STEMNINGSSTABILISERENDE MEDIKAMENTER

Transkript

1 STEMNINGSSTABILISERENDE MEDIKAMENTER Anders Lund Professor og overlege Universitetet i Bergen Haukeland Universitetssykehus

2 Den gode samtalen - avgjørende viktig SE HØRE FORSTÅ ANERKJENNELSE BEKREFTELSE

3 Nasjonal fagleg retningsline for utgreiing og behandling av bipolare lidingar (2012) Veiledende Spesielle forhold/individuelle faktorer Begrunne avvik 3

4 Nasjonal fagleg retningsline for utgreiing og behandling av bipolare lidingar (2012) Ved bipolar liding type II er det ikkje uforsvarleg å prøve antidepressive middel åleine, ettersom faren for hypomani er forholdsvis liten og eventuelle hypomaniar sjeldan utgjer noko stort klinisk problem. Dersom ein brukar antidepressiva som monoterapi ved bipolar liding type II, bør ein (246): informere pasienten om faren for omslag til hypomani unngå trisykliske middel begynne med ein låg dose og auke gradvis følgje den kliniske tilstanden nøye.

5 OVERSIKT VIKTIG: 1 Husk litium 2 Behandle depresjonene ved bipolar sykdom I og II 5

6 Tre hovedfokus Mani / hypomani Depresjon Forebygging 6

7 Medikamenter til bruk ved bipolare lidelser Stemningsstabiliserende medikamenter Litium Antiepileptika Valproat Lamotrigin Karbamazepin Antipsykotika Første generasjon Annen generasjon Antidepressiva SSRI MAOI Andre 7

8 Hovedprinsipper for behandling av bipolare lidelser Akutte episoder Aktiv behandling, hurtig symptomreduksjon OBS: ECT Langtidsbehandling Samarbeid/psykoedukasjon Avveining nytte vs. bivirkninger Litium fortsatt viktigste medikament Tilstrebe monoterapi - dog vanskelig 8

9 Forløp BP I n = 135, BP II n = 71, inntil 20 års oppfølging Symptomer i omtrent halvdelen av alle uker i oppfølgingstiden BP I 47 % av ukene BP II 56 % av ukene Depressive symptomer dominerer BP I 31 % av ukene depresjon 10 % av ukene mani/hypomani 6 % av ukene blandingssymptomer BP II 52 % av ukene depresjon 1.4 % av ukene hypomani 2.5 % av ukene blandingssymptomer Lettere og subsyndromale symptomer er 3 ganger vanligere enn syndromale symptomer (for både BP I og BP II og for depresjon og mani/hypomani) Judd et al. Int J Neuropsychopharmacol 2003; 6:

10 Litium Grunnstoff, atomnr. 3, atomvekt 6.94 Slutten av 1800-tallet : litium brukt til forskjellige medisinske formål, også behandling av depresjon; blant annet av danske kolleger: : John Cade, behandling av mani. Mogens Schou m.fl.- klar effekt av litium ved behandling av maniskdepressiv sykdom. Virkningsmekanisme? Ionekanaler (Na, Na,K-ATPase)? Second messenger systemer? Neurotrope effekter JA Lithium: a review of pharmacology, clinical uses, and toxicity. Oruch R, Elderbi MA, Khattab HA, Pryme IF, Lund A. Eur J Pharmacol Oct 5;740:

11 Litium ved behandling av mani Langsomt innsettende effekt (1 3 uker) Ofte behov for benzodiazepiner eller antipsykotika som tilleggsmedisin i starten Dårligere effekt ved blandet/dysforisk mani, rapid cycling mønster, rusmisbruk eller organisk årsak til manien 11

12 Litium ved behandling av depresjon Klar, men oftest begrenset effekt brukt alene ved depresjoner Effekt også som tilleggsbehandling til antidepressiva ved unipolare depresjoner (god dokumentasjon; best i kombinasjon med TCA?) 12

13 Litium forebyggende behandling Prediktorer for positiv effekt Episodisk forløp med eutyme intervaller Fravær av rapid cycling Prediktorer for manglende effekt Blandede/dysforiske manier Rapid cycling Mange tidligere episoder Dårlig fungering mellom episodene Rusmisbruk Personlighetsforstyrrelse 13

14 Før behandling med litium Somatisk : Nyrefunksjon Thyroideafunksjon EKG (> 40 år) Psoriasis og akne Organisk hjerneskade Overvekt Informasjon om teratogene effekter; kan brukes i svangerskapet Obs. interaksjoner Compliance! 14

15 Litium - fortsatt Dosering Etter serumnivå, blodnivå mmol/l (vedlikehold, evt., høyere ved akutt manibehandling) Seponering Stor risiko for tilbakefall ved hurtig seponering (< 14 dager)! Langsom seponering (2-4 uker) reduserer risikoen Forebygging av sykdomsepisoder Best effekt på manier Forebygging av suicid Redusert dødelighet, selv ved begrenset stemningsstabiliserende effekt 15

16 Litium forebygging av suicid Dokumentasjon for selvmordsforebyggende effekt av litium helt fra 1970 Redusert dødelighet (forebygging av suicid), selv ved begrenset stemningsstabiliserende effekt Antatt mekanisme Reduksjon av impulsivitet og aggresjon Müller-Oerlinghausen & Lewitzka, Neuropsychobiology 2010 Kontrollerte forsøk Litium (n = 1389) vs. placebo/annen behandling (n =2069) Suicid OR 0.26 ( ) Total dødelighet OR 0.42 ( ) 16 Cipriani et al., Am J Psychiatry 2005

17 Litium non-compliance Bivirkninger Yngre Menn Tidligere non-compliance Færre episoder Grandiose, euforiske manier Klager over missing highs Liker ikke kontroll av medisin Føler seg bra Mindre kreativitet og produktivitet

18 Litium - bivirkninger Gastrointestinale (kvalme, diare) Vektøkning Neurologiske (tremor) Kognitive (ordfinningsvansker) Dermatologiske (psoriasis) Renale (polyuri) Kardiovaskulære Endokrine (hypothyreose, hyperparathyroidisme) Teratogene effekter (sjelden; regnes som «trygt») 18

19 Hypothyreose Symptomer Trøtthet, forstoppelse, vektøkning, tørr hud, kuldeintoleranse, hukommelsesproblemer, konsentrasjonsvansker, depresjon, menstruasjonsforstyrrelser Prevalens Fullt utviklet: 8 19 % vs % i en normalpopulasjon Subklinisk: Inntil 23 % vs. inntil 10 % Oppdagelse Kontroll av TSH Behandling med T4 Obs. gradvis bedring 19

20 Hyperkalsemi Prevalens (normalbefolkning) 1 % (kvinner > 60 år: 3-4 %) Psykiatriske symptomer hos > 50 % depresjon (psykomotorisk retardasjon), emosjonell labilitet, angst, irritabilitet, søvnvansker, konsentrasjonsvansker, svekket hukommelse, personlighetsmessig endring, konfusjon (delir), psykose Andre symptomer anorexi, dysfasi, kvalme, brekninger, hodepine Litiumbehandling Prevalens? 19 pasienter fulgt over år med litiumbehandling : hyperparathyroidisme hos 42 % (Stancer & Forbath 1989) 20

21 Litium - interaksjoner Antipsykotika Stort sett ikke problemer, men det kan sees økt risiko for CNS-bivirkninger Ekstrapyramidale bivirkninger Malignt neuroleptika syndrom Antidepressiva Stort sett uten problemer, men kan se serotonerge bivirkninger Anti-inflammatoriske medikamenter NSAID`s kan gi redusert renal litium clearance og litium intoksikasjon Diuretika Tiazider kan gi redusert renal litium clearance og litium intoksikasjon Furosemid gir ikke denne effekten ACE-hemmere Kan gi litium retensjon og intoksikasjon 21

22 Oppfølging av litiumbehandling Kontroller Hver 3. måned Serum-litium Hver 6. måned TSH Kalsium Kreatinin Elektrolytter Obs. Compliance! Vekt Interaksjoner Intoksikasjonssympto mer (interkurrent sykdom) Hypothyreose (TSH) Hyperkalsemi (Ca) 22

23 Hvorfor slutter pasienter med litium? Bivirkninger Vektøkning Kognitive forstyrrelser Tremor Økt tørste Trøtthet Savner highs Liker ikke kontroll av medisin Føler seg bra Mindre kreativ og produktiv Deprimert 23

24 Antiepileptika Valproat (Orfiril) Lamotrigin (Lamictal) Karbamazepin (Tegretol) 24

25 Valproat Antiepileptikum (tatt i bruk i 1970-årene) Virkningsmekanisme uklar : Økt nivå av GAGA, påvirkning av spenningssensitive Na-kanaler, second messenger systemer Indikasjoner : Mani, stemningsstabilisering Dosering : mg; evt. høyere i akutt behandlingen av mani. 25

26 Valproat bivirkninger Kvalme Tremor Trøtthet Vektøkning Hårtap Hematologiske (trombocytopeni) Lever/pancreas Endokrine hyperandrogenisme hyperinsulinisme polycystiske ovarier Teratogene effekter; skal ikke brukes ved risiko for svangerskap. 26

27 Lamotrigin Opprinnelig utviklet som en folatantagonist Antiepileptikum Stemningsstabiliserende effekt, noe effekt på bipolar depresjon, lite effekt på mani Effekt på unipolar depresjon? T ½ 28 timer, dobles (56 timer) når kombinert med valproat P-piller med østrogener kan redusere blodnivået av lamotrigin (ned til 50 %), mens lamotrigin ikke påvirker effekten av p-piller. Blokkerer spenningsfølsomme Na-kanaler, påvirker frigjøring av glutamat, begrenset effekt på kalsium-kanaler Dosering : Gradvis opptrapping av dosen (25 mg i 2 uker, deretter 50 mg i 2 uker, videre økning med 25 mg /uke, evt. hurtigere økning etter uke 4) 27

28 Lamotrigin bivirkninger Utslett (10 %) Hodepine Svimmelhet Tremor Trøtthet Kvalme 28

29 Lamotrigin og utslett Forbigående, lette utslett vanlig (8 10 %) Alvorlige utslett sjelden (<0.1 %) morbilliformt (sammenflytende), ansikt/nakke, purpura, ømhet, slimhinneaffeksjon, feber, patologiske lab. prøver hypersensitivitetssyndrom (feber, affeksjon av indre organer, utslett) Steven-Johnsons syndrom (blemmer, ulcerasjoner i slimhinner, mortalitet < 5 %) toxisk epidermal necrolyse (hurtig progresjon, affeksjon av over 30 % av kroppsoverflaten, mortalitet %) Risikofaktorer: høy startdose hurtig opptrapping samtidig valproat < 12 år Calabrese et al.: J Clin Psychiatry 2002; 63:

30 Karbamazepin Likner kjemisk på imipramin, opprinnelig syntetisert som et mulig antidepressivum Først tatt i bruk i USA i 1968 mot trigeminusneuralgi, deretter (1974) mot epilepsi Stemningsstabilisator, forebyggende effekt + effekt på mani (og depresjon) Metabolisme via cytokrom P450 3A4 (obs. enzyminduksjon) Hurtig (1-3 dager) effekt på smerte og epileptiske anfall, langsommere på mani (5 10 dager) og depresjon (1-3 uker) Toleranse (over år) 30

31 Karbamazepin - bivirkninger Utslett (6.5 %) Hyponatremi Lett reduksjon av hvite blodlegemer (vanlig) Aplastisk anemi (5/ ) Agranulocytose (1/ ) Teratogent (spina bifida, 1-3 %) Leverpåvirkning (leverenzymer ), hepatitt sjelden Vektøkning (lett økning) Ataksi Sedasjon 31

32 Nye antipsykotika Lite ekstrapyramidale bivirkninger Effekt på negative symptomer? Effekt på behandlingsresistente pasienter? Reseptorprofil (affinitet til 5-HT 2A i tillegg til D 2 ) Bivirkninger Vektøkning Lipidforstyrrelser Glukoseintoleranse Sedasjon EPS Epileptiske anfall Malignt neuroleptikasyndrom Myocarditt/cardiomyopati QT-forlengelse Hyperprolaktinemi 32

33 Malignt neuroleptikasyndrom Ekstrapyramidale symptomer Endret bevissthetsnivå Økt kroppstemperatur Autonom instabilitet Kreatin kinase Leukocytter Differentialdiagnoser katatoni serotonergt syndrom Neuroleptic malignant syndrome: an easily overlooked neurologic emergency. Oruch R, Pryme IF, Engelsen BA, Lund A. Neuropsychiatr Dis Treat Jan 16;13:

34 Behandling av mani Mild/moderat episode uten psykotiske symptomer: Første valg Litium Valproat Antipsykotisk medikament Annet valg Karbamazepin Alvorlig episode eller psykotiske symptomer Første valg Antipsykotisk medikament Annet valg Litium Valproat Karbamazepin Ikke respons Ingen effekt Bytt til annet førstevalgspreparat Delvis effekt Kombiner litium eller valproat med et antipsykotisk medikament 34

35 Forebygging Bipolar I lidelse Første valg Litium Annet valg Quetiapin Olanzapin Valproat Ikke effekt Kombinere to av disse midlene 35

36 Forebygging Bipolar II lidelse Første valg Lamotrigin Annet valg Litium Quetiapin Valproat Antidepressivum Ikke effekt Kombinere to av disse midlene 36

37 Forebygging; fortsatt Monoterapi Mest mani : Litium Olanzapin Like mye mani og depresjon Quetiapin Mest depresjon Lamotrigin Kombinasjonsbehandling Litium eller valproat + lamotrigin Litium eller valproat + quetiapin Litium eller valproat + aripirazol Malhi et al. Bipolar Disorders 2012, 14 (Suppl. 2) :

38 Forebygging; fortsatt «Behandling som har vært effektiv i behandling av akutt fase av sykdommen har trolig også effekt i langtidsbehandling» Yatham et al. CANMAT

39 Depotbehandling Bipolar I lidelse Risperidon depot (n = 132) vs. placebo (n = 135) 18 måneder 25 mg (64%), 37.5 mg (32%) eller 50 mg (4 %) Signifikant lengre tid til første maniske tilbakefall, men ikke til første depressisve, ved bruk av risperidon 39

40 Benzodiazepiner Preparater Diazepam (lang halveringstid) Clonazepam (lang halveringstid) Alprazolam (kort halveringstid) Oxazepam (kort halveringstid) Indikasjoner Angst Søvnvansker Fordeler Bred virkningsbredde Påvirker ikke enzymsystemer i leveren Sjelden alvorlige problemer ved seponering (men obs. kramper) Ulemper Toleranse Avhengighet Læringsevne redusert 40

41 Problemer ved medikamentell behandling Antidepressiva Effekt? Utløsning av hypomani/blandingstilstander Økt suicidalitet? Forverring av langtidsforløpet? Litium Vektøkning Seponeringsproblemer Karbamazepin Utslett Interaksjoner Teratogenitet Valproat Vektøkning Polycystiske ovarier Teratogenitet Lamotrigin Utslett Langsom opptrapping Antipsykotika Neurologiske bivirkninger Vektøkning Diabetes 41

42 Konklusjoner Presis diagnostikk Ta hensyn til individuelle faktorer Komorbiditet Samarbeid Medisinvalg 1. Litium 2. Andre medisiner Monoterapi hvis mulig, men hvis kombinasjonsbehandling helst bare over kortere perioder Langtidsoppfølging viktig 42

43 Forebygging; gjentatt; oppsummert Bipolar I Første valg Litium Annet valg Quetiapin Olanzapin Valproat Bipolar II Første valg Lamotrigin Litium Annet valg Quetiapin Valproat 43

44 Lys Depresjon Lysbehandling (vinterdepresjon/bipolar depresjon trøtthet/økt søvn) Mani Mørkebehandling (skjerming mot lys eller ta vekk blått lys) 44

45 TONE HENRIKSEN BLÅ LYS BLOKKERING REVERSERER MANI NYTT BEHANDLINGSPRINSIPP Blue-blocking glasses as additive treatment for mania: a randomized placebo-controlled trial. Henriksen TE, Skrede S, Fasmer OB, Schoeyen H, Leskauskaite I, Bjørke-Bertheussen J, Assmus J, Hamre B, Grønli J, Lund A. Bipolar Disord May;18(3): doi: /bdi

46 Transkraniell magnetstimulering Mange forskjellige bruksområder, inkludert behandling av depresjoner Våken pasient Stimulering av venstre prefrontal cortex Kombineres med medikamentell behandling 46

47 Behandling med medikamenter In diseases of the mind. it is of no little importance to administer medicines properly; but, it is an art of much greater importance and more difficult acquisition to know when to suspend or altogether to omit them. Philippe Pinel : A Treatise on Insanity,

48 Quetiapin Affinitet for D 2, 5-HT 2, H 1, α 1, og α 2 reseptorer Indikasjoner :Psykose, mani, bipolar depresjon Bivirkninger Sedasjon Ortostatisk hypotensjon Vektøkning Hyperlipidemi Diabetes Dosering mg 48

49 Olanzapin Syntetisert 1982 Påvirker en lang rekke reseptorer (dopaminerge, serotonerge, muskarinerge, H 1, α 1 ) Indikasjoner : Psykose, mani/blandingstilstander, forebygging av bipolar sykdom Bivirkninger Sedasjon Vektøkning Hyperlipidemi Diabetes Dosering 5 20 mg 49

50 Risperidon Syntetisert i 1984 Affinitet for D 2 og 5-HT 2A reseptorer Indikasjoner : Psykose, mani Bivirkninger Ekstrapyramidale bivirkninger Prolaktinstigning/seksuelle bivirkninger Ortostatisk hypotensjon Vektøkning (moderat) Dosering 2 6 mg 50

51 Aripiprazol Syntetisert i 1988 Partiell agonist D 2, 5-HT 1A reseptorer; også affinitet til D 3, 5-HT 2A, H 1 reseptorer Indikasjoner : Psykose, mani, forebygging Dosering : mg Bivirkninger Lite sedasjon Lite vektøkning Lite påvirkning av lipider og glukose. 51

52 Ziprazidon Syntetisert i 1987 Affinitet til D 2 og 5-HT 2A reseptorer. Agonist til 5- HT 1A reseptoren. Moderat hemmer av reopptaket av noradrenalin, serotonin og dopamin. Kort halveringstid (4 timer). Indikasjoner : Psykose, mani. Bivirkninger Ikke vektøkning eller påvirkning av lipider, glukose Lett økning av QT-tiden Kan se akatisi, ellers ikke EPS Dosering 20 mg x 2 til 80 mg x 2 52