DANGER DANGER DANGER DANGER

Transkript

1 18 98/1 ی علمیپژوهش دوماهنامهی از مجعی مهت به دانشجویان پزشکی و داروسازی DANGER DANGER DANGER D DANGER DANGER DANGER DANGER CROSS DO NOT CROSS DO NOT CROSS DO NOT ROSS DO NOT CROSS DO NOT CROSS DO NOT C POLICE LINE POLICE LINE POLICE LINE P سمی!!! خوراکی یک زمینی سیب سد ریه به دارورسانی - یون فرموالس و ک ی بیولوژ ای ه هلیکوباکترپیلوری کشفتاواکسن -

2 2 مرز دانش 3 معرفی میوه های سمی! دارورسانی به ریه در بالین 12 هلیکوباکتر پیلوری از کشف تا واکسن پذیرای نظرات پیشنهاد ها و انتقادات شما از طریق رایانامه ی زیر هستیم: Havi.mumsmagazine@chmail.ir حاوی دوماهنامه علمیپژوهشی / ش. مجوز: 472 /ک/ش مورخ / 94/8/14 سال چهارم - شماره هجدهم - فروردین 98/ صاحبامتیاز: بسیج دانشجویی دانشکده داروسازی/ مدیرمسئول: رضا مصطفی زاده/ سردبیر: رضا دهقان/ هیأتتحریریه این شماره: رضا دهقان جاوید داوودی امیرعلی مودی قالی باف / ویرایش علمی:دکتر علیرضا توکلی) )Pharm.D. دکتر حوریه طوسیان) )Pharm.D. دکتر صالح رخشانی) /)Pharm.D. طرح جلد صفحهآرایی: الیاس رحمتی/

3 3 رمز دا ن ش معرفی میوه های سمی! 4 دارورسانی به ریه 8

4 4 دوماهنامهی علمی پژوهشی معرفی میوه های سمی! رضا دهقان محدثه دهقان داروسازی 94 کارشناسی ارشد شیمی تجزیه چکیده گیاه سیب زمینی تحت عنوان علمی Solanum tuberosum از تیره Solanaceae گیاهی مشهور در زمینه گلیکوآلکالوئیدهاست. سیب زمینی که یکی از اعضای اصلی موجود در غذای روزمره است از جهت داشتن گلیکوآلکالوئیدها بسیار مورد توجه می باشد. از دیگر گیاهان آشنای این خانواده که دارای گلیکوآلکالوئید هستند می توان به گوجه فرنگی esculentum( )Lycopersicon اشاره کرد. سایر گیاهان مانند فلفل شیرین annuum( )Capsicum تنباکو )Solanum melongena( و بادمجان )Nicotiana spp.( نیز در همین گونه هستند گرچه توجهات بیشتر به سمت سیب زمینی می باشد) 1 (. ساختار آلکالوئیدهای معروف خانواده Solanaceae در شکل )۱( قابل مشاهده است. همچنین ساختار آلکالوئیدهای مورد توجه در گیاه سیب زمینی در شکل )۲( نشان داده شده است. قدرتمندی در این زمینه است و می تواند غشای سلولی را از هم بپاشاند. از میان این ترکیبات آلفا سوالنین و آلفا توماتین به طور مشخص می توانند به استرول هایی مانند کلسترول متصل شوند. اکثر آنها از جمله سوالنین سوالنیدین دمیسین و آلفا کاکونین می توانند آنزیم کولین استراز را 1- Glycoalkaloids سمیت گلیکوآلکالوئیدهای سیب زمینی و محدودیت مصرف با وجود این که ممکن است تعجب آور باشد اما همواره مواردی هر چند معدود از مسمومیت با برگ و جوانه های سیب زمینی گزارش شده است که در بین آنها تعدادی مرگ کودکان نیز مشاهد می شود. از مشخصه های عمومی مسمویت با گلیکوآلکالوئیدها سوزش دهان تهوع استفراغ و دردهای شکمی است. اثر همولیتیک نیز ناشی از این ترکیبات دیده شده است. آلفا کاکونین ترکیب شکل 1. آلکالوئیدهای خانواده Solanaceae

5 5 دانش مرز 1398 ماه فروردین شمارهی 18 - زمینی سیب آلکالوئیدهای 2. شکل نام به عصبی واسطه یک استراز کولین کنند. مهار می تخریب سیناپسی فضاهای در را کولین استیل پیامهای بدن مختلف اعضای در کولین استیل کند. کند. می منتقل عصبی سلولهای بین را مختلفی کولین استیل افزایش معنای به استراز کولین مهار یک شاهد حالت ترین ساده در نتیجه در است بود خواهیم اسکلتی عضلات در کزازی انقباض اثر این از ناشی کولین استیل افزایش اگرچه اثبات به هنوز معنادار طور به گلیکوآلکالوئیدها و کبدی آسیب سبب ترکیبات این است. نرسیده نیز حیوانی مطالعات در وریدی تزریقات در کلیوی برای حیوانات در باال مقادیر در بعلاوه اند. شده تاکید با البته شوند می محسوب تراتوژن جنین گفت باید دارند را اثر این باال مقادیر در که این بر وجود اثر این انسانی جامعه معمول مصرف در که 2(. داشت) 1 نخواهد سمی سطح بدن در گلیکوآلکالوئیدها به گرم میلی 2 تا 1 بدن کیلوگرم هر ازای می گفته باشد) 1 (. می گرم 2.5 حدود که شود کشتن برای سوالنین آلفا است. کافی انسان یک احتماال اساس این بر سیب جوانه کیلوگرم 1.5 کافی سمیت زمینی را انسان یک مرگ جهت مطالعات در البته دارد) 3 (. مقدار تا انسانی محدود آلکالوئید گرم میلی 1.25 ازای به زمینی سیب تام زمینی سیب گیاه مختلف قسمتهای در گلیکوآلکالوئیدها میزان 1. جدول

6 6 معرفی میوه های سمی دوماهنامهی علمی پژوهشی هر کیلوگرم وزن بدن سمیت سیستمیکی از خود نشان نداده است) 4 (. گویا گلیکوآلکالوئیدها بالقوه توانایی تشدید ناراحتی های گوارشی نظیر سندرم روده تحریک پذیر را هم دارند) 5 (. دوز کشنده توماتین موجود در گوجه فرنگی در موش 500 میلی گرم برای هر کیلوگرم وزن بدن و مقدار کشنده بادمجان در رودنت 1.75 میلی گرم برای هر کیلوگرم وزن بدن گزارش شده است) 6 (. در مسمومیت با این دسته از مواد جایگزینی مایعات بدن پایش وضعیت قلب و منقبض کننده های عروقی می تواند کمک کننده باشد) 7 (. حد مجاز گلیکوآلکالوئیدها در سیب زمینی در اغلب کشورها حدود 200 میلیگرم به ازای هر کیلوگرم سیب زمینی تازه است. البته این مقدار به طور معمول در سیب زمینی های مصرفی زیر 100 میلیگرم به ازای هر کیلوگرم میباشد. حد مجاز مصرف روزانه سیب زمینی در انگلستان 140 در آمریکا 167 و در سوئد 300 گرم می باشد. این حدود به ترتیب بر مبنای محدودیت دریافت حداکثر و 60 میلی گرم گلیکوآلکالوئید در روز می باشد) 1 (. عوامل موثر بر مقادیر گلیکوآلکالوئیدها میزان گلیکوآلکالوئیدها در قسمتهای مختلف گیاه سیب زمینی در جدول )۱( آمده است. با توجه به جدول )۱( می توان گفت که بیشترین مقادیر گلیکوآلکالوئید در جوانه سیب زمینی یافت می شود. بنابراین باید نسبت به آن توجه ویژه ای داشت. جالب است بدانید که بیوسنتز گلیکوآلکالوئیدها تا مدتها پس از برداشت محصول نیز در گیاه ادامه می یابد. نور حرارت جوانه زدن و صدمات مکانیکی می توانند منجر به افزایش این دسته از ترکیبات شوند اما رطوب مقدار آنها را کاهش می دهد. طعم این گونه مواد با سوزش دهان و گلو شناخته می شود. گفته شده است که مقدار گلیکوآلکالوئیدها در اثر پختن تغییر چندانی نمی کند و حتی تا 95 درصد مشابه پیش از پختن می باشد. این ترکیبات در روغن تا 180 درجه سانتیگراد حین پختن از تغییر حفظ می شوند و بدون تغییر باقی می مانند و لذا در صورت استفاده مکرر از همان روغن می توانند مجدد وارد ترکیبات غذایی شوند از این جهت استفاده مکرر از روغن به نظر مناسب نمی باشد. بعضا گفته شده است که این ترکیبات در گیاه نقش حفاظتی علیه آفات دارند. اخیرا تاشهایی جهت ایجاد گیاهان تغییریافته ژنتیکی با گلیکوآلکالوئید کمتر نیز مطرح شده است) 1 (. به منظور پایین نگه داشتن سطح گلیکوآلکالوئیدها در سیب زمینی توصیه می شود که آنها را دور از نور و کیسه پاستیکی و در دمای 7 درجه سانتی گراد نگهداری کنید) 8 (. سایر گیاهان میزان گلیکوآلکالوئیدها در قسمت های مختلف گیاه گوجه فرنگی در جدول )۲( آمده است. می توان گفت که میزان تام گلیکوآلکالوئیدها در گوجه فرنگی رسیده حدود 5 میلی گرم به ازای کیلوگرم می باشد در حالی که این رقم برای میوه نارس حدود 3390 میلی گرم است. حدود 6.25 میلی گرم تا حداکثر میلی گرم )برحسب واریته گیاه( آلکالوئید تام در هر 100 گرم بادمجان وجود دارد البته منابع غیر رسمی حتی مقادیر بسیار کمتری نیز ذکر کرده اند گرچه آلکالوئیدهای سمی در این میوه )خصوصا مشتقات سوالنین( کمتر هستند. مقدار این گلیکوآلکالوئیدها در هوای گرم و نیز فقر خاک کمی بیشتر است. مقدار گلیکوآلکالوئیدها در فلفل حدود 10 میلی گرم در هر کیلوگرم می باشد) 9 (. کاربردهای درمانی گلیکوآلکالوئیده ا فق ط ی ک س ری م واد س می نیستند. این ترکیبات اخیرا استفاده های بسیاری از خود نشان داده اند. دانشمندان در حال تحقیق بر روی بسیاری از کاربردهای بالقوه این مواد هستند که از جمله آن ها می توان به اثرات ضد میکروبی علیه قارچها و... ضد ویروسی و ضد سرطان) 10 12( 11 اشاره کرد. با وجود همه صحبت های گفته شده باید در نظر داشت که این ترکیبات در مقدار مصرف معمول روزانه هیچ سمیتی ندارند) 3 ( هر چند که برخی منابع تایید این جمله را نیازمند تحقیقات بلندمدت می دانند) 13 ( اما با این وجود حقیقت این است که سازمان غذا و دارو در بسیاری از کشورها با ذکر محدودیت هایی مصرف میوه جات حاوی گلیکوآلکالوئیدها را در مقدار معمول کاما بی خطر اعام کرده است) 1 (. جدول 2

7 7 دانش مرز 1398 ماه فروردین شمارهی Cham BE, Gilliver M, Wilson L. Antitumour effects of glycoalkaloids isolated from Solanum sodomaeum. Planta medica Feb;53(01): Thorne HV, Clarke GF, Skuce R. The inactivation of herpes simplex virus by some Solanaceae glycoalkaloids. Antiviral research Dec 1;5(6): Cipollini ML, Levey DJ. Antifungal activity of Solanum fruit glycoalkaloids: implications for frugivory and seed dispersal. Ecology Apr 1;78(3): Korpan YI, Nazarenko EA, Skryshevskaya IV, Martelet C, Jaffrezic-Renault N, Anna V. Potato glycoalkaloids: true safety or false sense of security?. TRENDS in Biotechnology Mar 1;22(3): Feb 1;41(1): Patel B, Schutte R, Sporns P, Doyle J, Jewel L, Fedorak RN. Potato glycoalkaloids adversely affect intestinal permeability and aggravate inflammatory bowel disease. Inflammatory bowel diseases Sep 1;8(5): Barceloux DG. Potatoes, tomatoes, and solanine toxicity (Solanum tuberosum L., Solanum lycopersicum L.). Disease-a-month Jun 1;55(6): Cantwell M. A review of important facts about potato glycoalkaloids. Perishables handling newsletter Aug;87: Maga JA. Glycoalkaloids in solanaceae. Food Reviews International Nov 1;10(4): منابع: 1. Friedman M, McDonald GM, Filadelfi-Keszi M. Potato glycoalkaloids: chemistry, analysis, safety, and plant physiology. Critical Reviews in Plant Sciences Jan 1;16(1): Friedman M. Potato glycoalkaloids and metabolites: roles in the plant and in the diet. Journal of Agricultural and Food Chemistry Nov 15;54(23): Shaw I. Natural Toxins in Food. Is it Safe to Eat? Enjoy Eating and Minimize Food Risks. 2005: Mensinga TT, Sips AJ, Rompelberg CJ, van Twillert K, Meulenbelt J, van den Top HJ, van Egmond HP. Potato glycoalkaloids and adverse effects in humans: an ascending dose study. Regulatory Toxicology and Pharmacology. 2005

8 8 دوماهنامهی علمی پژوهشی دارورسانی به ریه جاوید داوودی داروسازی 94 سدهای بیولوژیک قواعد دارو رسانی و فرموالسیون داروهای استنشاقی از سالهای بسیار دور برای درمان بسیاری از بیماریهای ریوی استفاده میشوند. برای مثال داروهای مطرح در خط اول درمان آسم و COPD Disease) (Chronic Obstructive Pulmonary از طریق ریه به بیماران تجویز میشوند. امروزه مطالعات بسیاری نیز بر روی امکان تجویز دارو از طریق ریه برای درمان بیماریهای سیستمیک همچون دیابت در حال انجام است. عاوه بر تحقیقات زیادی که بر روی داروهای جدید استنشاقی در حال انجام است پیشرفتهای بسیاری نیز در دستگاههای دارو رسانی استنشاقی به دست آمده است که این امکان را فراهم کرده است تا دوز باالیی از دارو )میلیگرم در برابر میکروگرم( را با کارآیی باال )رسوب بیش از %50 در ریه در برابر کارآیی کمتر از %20 دستگاههای قدیمی( به راههای هوایی رسانده شود. برای دارو رسانی به ریه دارو باید از حلق نای و راههای تنفسی عبور کرده تا بتواند اثرات درمانی خود را در محل مناسب اعمال کند پارامترهای متعددی از قبیل محل رسوب دارو )در مسیرهای هوایی مرکزی و یا محیطی( و سرعت و یکنواختی استنشاق در اثربخشی این روش تجویز نقش دارند. امروزه بیش از 65 فرآورده استنشاقی از 20 دارو در بازار دارویی دنیا برای درمان بیماریهای ریوی وجود دارد. علیرغم استفاده گسترده از داروهای استنشاقی دانش ما در مورد بهترین مکان رسوب دارو در ریه محل اثر داروهای استنشاقی در ریه عوامل تعیین کننده جذب و کلیرانس داروها و نقش جریان خون برونشی در توزیع مجدد آنها محدود است. با این حال آیندهای بسیار درخشان برای این سیستمها در دارو رسانی سیستمیک و موضعی ژن رسانی و فرموالسیون واکسنها میتوان متصور بود. بهترین مکان رسوب دارو در ریه اثر درمانی داروهای استنشاقی به رسوب دارو در محلهای مختلف ریه و همچنین توزیع دارو در ریه بستگی دارد. برای مثال برای درمان بیماریهای ریوی همیشه نیاز به رسوب دارو در کیسههای هوایی نیست. دوز کمی از آئروسل هیستامین که بتواند در راههای هوایی عمقی ریه رسوب کند یازده برابر موثرتر از زمانی است که در کیسههای هوایی جذب گردد زیرا رسپتورهای هیستامین عمدتا در راههای هوایی بزرگ در عمق ریه قرار دارند. همچنین رسپتورهای آدرنرژیک β2 )محل اثر داروی سالبوتامول( و کولینرژیک M3 )محل اثر داروی ایپراتروپیوم( به صورت یکنواخت در ریه قرار ندارند. مطالعات اتو-رادیوگرافی نشان میدهند رسپتورهای β2 چگالی بیشتری در اپیتلیوم راههای هوایی بزرگ در مقایسه با انتهای نایژهها دارند. مطالعهی دیگر ثابت کرده است که رسپتورهای M3 چگالی زیادی در غدد زیر مخاطی و گانگلیاهای راههای هوایی و تراکم متوسطی در راههای هوایی با عضات صاف و دیواره کیسههای هوایی دارند. بنابراین ایپراتروپیوم برای اثربخشی نیاز به رسیدن به راههای هوایی باالتر دارد درصورتی که سالبوتامول باید به راههای هوایی کوچکتر و عمقیتر برسد. اندازه ذرهای درمان بیماریهای ریوی - رساندن غلظت زیادی از دارو به محل اثر با ریسک کم عوارض جانبی سیستمیک - پاسخ اثر سریع - عبور سدهای بیولوژیک همچون تخریب آنزیمی در دستگاه گوارش و یا عبور اول کبدی و یا جذب کم در دستگاه گوارش - رسیدن به پاسخ درمانی با میزان کمتر دارو. برای مثال تجویزخوراکی 4-2 mg از سالبوتامول اثربخشی برابر تجویز µg به صورت استنشاقی دارد درمان بیماریهای سیستمیک - وجود آنزیم های تخریب کننده ی کمتر نسبت به عبور اول کبدی و عدم تاثیر غذا در جذب - سیستم دارو رسانی غیر تهاجمی - سطح جذبی زیاد ( 2 100( m و نفوذ پذیری زیاد غشا )ضخامت 0/7 µg 0/2( در کیسههای هوایی - مناسب برای دارو رسانی مولکولهای کوچک تا پروتئینهای بسیار بزرگ جدول 1. مزایای تجویز دارو از طریق ریه در درمان بیماریهای ریوی و سیستمیک

9 9 دانش مرز 1398 ماه فروردین شمارهی 18 - ریه. در رسوب و ذرهای اندازه بین رابطهی 1. شکل رسوب محل کننده تعیین پارامترهای مهمترین از یکی تجمع برای مثال برای میباشد. تنفس دستگاه در دارو باید دارو این بیولوژیک مکان بهترین در ایپراترپیوم که صورتی در باشد داشته nm 7/7 بین 3/3 ذرهای اندازه عمقیتر مناطق در اثربخشی و رسوب برای سالبوتامول باشد. داشته µg 3/3 از کوچکتر سایز باید ریه محل به بستگی آنتیبیوتیکها رسوب مکان بهترین بیشتر دارد. تنفسی دستگاه در عفونت مکان و بیماری و برونشها التهاب از مخلوطی صورت به پنومونیها ایدهآل بنابراین میکنند. بروز هوایی کیسههای عفونت ریه تمام در دارو که است روشی درمانی روش ترین آنتی از دسته آن اند داده نشان مطالعات البته شود. منتشر اثربخشی میشوند محدود هوایی کیسه به که ها بیوتیک محیطی هوایی راههای در که داروهایی به نسبت بهتری اند. داشته کردند رسوب نسبت بسیاری مزایای ریه طریق از سیستمیک رسانی دارو... و پوستی چشمی نازال واژینال خوراکی راههای به است. شده اشاره آنها از برخی به 1 جدول در که دارد انتقال توانایی تجویز راه این مزایای مهمترین از یکی طریق از آنزیمی آسیب بدون پروتئینها و ماکرومولکولها زا کوچکتر ماکرومولکولهای میباشد. هوایی کیسههای استنشاق از پس سرعت به 5-6( ازnm کمتر )قطر 40 kda برای مییابند. راه عمومی خون جریان به و شده جذب 2/2 سایزnm و 5/7 مولکولیkDa وزن با انسولین مثال غلظتی پیک به استنشاقی تجویز از پس دقیقه )قطر 40 ازkDa بزرگتر ماکرومولکولهای میرسد. خود چندین از پس آرامی بسیار سرعت با نیز 5-6( ازnm بیشتر kda( آلبومین مثال برای شوند جذب میتوانند ساعت غلظت میزان بیشترین به ساعت 20 از بعد استنشاقی 68( 51-45( kda( آلفا 1 -آنتیتریپسین یا و میرسد خود خونی دارد. ساعت 48 تا 12 برابر T max استنشاقی آئروسل ذرهای اندازه متغیرهای مهمترین از یکی آئروسلها ذرهای اندازه در دارو توزیع همچنین و دارو رسوب میزان در مؤثر محیط در خوبی به ریز بسیار آئروسلهای میباشد. ریه ذرات به نسبت کمتری میزان به اما میشوند توزیع ریه توزیع درشت ذرات سو آن از و میکنند رسوب درشتتر آئروسلهای معموال همین برای دارند. ریه در کمتری و داشته یکنواختی غیر ذرهای اندازهی توزیع درمانی میباشند. ذرهای اندازههای از وسیعی طیف از متشکل مکان اولیه های نایژه ثانویه های نایژه ها نایژک هوایی های کیسه اندازه 5-10 µm 1-5 µm 1-3 µm µm محیطی یا و مرکزی هوایی راههای به رسانی دارو جریان سرعت یا و ذرهای اندازه تغییر با میتواند دارو رسوب دقیق مکان پیشبینی شود. تنظیم هوا آناتومی در تفاوت به توجه با تنفس دستگاه در بسیار کار مختلف افراد در تنفسی مجاری قطر و آئروسلهایی میانگین طور به اما میباشد مشکلی و حلق در معموال 10-5 اندازهµm میانگین با قطر با ذرات میکنند. رسوب بزرگ هوایی راههای رسوب کوچک هوایی راههای در بیشتر 5-1 µm 3 ازµm کوچکتر ذرات از نیمی از بیش و میکنند آنجا در و رسیده هوایی کیسههای به میتوانند از بیش 3 ازµm کوچکتر ذرات این کنند. رسوب عمقی هوایی راههای به رسیدن شانس درصد %80 در %50 میزان به میتوانند و دارند را ریه کوچک و کنند. رسوب هوایی کیسههای ریه. در کرده رسوب ذرات مکانیسم و اندازه مکان بین ارتباط 2. جدول مکانیسم گیرافتادن رسوب رسوب براونی حرکات

10 10 دارورسانی به ریه دوماهنامهی علمی پژوهشی دستگاههای استنشاقی با دوز مشخص )Metered-dose inhalers( دستگاه های دارو رسانی به ریه قدمت تجویز دارو به ریه به 4000 سال قبل در هند بر میگردد. مردم این کشور با دود کردن برگهای گیاه شابیزک belladonna( )Atropa باعث کاهش سرفه میشدند. همچنین در قرن 19 و 20 بیماران مبتا به آسم برای برطرف کردن عایم بیماری خود سیگارهای مخصوصی حاوی پودر گیاهان تاتوره و تنباکو را مصرف میکردند. امروزه دستگاههای جدید استنشاقی میتوانند به سه دستهی اصلی تقسیم بندی شود: نبوالیزرهای اصاح شده استنشاق کنندههای پودرهای خشک )PDI( و دستگاههای استنشاقی با دوز مشخص.)MDI( دو دسته اخیر قابل حمل می باشند. نبوالیزرها نبوالیزرها از زمانهای قدیم برای بیماری آسم و دیگر بیماریهای تنفسی استفاده میشدند. امروزه دو نوع کلی نبوالیرز وجود دارد: جت نبوالیزر و اولتراسونیک نبوالیزر. جت نبوالیزرها بر اساس قانون برنولی کار میکنند. گاز متراکم از یک منفذ باریک عبور کرده و باعث کاهش فشار لوله متصل به منبع مایع میشود و بدین ترتیب سبب ایجاد قطرکهای ریزی از مایع حاوی دارو شده و بخاری از آئروسلهای حاوی دارو میتواند تنفس شود. اولتراسونیک نبوالیزر با استفاده از لرزش یک کریستال شکل 2. سیر تکامل دستگاههای دارو رسانی به ریه. پیزوالکتریک با فرکانس باال )معموالMHz 3-1( سبب ایجاد فوارهای از قطرکهای مایع میشود. افزایش فرکانس سبب ریز شدن قطرکهای تولیدی میشود. جت نبوالیزرها میتوانند به صورت مدام مقدار زیادی از محلول دارو را بدون هیچ آموزش و توانایی خاصی در بیمار به قطرکهای قابل تنفس بشکنند. درمان با این نبوالیزرها بسیار طوالنی و ناکارآمد بوده و میزان هدر رفت دارو باالست )%50 در فرآیند آئروساسیون مدام نبوالیزر هدر میرود(. از مزایای این نبوالیزر ارزان بودن آن است و از معایب آن کارایی پایین آن می باشد به صورتی که اکثر دارو در فضا پخش شده و تنها %10 دوز به ریهها میرسد. خصوصیات فیزیکوشیمیایی فرموالسیون دارو در کارایی و میزان دارو رسانی نبوالیزر نقش اساسی دارد. متغیرهایی همچون ph ویسکوزیتی قدرت یونی اسموالریته و کشش سطحی از فاکتورهای اساسی در این شیوهی دارو رسانی میباشند. هنگامی که ph خیلی پایین باشد و یا مایع هایپو یا هایپر اسموالر باشد قطرکهای ایجاد شده سبب انقباض برونشها سرفه و تحریک موکوس ریه میشوند. همچنین غلظت باالی دارو میتواند سبب کاهش خروجی نبوالیزر شود برای مثال کلومایسین با غلظت بیشتر از 75 mg/ml در هر دو نوع نبوالیزر )به خصوص اولتراسونیک( کارآیی پایینی داشته و ایجاد قطرکهایی با سایز مناسب را غیر ممکن میسازد. سیستمهای MDI انقابی در دارو رسانی به ریه محسوب میشوند که بسیاری از مشکات روشهای قبلی را برطرف کردند. این سیستمها میتوانند به راحتی توسط بیماران جا به جا شده و این امر سبب شده تا به پر مصرفترین دستگاههای اس تفاده از داروهای استنشاقی ش وند. MDI با استفاده از یک پیشران یا پروپلنت )که معموال یک مایع بسیار فرار میباشد( دارو را به ذرات بسیار ریزی تبدیل میکند. پروپلنتهایی همچون کلروفلوروکربنها )CFC( و یا هیدروفلوروآلکانها )HFA( با عبور از یک نازل با سرعت بسیار زیاد m/s( 30>( باعث ایجاد قطرکهای بسیار ریزی شده که پس از خشک شدن در هوا ذرات ریزی ایجاد میکنند که به راحتی میتوانند در نواحی مختلف ریه رسوب کنند. در این روش نیز مقدار کمی از داروی پخش شده میتواند در ریه رسوب کند و به طور میانگین %20-10 دارو مصرفی به محل اثر خود میرسد. سرعت زیاد و سایز باالی ذرات در این روش باعث میشود که %80 از دوز دارو در حلق به دام افتد. کارآیی سیستمهای MDI به الگوی تنفسی بیمار سرعت تنفس و همآهنگی دست و دهان بیمار بستگی دارد. مطالعات نشان داده است که رسوب ذراتµm 5-1 بیش از هر متغیر دیگری به سرعت تنفس بیمار بستگی دارد. افزایش سرعت جریان ذرات باعث کاهش رسوب در عمق ریه و افزایش به دام افتادن ذرات در راههای هوایی میشود. افزایش سرعت تنفس )بیش از L/min 60( باعث افزایش به دام افتادن ذرات در نواحی باالیی دستگاه تنفس همچون حلق و نای و از سمت دیگر کاهش سرعت تنفس باعث افزایش رسوب گرانشی در نواحی محیطی ریه میشود. افزایش حجم تنفسی باعث افزایش کارایی این سیستم شده و افزایش نگه داشتن نفس این فرصت را به ذرات میدهد تا بتوانند در محل اثر خود رسوب کنند. بنابراین سرعت جریان کمتر از 60 L/min و حبس نفس در حدود 10 ثانیه بهترین شیوه استفاده از این دستگاهها میباشد. استنشاق کننده های پودرهای خشک )DPI( پودرهای خشک استنشاقی برای از بین بردن مشکات سیستمهای MDI طراحی شدند. یکی از مشکات سیستمهای MDI وجود CFC در این دستگاهها و آالیندگی آنها میباشد. امروزه طیف گسترده ای از دستگاه های DPI در بازار

11 ماه فروردین شمارهی 18 - دانش مرز pharmacology, 56, Labiris, N. R. & Dolovich, M. B. 2003b. Pulmonary drug delivery. Part II: the role of inhalant delivery devices and drug formulations in therapeutic effectiveness of aerosolized medications. British journal of clinical pharmacology, 56, Paranjep, M. & Muller-Goyyman, C Nanoparticle-mediated pulmonary drug delivery: a review. International journal of molecular sciences, 15, Tiwari, G., Tiwari, R., Sriwastawa, B., Bhati, L., Pandey, S., Pandey, P. & Bannerjee, S. K Drug delivery systems: An updated review. International journal of pharmaceutical investigation, 2, 2. که دوزی تک سیستمهای از میباشد. موجود چند سیستمهای تا میشود پر بیمار توسط پر دستگاه داخل هایی ورقه داخل که دوزی بسیار سیستمها این کارآیی میزان شدهاند. الی 12 بین میتوانند DPIها است. متغیر %20-25 ولی برسانند ها ریه به را دوز %40 رسوب میزان میماند. باقی دستگاه داخل دارو ناکارآمدی سبب به میتواند روش این پایین ذرات از ریز ذرهای سایز با دارو جداشدن فرآیند فاکتورهایی باشد. الکتوز( )مانند حامل درشت و باال رطوبت تنفس پایین سرعت همچون جداشدن ناکارآمدی سبب دمایی باالی تغییرات پایین را رسانی دارو راندمان و شده حامل از دارو ریه به رسانی دارو ها DPI اکثر در میآورند. مثال برای مییابد. افزایش سریع استنشاق با 60 بهL/min 35 ازL/min تنفس سرعت افزایش رسانی دارو Turbuhalerدر کارآیی افزایش سبب امر این میشود. %27/7 به %14/8 از تربوتالین نیازمند که بوده MDI سیستمهای برخاف کاما میباشند. نفس احتباس و استنشاق پایین سرعت نتیجهگیری دستگاههای و مشکات تمام با ریه به رسانی دارو برای رسانی دارو راههای مناسبترین از یکی پیچیدهاش زا میباشد. سیستمیک همچنین و ریوی بیماریهای مناطق به هدفمند رسانی دارو برای میتوان روش این و پروتئینها و ماکرومولکولها رسانی دارو ریه مختلف نمود. استفاده واکسنها دارورسانی حتی یا منابع: 1. Labiris, N. & Dolovich, M. 2003a. Pulmonary drug delivery. Part I: physiological factors affecting therapeutic effectiveness of aerosolized medications. British journal of clinical

12 12 لی رد با ن هلیکوباکتــر پیلــوری از کشــف تــا واکسن 13

13 13 شمارهی 18 - فروردین ماه 1398 هلیکوباکترپیلوری از کشف تا واکسن امیرعلی مودی قالی باف پزشکی بیرجند 96 مقدمه : خالصه: اگرچه امروزه با پیشرفت جوامع و تغییرسبک زندگی بیماری های عفونی کاهش چشمگیری داشته اند اما ابتا به این بیماری ها همچنان در جوامع بشری دیده می شود. از طرفی پاتوژن های مولد بیماری های عفونی مانند باکتری ها در ابتا به بیماری های دیگر غیرعفونی هم می توانند دخیل باشند. از این نظر سرطان معده به عنوان یکی از شایع ترین انواع سرطان در ایران و جهان حائز اهمیت است چراکه مهمترین عامل زمینه ساز این بیماری باکتری هلیکوباکترپیلوری )H.pylori( می باشد. هلیکوباکتر پیلوری چیست دو دانشمند به نام های روبین وارن) Warren )Robin و بری مارشال) Marshall )Barry در سال 1982 این باکتری را از طریق کشت دادن بیوپسی های معده شناسایی کردند. در سال 1994 هلیکوباکترپیلوری بعنوان کارسینوژن تیپ I طبقه بندی شد و امروزه شایع ترین علت سرطان های مرتبط با عفونت) %5.5 از کل سرطان های جهان ) در نظر گرفته می شود) 2,1 (. هلیکوباکترپیلوری یک باکتری میکروآئروفیل گرم منفی بوده که از نظر مورفولوژی در دسته باکتری های مارپیچ) spiral-shaped ( قرار می گیرد و بین 3 تا 5 فاژل برای حرکت دارد.این باکتری دارای توانایی بالقوه ای برای کلونیزه شدن در معده انسان است و در معده %50 جمعیت جهان وجود دارد) 3,2 (. از لحاظ فیزیولوژیک این باکتری اوره آز کاتاالز و اکسیداز مثبت بوده و از ویژگی های بیماری زایی آن می توان به رشد و تکثیر در میزبان بدون ایجاد بیماری توانایی تحمل محیط اسیدی معده و داشتن cag PAI توکسین CagA و VacA اشاره کرد) 2,1 (. شکل 1. مراحل بیماری زایی هلیکوباکترپیلوری فعالیت آنزیم اوره آز و تاژک های باکتری موجب زنده ماندن و حرکت باکتری به الیه های زیرین مخاط می شود باکتری با پروتئین های چسبنده مانند blood-antigen binding protein A sialic acid-binding adhesion و دیگر پروتئین های غشا خارجی که با رسپتور های سلول های اپیتلیال میزبان برهمکنش می دهند به سلول های اپیتلیال متصل شده و کلونیزه می شود.پس از کلونیزاسیون باکتری با توکسین هایی مانند سایتوتوکسین A سبب آسیب بافتی می شود) 4 (.

14 14 هلیکوباکتر پیلوری دوماهنامهی علمی پژوهشی مکانیسم بیماری زایی هلیکوباکترپیلوری چگونه است بیماری زایی هلیکوباکترپیلوری به فاکتورهای بیماری زای باکتری ویژگی های میزبان و شرایط محیطی بستگی دارد. باکتری پس از ورود به میزبان باید چهار مرحله را سپری کندکه عبارتنداز: 1- زنده ماندن در محیط اسیدی معده 2 -حرکت به سمت سلول های اپیتلیال به کمک تاژک 3- اتصال به سلول های میزبان 4- ایجادآسیب بافتی با آزادسازی توکسین) 4 (. بیومولکول هایی که توسط هلیکوباکترپیلوری تولید و آزاد می شوند سبب آزاد شدن ترکیبات التهاب زا از سلول های معده می شود که به دنبال آن التهاب دائمی و آسیب بافتی به وجود می آید. حضور لنفوسیت های B و پاسماسل ها در موکوس معده نشان دهنده پاسخ سیستم ایمنی همورال فعال در این عفونت ها است همچنین در شیره معده ترشحات بزاقی و پستان مقادیر IgA علیه این باکتری افزایش می یابد. در اغلب بیماران مبتا به این نوع عفونت مقدار IgG سرمی به میزان قابل ماحظه ای شناسایی می شود) 5 (. راه های انتقال عامل بیماری زا چیست تاکنون فرضیه های مختلفی دررابطه با راه های انتقال هلیکوباکترپیلوری بیان شده است که از بین آنها روش های انتقال فرد به فرد از طریق دهانی- مدفوعی یا دهانی- دهانی بیشتر مورد قبول واقع شده است.آلودگی آب های آشامیدنی و مواد غذایی به خصوص سبزیجات امکان انتقال و ابتا جمعیت به عفونت های هلیکوباکترپیلوری را افزایش می دهد) 5 (. هلیکوباکترپیلوری موجب چه بیماری هایی می شود هلیکوباکتری پیلوری به عنوان فلورنرمال دستگاه گوارش تقریبا در نیمی از جمعیت جهان کلونیزه می باشد. هرچند حضور این باکتری در دستگاه گوارش به خودی خود سبب بروز بیماری نمی شود ولی احتمال ابتا به برخی بیماری ها را افزایش می دهد که از جمله این بیماری ها میتوان به: زخم های پپتیک non-cardia gastric adenocarcinoma و gastric MALT lymphoma اشاره کرد) 6 (. عالئم عفونت هلیکوباکترپیلوری چیست دوره کمون این بیماری 7-1 روز است و ممکن است با یا بدون عائم سوهاضمه باشد. این عائم تقریبا در هفته اول عفونت وجود دارد و پس از آن چه میکروارگانیسم در محیط وجود داشته باشد یا نه از بین خواهد رفت.در عفونت های حاد ناشی از هلیکوباکترپیلوری عائم بالینی مانند درد انقباضی ناحیه فوقانی شکم حالت تهوع استفراغ نفخ شکم ناخوشی عمومی و بدبوشدن تنفس دیده می شودکه البته این عائم با شدت و ضعف همراه هستند) 5 (. تشخیص عفونت هلیکوباکترپیلوری از چه راه هایی امکان پذیر است در حال حاضر روش های گوناگونی جهت تشخیص آزمایشگاهی عفونت هلیکوباکتریایی وجود دارد که می توان آنها را به دو دسته کلی تهاجمی )Invasive( و غیرتهاجمی )Non-Invasive( دسته بندی کرد.روش های تهاجمی روش هایی هستند که نمونه بافت هدف از طریق اندوسکوپی به دست می آید و پس از آن نمونه با روش های گوناگون از جمله کشت مطالعات بافت شناسی و تست اوره آز مورد بررسی قرار می گیرد. تست اوره تنفسی و سنجش آنتی ژن های مدفوع در دسته تست های غیر تهاجمی قرار می گیرند) 7 (. امروزه چه درمان هایی برای عفونت های ناشی از هلیکوباکترپیلوری وجود دارد در درمان عفونت های ناشی از هلیکوباکترپیلوری باید هم به حذف باکتری مولد بیماری و هم عوارض ناشی از متابولیسم باکتری توجه کرد. عاوه براین انتخاب درمانی که مانع بروز سرطان معده شود هم قابل توجه است. بنابراین در جدول 1 داروهایی که امروزه در خط اول درمان مورد استفاده قرار می گیرند ذکر شده است) 8 (. درمان های گیاهی عفونت هلیکوباکترپیلوری یکی از راه های مقابله با این باکتری را می توان در طبیعت جستجوکرد طبیعتا گیاهانی با خاصیت آنتی باکتریال در کنترل این باکتری حائز اهمیت هستند ازاین گیاهان می توان به سیر کلم بروکلی چای سبز روغن زیتون و عسل اشاره کرد) 9 (. شکل 2. بیماری های ناشی از هلیکوباکترپیلوری) 8 ( پروبیوتیک ها و هلیکوباکترپیلوری پروبیوتیک ها میکروارگانیسم های زنده ای هستند که مصرف آنها سبب بهبود یا جایگزینی فلور طبیعی دستگاه گوارش شده و اثرات مفیدی بر سامتی انسان دارند) 10 (. امروزه بیشتر پروبیوتیک های مورد مطالعه باکتری های تولید کننده ی اسیدالکتیک به ویژه الکتوباسیل می باشند. پروبیوتیک ها در درمان بسیاری از بیماری های دستگاه گوارش مانند اسهال حاد عفونی و التهابات روده مفید هستند) 11 (. چندین مطالعه انجام شده در محیط آزمایشگاهی vitro( )In نشان می دهد که الکتوباسیل ها مانعاتصال هلیکوباکترپیلوری به سلول های اپیتلیال پستانداران و همچنین مانع آزادسازی اینترلوکین 8 می شوند. مطالعات In vivo نیز نشان می دهند که مصرف مواد غذایی حاوی پروبیوتیک ها در جلوگیری از عفونت های هلیکوباکتریایی موثر است بنابراین مصرف پروبیوتیک ها در پیشگیری و درمان عفونت های ناشی از هلیکوباکترپیلوری نقش دارند )12(. واکسن هلیکوباکترپیلوری بزرگترین مشکل در درمان عفونت های هلیکوباکتریایی با داروهای شیمیایی را می توان خطر عود مجدد عفونت حتی در صورت درمان موفق دانست. به همین دلیل متخصصان بطور قطعی نمی دانند که پروبیوتیک ها برای مقابله با این دست عفونت ها مفید هستند یا نه) 13 (. همانطور که قبا بیان شده است درمان های آنتی بیوتیکی و پروبیوتیک ها به دلیل مقاومت باکتریایی ایجاد شده کارآیی خود را از دست داده اند بنابراین به نظر می رسد تهیه واکسن آخرین

15 شمارهی 18 - فروردین ماه 1398 در بالین 15 نرخ ریشه کنی بیماری )%( طول دوره درمان )روزها( درمان PPI 1, BID 2 Clarithromycin 500 mg, BID Amoxicillin 1000 mg, BID PPI, BID Clarithromycin 500 mg, BID Metronidazole 500 mg, BID PPI, BID Bismuth subsalicylate 525 mg, QID 3 Metronidazole 250 mg, QID Tetracycline 500 mg, QID Sequential Therapy PPI, BID Amoxicillin 1000 mg, BID 5 Followed by: PPI, BID Clarithromycin 500 mg, BID Tinidazole 500 mg, BID 5 جدول 1. درمان های خط اول عفونت های هلیکوباکتریایی) 8 ( <90 9. Ayala G, Escobedo-Hinojosa WI, de la Cruz- Herrera CF, Romero I. Exploring alternative treatments for Helicobacter pylori infection. World journal of gastroenterology: WJG Feb 14;20(6): Hill C, Guarner F, Reid G, Gibson GR, Merenstein DJ, Pot B, Morelli L, Canani RB, Flint HJ, Salminen S, Calder PC. Expert consensus document: The International Scientific Association for Probiotics and Prebiotics consensus statement on the scope and appropriate use of the term probiotic. Nature reviews Gastroenterology & hepatology Aug;11(8): Lesbros-Pantoflickova D, Corthesy-Theulaz I, Blum AL. Helicobacter pylori and probiotics. The Journal of nutrition Mar 1;137(3):812S-8S. 12. Hamilton-Miller JM. The role of probiotics in the treatment and prevention of Helicobacter pylori infection. International journal of antimicrobial agents Oct 1;22(4): Abadi AT. Vaccine against Helicobacter pylori: Inevitable approach. World journal of gastroenterology Mar 21;22(11): Raghavan S, Hjulström M, Holmgren J, Svennerholm AM. Protection against experimental Helicobacter pylori infection after immunization with inactivated H. pylori whole-cell vaccines. Infection and immunity Nov 1;70(11): Sutton P, Boag JM. Status of vaccine research and development for Helicobacter pylori. Vaccine Apr 5. Helicobacter pylori and gastric cancer: factors that modulate disease risk. Clinical microbiology reviews Oct 1;23(4): Chmiela M, Karwowska Z, Gonciarz W, Allushi B, Stączek P. Host pathogen interactions in Helicobacter pylori related gastric cancer. World journal of gastroenterology Mar 7;23(9): Chmiela M, Karwowska Z, Gonciarz W, Allushi B, Stączek P. Host pathogen interactions in Helicobacter pylori related gastric cancer. World journal of gastroenterology Mar 7;23(9): Kao CY, Sheu BS, Wu JJ. Helicobacter pylori infection: An overview of bacterial virulence factors and pathogenesis. Biomedical journal Feb 1;39(1): راهکار موثر برای مقابله با این باکتری و عفونت های ناشی از آن باشد) 14 (. مشکاتی که امروزه برسر راه تولید واکسن علیه هلیکوباکترپیلوری وجود دارد شامل: 1- پاسخ پیچیده میزبان به پاتوژن 2- تنوع ژنتیکی باال در هلیکوباکترپیلوری است) 13 (. مطالعات برای دست یافتن به ساختاری موثر از واکسن هلیکوباکترپیلوری توسط محققان در دست انجام است. نتایج به دست آمده نشان می دهد که استفاده از آنتی ژن های خالص و یا نوترکیب هلیکوباکتر پیلوری همراه با ادجوانت می تواند اثر بخشی قابل توجهی در درمان این عفونت داشته باشد) 15 (. بحث و نتیجه گیری باتوجه به تغییرات رخ داده در اپیدمیولوژی بیماری ها از دهه 90 میادی شاهد گسترش بیماری های غیرواگیردار در سراسر جهان بوده ایم. هلیکوباکترپیلوری به عنوان یک پاتوژن عفونی در ایجاد بیماری های گوناگونی نقش دارد که می توان یکی از خطرناکترین آنها را سرطان معده دانست. باتوجه به مقاومت های دارویی ایجاد شده طی سالیان متمادی نسبت به هلیکوباکترپیلوری و ظهور گونه های مقاوم این باکتری رفته رفته تاثیر درمان های دارویی کم رنگ تر و بی اثرتر شده است بنابراین تولید واکسن علیه این باکتری را می توان یکی از معدود راه های باقی مانده برای مقابله و کنترل آن دانست. امروزه محققان برای ساخت واکسن هلیکوباکترپیلوری گام های مفیدی برداشته اند اما هنوز واکسن موثری برای پیشگیری از ابتا به این باکتری راهی بازار نشده است و تحقیقات بر روی ساخت این واکسن همچنان ادامه دارد. منابع: مروری بر جدیدترین R. 5-Vaez J, Amini M, Farzad.اطاعات از اختصاصات و بیماری زایی هلیکوباکترپیلوری SSU_Journals Apr 15;14(1): Cover TL, Blaser MJ. Helicobacter pylori in health and disease. Gastroenterology May 1;136(6): Wang YK, Kuo FC, Liu CJ, Wu MC, Shih HY, Wang SS, Wu JY, Kuo CH, Huang YK, Wu DC. Diagnosis of Helicobacter pylori infection: Current options and developments. World Journal of Gastroenterology: WJG Oct 28;21(40): Diaconu S, Predescu A, Moldoveanu A, Pop CS, Fierbințeanu-Braticevici C. Helicobacter pylori infection: old and new. Journal of medicine and life Apr;10(2): Wroblewski LE, Peek RM, Wilson KT. 1- Proton pump inhibitor 2- Twice (two times) a day 3-4 times a day

16 16 دوماهنامهی علمی پژوهشی Infection H. pylori infect the lower part of the stomach, antrum. Stomach Pylorus Corpus Duodenum Antrum Helicobacter pylori Inflammation H. pylori cause inflammation of thr gastric mucosa (gastritis). This is the often asymptomatic. Gastric Mucosa H. pylori Protective Mucosa Inflammatory cells Ulcer gastric inflammation may lead to gastric ulcer. severe complications include bleeding ulcer and perforated ulcer. Increased acid secretion Gastric ulcer Bleeding ulcer Duodenal ulcer Inflammation Inflammation