Litium - behandlingsanbefaling ved forgiftning

Transkript

1 Litium - behandlingsanbefaling ved forgiftning Fra Giftinformasjonen. Utarbeidet Anbefalingen beskriver kun hovedtrekk ved forgiftning og behandling. Ring Giftinformasjonen ( ) ved behov for ytterligere informasjon eller diskusjon. Litium anvendes profylaktisk mot mani og depresjon ved bipolar lidelse, samt terapeutisk ved mani. Depotpreparatet Lithionit (litiumsulfat) er registrert i Norge i styrker på 6 mmol (42 mg litium) og 12 mmol (83 mg litium). Forgiftninger hos pasienter som bruker litium er farligere og vurderes annerledes enn akutte overdoser hos ikke-brukere. Gå direkte til: Kinetikk Mekanismer Toksisitet Tre distinkte typer litiumforgiftninger Vurdering av sykehusinnleggelse Tolkning av serumkonsentrasjoner Symptomer og kliniske tegn Behandling Initiale tiltak Overvåkning og symptomatisk behandling Bruk av dialyse Sentrale referanser Kinetikk Litium er et lite molekyl (molekylvekt 7 g/mol) med ubetydelig proteinbinding. Depottablettene (Lithionit ) absorberes i løpet av 4-6 timer ved terapeutisk bruk. Ved akutt overdosering er absorpsjonstiden imidlertid forlenget med maksimal serumkonsentrasjon inntil så sent som timer etter inntak. Mulig forklaring er sammenklumping av tabletter ( bezoarer ) i ventrikkel/tarm. Distribusjonsvolumet for litium er 0,6-0,9 L/kg. Det tar 1-2 døgn før distribusjonen fra serum til øvrig vev er ferdig fordi litiumionet passerer biologiske membraner langsomt. Ved terapeutisk bruk transporteres litium aktivt ut av cellene, slik at intracellulære nivåer av litium holdes lavere enn serumnivåene. Ved kroniske forgiftninger svikter denne mekanismen, og litium akkumuleres intracellulært. Eliminasjonen er hovedsakelig renal (95 %) via filtrasjon i glomeruli, uten aktiv sekresjon. Deretter blir % reabsorbert, hovedsakelig i proksimale tubuli. Endogen clearance er ml/min. Intermitterende dialyseclearance kan være flere ganger høyere.

2 Halveringstiden i serum ved terapeutiske doser er oftest timer, ved normal nyrefunksjon. Ettersom eliminasjonen av litium er avhengig av glomerulusfiltrasjonen (GFR), vil halveringstiden forlenges ved redusert nyrefunksjon. Langvarig bruk øker også halveringstiden. Mekanismer Litiumionet ligner natrium (Na + ) og kalium (K + ), og kan transporteres over membraner via de samme mekanismene som disse, bare langsommere. Det tar derfor lang tid før likevekt mellom serum og vev nås. Intracellulært litium i neuronene vil påvirke eksitabilitet og neurotransmisjon via mekanismer som ikke er helt klarlagte. Litiumbehandling kan fremkalle ulike grader av nefrogen diabetes insipidus med manglende urinkonsentrering, polyuri og dehydrering med hypernatremi og hyperosmolalitet. Årsaken er at litium kan redusere effekten av ADH på samlerørene, både ved terapeutisk bruk og ved overdoser. Dette kan forklare hvorfor slike pasienter så lett utvikler (prerenal) nyresvikt ved samtidig febersykdom/dehydrering. Litium skilles ut og reabsorberes av nyrene på samme måte som natrium ved normal væske- og elektrolyttbalanse. Hos pasienter på vedlikeholdsdosering med litium kan dehydrering, natriumtap eller redusert nyrefunksjon føre til redusert filtrasjon og økt litiumkonsentrasjon i blodet. Forhøyede litiumkonsentrasjoner kan skade nyrene og ytterligere redusere nyrenes eliminasjon av litium. Dermed oppstår en ond sirkel med økende toksisitet. Toksisitet Tre distinkte typer litiumforgiftning Litiumforgiftninger deles inn i tre typer: Kronisk forgiftning (gradvis stigende litiumnivåer hos brukere av litium) Akutt på kronisk forgiftning (akutt overdose hos brukere) Akutt forgiftning (overdose hos ikke-brukere) 1. Kronisk forgiftning (gradvis stigende litiumnivåer hos brukere av litium) Pasienter på vedlikeholdsdosering med litium kan få en kronisk forgiftning hvis de er dosert for høyt, dehydrerte, utvikler nyresvikt, har hjertesvikt eller utsettes for interaksjoner med andre medikamenter (blant annet ACE-hemmere, NSAIDs eller diuretika). En årsak er at alle forhold som gir økt renal reabsorpsjon av natrium og vann og/eller redusert GFR samtidig vil gi redusert renal eliminasjonen av litium. Resultatet er akkumulering av litium i kroppen, med gradvis innsettende forgiftningssymptomer. I slike tilfeller er serumkonsentrasjonen av litium sjelden kraftig forhøyet, men intracellulært vil konsentrasjonen være høy. Dette er ofte alvorlige forgiftningstilfeller. 2. Akutt på kronisk forgiftning (akutt overdose hos brukere) Ved akutt forgiftning hos en litiumbruker (akutt på kronisk) er kroppen mettet av et terapeutisk litiumnivå før den akutte overdosen. Resultatet er ofte alvorlig forgiftning, hvor pasienten kan ha initialt høye litiumkonsentrasjoner i serum og etter hvert også intracellulært. 3. Akutt forgiftning (overdose hos ikke-brukere) Ved akutt overdose hos ikke-brukere vil serumnivået initialt være betydelig høyere enn konsentrasjonen i resten av kroppen (intracellulært). Høye serumkonsentrasjoner i tidlig fase hos slike pasienter er derfor ikke nødvendigvis tegn på alvorlig forgiftning. Eventuelle alvorlige kliniske symptomer og tegn vil som regel først inntre i løpet av 1-2 døgn, og i løpet av denne tiden vil normale nyrer som regel eliminere mye av inntatt mengde. Vurdering av sykehusinnleggelse

3 Følgende grupper bør vurderes for sykehusinnleggelse, inkludert konsentrasjonsmålinger (gjelder pasienter med normal nyrefunksjon): Barn (ikke-bruker) som har inntatt mer enn 0,6 mmol litium per kg (4,2 mg/kg) Alle brukere med kliniske tegn/symptomer utover lette bivirkninger, se Kronisk overdosering Brukere med akutt overdose ut over enkeltstående feildosering, se nedenfor Ikke-brukere som har inntatt mer enn 60 mmol (420 mg) litium som engangsdose eller over kort tid, eller som har kliniske tegn/symptomer Kronisk overdosering Kronisk overdosering må vurderes avhengig av serumkonsentrasjon og klinisk tilstand. For pasienter med lette bivirkninger (for eksempel lett kvalme, diaré, lett polyuri) kan det være tilstrekkelig med poliklinisk oppfølging, med dosereduksjon/seponering til symptomer og kliniske tegn avtar, og serumkonsentrasjonene normaliseres. Ha lav terskel for innleggelse ved redusert nyrefunksjon. Dobbel dose Engangsinntak av dobbel dose hos en litiumbruker er ikke farlig hvis pasienten doseres to ganger daglig, ligger i konservativt terapiområde (0,5-1,0 mmol/l) og har normal nyrefunksjon. Dobbel døgndose (tilsvarende 4-dobbel enkeltdose hvis pasienten doseres to ganger daglig) vil som regel heller ikke være noe problem, men må vurderes individuelt. På grunn av lang halveringstid bør man seponere behandlingen midlertidig, tilsvarende den mengden som er inntatt. Tolkning av serumkonsentrasjoner Omregning: 1 mmol Li + = 1 meq Li + = 6,94 mg Li+ Terapeutisk serumnivå er 0,5 1,2 mmol/l, målt 12 timer etter inntak. En forhøyet serumkonsentrasjon må alltid tolkes ut fra hvilken type eksponering som foreligger ( kronisk, akutt på kronisk eller akutt). Kroniske forgiftninger Ved kroniske forgiftninger sees toksiske effekter allerede ved nivåer over 1,5 mmol/l, mens alvorlig forgiftning vanligvis inntrer ved verdier over 2,5-3 mmol/l. Akutte forgiftninger Ved akutte forgiftninger, både hos brukere og ikke-brukere, er serumnivåene vanskeligere å tolke. Intracellulære nivåer avgjør toksisiteten. Serumnivåer på 5-6 mmol/l kan forekomme hos ikke-brukere uten alvorlige kliniske tegn, forutsatt normal nyrefunksjon og adekvat væskebehandling. Normale nyrer vil ved store enkeltinntak hos ikke-brukere eliminere mye litium før distribusjonslikevekt har inntrådt. Akutte inntak hos brukere er mer alvorlig fordi disse raskere når toksiske nivåer intracellulært. Ved massive inntak av depottabletter kan litiumopptaket være betydelig forsinket, trolig på grunn av bezoardannelse i ventrikkel/tarm. Dette kan gi stigning i serumnivåene og klinisk forverring sent i forløpet, for eksempel i forbindelse med tilførsel av store mengder væske peroralt, fordi bezoaret da løser seg og litiumet absorberes. Symptomer og kliniske tegn Gastrointestinale reaksjoner (kvalme, brekninger, diaré og magesmerter) på grunn av irritasjon av mage/tarmslimhinnen er vanlig i tidlig fase (første timer) ved akutte og akutt-på-kroniske tilfeller og store litiuminntak. Hypertermi og leukocyttose kan også forekomme. Typisk for litiumforgiftning er triaden av nevrologiske, kardiale og renale symptomer/tegn som blir mer uttalte jo høyere de intracellulære nivåene er.

4 Nevrologiske fenomener Nevrologiske fenomener er ofte det mest dominerende, spesielt ved kroniske forgiftninger. Hypereksitabilitet med hyperrefleksi, tremor, motorisk hyperaktivitet, rykninger, ataksi, talevansker og nystagmus er vanlig. Senere kan mer depressive fenomener inntre, varierende fra stupor til koma. Eventuelt kan delirium, eksitasjon og kramper opptre. Ved kronisk forgiftning kan ofte pårørende fortelle om uspesifikke mentale endringer over tid, for eksempel tiltagende forvirring. Ved akutte forgiftninger vil nevrologiske effekter komme relativt sent i forløpet. I noen tilfeller kan nevrologiske og nevropsykologiske effekter persistere i lang tid etter en forgiftning, selv om øvrige kliniske effekter går tilbake. Ved varighet ut over 2 måneder etter seponering kalles dette SILENT (syndrome of irreversible lithium-effectuated neurotoxicity). Noen pasienter blir til sist helt restituerte, andre får permanente skader. Kardiale effekter Bradykardi er vanligst, øvrige forandringer er først og fremst synlige på EKG. Typisk er avflatet/invertert T-bølge i prekordialavledningene og uspesifikke endringer i ST-segmentet. Mer uvanlig er forlenget overledningstid eller blokkeringer, eventuelt forlenget QT-tid og breddeforøket QRS-kompleks. Alvorlig arytmi eller hjertestans forekommer sjelden, men kan være direkte dødsårsak i de alvorligste tilfellene. Renale effekter De renale effektene sees oftest som en forsterking av det man ser ved vedlikeholdsbehandling, med polyuri og eventuelt dehydrering med hypernatremi og hyperosmolalitet. S-kreatinin vil ofte øke under forgiftningen, men akutt dialysekrevende nyresvikt er sjelden. Annet Hypertermi, leukocytose. Tidsforløp Kvalme og oppkast kommer tidlig i forgiftningsforløpet (innen de første timene) ved akutt og akutt på kronisk overdose, på grunn av irritasjon av mageslimhinnen. Den videre utviklingen av symptomer og tegn kan være langsom og forskjøvet i forhold til serumkonsentrasjonen. Ved sammenklumping av tabletter i ventrikkel/tarm kan forløpet være langvarig (flere døgn). Ved kroniske forgiftninger kommer ofte de første effektene gradvis (dager-uker), men brå forverring over timer er ikke uvanlig, spesielt hvis det tilkommer forstyrrelser i væske- (dehydrering) og elektrolyttbalansen (hypernatremi og hyperkalemi). Behandling Initiale tiltak Klarlegg hvilken av de tre hovedtyper forgiftning som foreligger. Depottablettene er så store at ventrikkelskylling trolig ikke er effektivt. Fremkalling av brekninger kan eventuelt vurderes ved nylig inntak (siste 2 timer). Aktivt kull binder ikke litium. Tarmskylling kan hjelpe til å eliminere litium fra gastrointestinaltraktus, men er lite brukt i Norge. Forsert diurese med infusjon av isoton natriumklorid anbefales ikke. Det er ikke vist å øke eliminasjonen av litium, og kan forårsake/forverre hypernatremi og hyperosmolalitet. Ved usikre inntak: En del tablettvarianter er normalt synlig ved CT abdomen, for eksempel Lithionitt, som er i salg i Norge. Metoden er imidlertid ikke sikker nok til å utelukke inntak, for eksempel der et barn mistenkes å ha inntatt en liten mengde tabletter. Overvåkning og symptomatisk behandling

5 Følg litiumnivåer i serum, elektrolytter, nyrefunksjon og eventuelt EKG. Om mulig bestemmes S-litium ved innkomst og hver time avhengig av klinisk forløp. Det er god korrelasjon mellom s-litium og toksisitet ved kronisk forgiftning, mindre god ved akutte forgiftninger, se ovenfor. Litium kan bestemmes ved flere metoder, men kun større sykehus utfører analysen. Hvis man ikke kan få prøvesvarene raskt, må man behandle ut fra klinikk (bevissthetsgrad, nevrologiske fenomener, EKG-forandringer og nyrefunksjon), samt det man vet om forgiftningstype, inntatt mengde og tidsaspekter. Tilførsel av væske og elektrolytter begrenses til å korrigere forstyrrelser på disse områdene samt til å opprettholde en god diurese. I alvorlige tilfeller måles også elektrolytter (Na/K) og osmolalitet i urinen. Nefrogen diabetes insipidus behandles med hypoton natriumklorid. Desmopressin (Minirin ) har neppe effekt. For øvrig gis symptomatisk behandling. Bruk av dialyse Hemodialyse øker eliminasjonen av litium, og er viktig ved alvorlige forgiftninger. Dialyse ved kronisk forgiftning Indikasjoner for dialyse ved kronisk forgiftning er alvorlige kliniske tegn som kramper, koma, hjertearytmier eller serumkonsentrasjoner over 3 mmol/l. Ved nyresvikt (økt s-kreatinin) eller forstyrrelser i væske-/elektrolyttbalansen vurderes dialyse også ved lavere konsentrasjoner. Intermitterende hemodialyse bør utføres i 6-8 timer og må som regel gjentas (av og til flere ganger) etter 6-12 timer på grunn av «reboundeffekt» i serumkonsentrasjonen, som derfor må følges nøye etter dialyse. Reboundeffekt skyldes langsom innstilling av ny likevekt mellom blod og perifert vev, og kan være et argument for å velge kontinuerlig dialyse (CVVHD) ved kronisk forgiftning. Selv om man her per tidsenhet fjerner mindre litium, er det mulig at man totalt sett fjerner like mye fordi man dialyserer over lengre tid. Denne metoden vil også egne seg best hos sirkulatorisk ustabile pasienter. Dialyse ved akutt på kronisk forgiftning Dialyse er mest effektivt tidlig i forløpet fordi man da fjerner litium i distribusjonsfasen før det fordeles til perifert vev og alvorlige kliniske tegn oppstår. Det er vanskelig å sette opp gode kliniske dialysekriterier fordi gastrointestinalt besvær ofte er eneste reaksjon i de første timene. Ved klinisk forverring eller S-litium over 4 mmol/l bør dialyse vurderes. Kontakt gjerne Giftinformasjonen for diskusjon. Intermitterende dialyse er førstevalg, kontinuerlig dialyse bør kun velges hvis pasienten er sirkulatorisk ustabil og av denne grunn ikke tolererer intermitterende dialyse. Dialyse ved akutt forgiftning Akutt forgiftning hos pasienter med normal nyrefunksjon vil som regel ikke fordre dialyse. Unntaket er ekstreme overdoser (S-litium > 6-8 mmol/l) eller pasienter som kommer sent til behandling slik at forstyrrelser i væske- og elektrolyttbalansen gjør dialyse indisert. Økende S-kreatinin forsterker indikasjonen for dialyse. Intermitterende dialyse er førstevalg, kontinuerlig dialyse bør kun velges hvis pasienten er sirkulatorisk ustabil og av denne grunn ikke tolererer intermitterende dialyse. Sentrale referanser Grandjean EM, Aubry J-M. Lithium: Updated human knowledge using an evidence-based approach: Part II: Clinical pharmacology and therapeutic monitoring. CNS Drugs 2009;23: Greller HA. Lithium. In: Nelson LS, Lewin NA, Howland MA et al,editors. Goldfrank s Toxicological

6 emergencies. 9th ed. New York: McGraw-Hill 2011; Thundiyil JG, Olson KR. Lithium. In: Shannon MW, Borron SW, Burns MJ, editors. Haddad and Winchester's clinical management of poisoning and drug overdose. 4 ed. Philadelphia: Saunders/Elsevier; 2007; Miller MA, Olson KR. Lithium. In: Dart R, editor. Medical Toxicology. 3 ed. Philadelphia, PA: Lippincott Williams & Wilkins; 2004; Timmer RT, Sands JM. Lithium intoxication. J Am Soc Nephrol 1999;10: Jacobsen D, Aasen G, Frederichsen P, Eisenga B. Lithium intoxication: pharmacokinetics during and after terminated hemodialysis in acute intoxications. J Toxicol Clin Toxicol 1987;25:81-94 Jaeger A, Sauder P, Kopferschmitt J, Tritsch L, Flesch F. When should dialysis be performed in lithium poisoning? A kinetic study in 14 cases of lithium poisoning. J Toxicol Clin Toxicol 1993;31: Nagappan,R, Parkin WG, Holdsworth SR. Acute lithium intoxication. Anaesth Intensive Care 2002;30(1):90-2 Offerman SR, Alsop JA, Lee J et al. Hospitalized lithium overdose cases reported to the California Poison Control System. Clin Toxicol 2010;48:443-8 Schmitt C, Furet Y, Perrotin D, Paintaud G. Acute lithium intoxications, review of the literature and cases study. Therapie 2009;64:55-63 Lee YC, Lin JL, Lee SH et al. Outcome of patients with lithium poisoning at a far-east poison center. Hum Exp Toxicol 2010; Bretaudeau Deguigne M, Hamel JF, Boels D et al. Lithium poisoning: The value of early digestive tract decontamination. Clin Toxicol 2013;51:243-8 Borras-Blasco J, Sirvent AE, Navarro-Ruiz A, Murcia-Lopez A, Romero-Crespo I, Enriquez R. Unrecognized delayed toxic lithium peak concentration in an acute poisoning with sustained release lithium product. Southern Medical Journal 2007;100:321-3 Grueneberger EC, Maria RE, Baron SE, Kahn DA. Neurotoxicity with therapeutic lithium levels: a case report. Journal of psychiatric practice 2009;15:60-3 Friedberg RC, Spyker DA, Herold DA. Massive overdoses with sustained-release lithium carbonate preparations: Pharmacokinetic model based on two case studies. Clin CHem 1991; 37(7): Høyer J, Svanhagen AC. Are ingested lithium sulphate tablets visible on x-ray? A one-year prospective clinical study. Clin Toxicol 2012;50:864-5 Warring WS. Management of lithium toxicity. Toxicol Rev 2006; 25(4): Amidsen A. Clinical features and management of lithium poisoning. Med Toxicol 1988;3:18-32 Grandjean EM, Aubry J-M. Lithium: Updated human knowledge using an evidence-based approach: Part III: Clinical safety. CNS Drugs 2009;23(5): Waring WS, Laing WJ, Good AM, Bateman DN. Pattern of lithium exposure predicts poisoning severity: evaluation of referrals to a regional poisons unit. Q J Med 2007;100:271-6 Adityanjee, Munshi KR, Thampy A. The syndrome of irreversible lithium-effectuated neurotoxicity. Clin Neuropharmacol 2005; Relevante søkeord: Litium, N05AN01, N05A N01, lithium, litiumsulfat, Lithionit, intoks, intoksikasjon, intox, intoxikasjon.