimating the prevalence of Parkinson's disease (PD) and proportions of patients with associated dementia and depression among the older adults based on secondary claims data. Int J Geriatr Psychiatry 2016; 31: Damier P, Hirsch EC, Agid Y et al. The substantia nigra of the human brain. II. Patterns of loss of dopamine-containing neurons in Parkinson's disease. Brain 1999; 122: Nasjonalt kompetansetjeneste for bevegelsesforstyrrelser. Veiledende retningslinjer for diagnostisering behandling ved Parkinsons sykdom. Revidert OmOss/Avdelinger/nasjonalt-kompetansesenterfor-bevegelsesforstyrrelser/Documents/ Behandlingsplaner/PSK%20-%20Retningslinjer% 20for%20diagnostisering%20%20behandling%20 ved%20parkinsons%20sykdom.pdf ( ). 7. Ahlsk JE, Muenter MD. Frequency of levodoparelated dyskinesias and motor fluctuations as estimated from the cumulative literature. Mov Disord 2001; 16: Bjørnestad A, Forsaa EB, Pedersen KF et al. Risk and course of motor complications in a population-based incident Parkinson's disease cohort. Parkinsonism Relat Disord 2016; 22: Sage JI, Mark MH. Basic mechanisms of motor fluctuations. Neuroly 1994; 44 (suppl 6): S Olanow CW, Kieburtz K, Odin P et al. Continuous intrajejunal infusion of levodopa-carbidopa intestinal gel for patients with advanced Parkinson's disease: a randomised, controlled, double-blind, double-dummy study. Lancet Neurol 2014; 13: >>> 622 Tidsskr Nor Legeforen nr. 9, 2017; 137

5 11. Trenkwalder C, Chaudhuri KR, García Ruiz PJ et al. Expert Consensus Group report on the use of apomorphine in the treatment of Parkinson's disease Clinical practice recommendations. Parkinsonism Relat Disord 2015; 21: Toft M, Lilleeng B, Ramm-Pettersen J et al. Behandling av bevegelsesforstyrrelser med dyp hjernestimulering. Tidsskr Nor Legeforen 2008; 128: Ferreira JJ, Katzenschlager R, Bloem BR et al. Summary of the recommendations of the EFNS/ MDS-ES review on therapeutic management of Parkinson's disease. Eur J Neurol 2013; 20: Dietrichs E, Odin P. Algorithms for the treatment of motor problems in Parkinson's disease. Acta Neurol Scand E-publisert Odin P, Ray Chaudhuri K, Slevin JT et al. Collective physician perspectives on non-oral medication approaches for the management of clinically relevant unresolved issues in Parkinson's disease: Consensus from an international survey and discussion prram. Parkinsonism Relat Disord 2015; 21: Volkmann J, Albanese A, Antonini A et al. Selecting deep brain stimulation or infusion therapies in advanced Parkinson's disease: an evidence-based review. J Neurol 2013; 260: Regjeringen.no. Nasjonale tjenester i spesialisthelsetjenesten. Veileder til Forskrift nr av 17. Desember 2010 om godkjenning av sykehus, bruk av betegnelsen universitetssykehus nasjonale tjenester i spesialisthelsetjenesten b2da09c60e9471c9975fe d/veileder_ nasjonale_tjenester_for_innspill.pdf ( ). 18. Statistisk sentralbyrå. Folke- boligtellingen, hovedtall, statistikker/fobhoved ( ). 19. Schuepbach WM, Rau J, Knudsen K et al. Neurostimulation for Parkinson's disease with early motor complications. N Engl J Med 2013; 368: Valldeoriola F, Puig-Junoy J, Puig-Peiró R. Cost analysis of the treatments for patients with advanced Parkinson's disease: SCOPE study. J Med Econ 2013; 16: Lökk J. Lack of information and access to advanced treatment for Parkinson's disease patients. J Multidiscip Healthc 2011; 4: Mottatt , første revisjon innsendt , godkjent Redaktør: Tor Rosness. Tidsskr Nor Legeforen nr. 9, 2017;