1 ml injeksjonsvæske, oppløsning inneholder 20 mg metotreksat (som 21,94 mg metotreksatdinatrium).

Transkript

1 1. LEGEMIDLETS NAVN Ebetrex 20 mg/ml injeksjonsvæske, oppløsning i ferdigfylt sprøyte 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING 1 ml injeksjonsvæske, oppløsning inneholder 20 mg metotreksat (som 21,94 mg metotreksatdinatrium). Hjelpestoff med kjent effekt: Legemidlet inneholder 4,13 mg/ml natrium (0,18 mmol/ml natrium). Én ferdigfylt sprøyte med 0,375 ml injeksjonsvæske, oppløsning inneholder 7,5 mg metotreksat. Én ferdigfylt sprøyte med 0,5 ml injeksjonsvæske, oppløsning inneholder 10 mg metotreksat. Én ferdigfylt sprøyte med 0,625 ml injeksjonsvæske, oppløsning inneholder 12,5 mg metotreksat. Én ferdigfylt sprøyte med 0,75 ml injeksjonsvæske, oppløsning inneholder 15 mg metotreksat. Én ferdigfylt sprøyte med 0,875 ml injeksjonsvæske, oppløsning inneholder 17,5 mg metotreksat. Én ferdigfylt sprøyte med 1 ml injeksjonsvæske, oppløsning inneholder 20 mg metotreksat. Én ferdigfylt sprøyte med 1,125 ml injeksjonsvæske, oppløsning inneholder 22,5 mg metotreksat. Én ferdigfylt sprøyte med 1,25 ml injeksjonsvæske, oppløsning inneholder 25 mg metotreksat. Én ferdigfylt sprøyte med 1,375 ml injeksjonsvæske, oppløsning inneholder 27,5 mg metotreksat. Én ferdigfylt sprøyte med 1,5 ml injeksjonsvæske, oppløsning inneholder 30 mg metotreksat. For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt LEGEMIDDELFORM Injeksjonsvæske, oppløsning i ferdigfylt sprøyte Klar, gulaktig injeksjonsvæske, oppløsning 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner - Aktiv revmatoid artritt hos voksne pasienter. - Polyartikulære former for alvorlig, aktiv, juvenil idiopatisk artritt (JIA), når respons på ikkesteroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs) ikke er tilstrekkelig. - Alvorlig vedvarende invalidiserende psoriasis som ikke gir tilstrekkelig respons på andre former for behandling slik som fototerapi, PUVA og retinoider, samt alvorlig psoriasisartritt hos voksne pasienter. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Viktig advarsel vedrørende administrering av metotreksat: Ved behandling av revmatiske sykdommer eller hudsykdommer skal metotreksat administreres kun én gang i uken. Feil bruk av metotreksat kan gi alvorlige bivirkninger, inkludert dødsfall. Les pkt. 4.2 i denne preparatomtalen svært nøye. Ebetrex bør kun forskrives av leger som har erfaring med legemidlets ulike egenskaper og dets virkningsmekanisme. Ebetrex injiseres én gang i uken. Det må påpekes tydelig for pasienten at Ebetrex administreres kun én gang i uken. Det anbefales å spesifisere en bestemt dag som injeksjonsdagen. Dosering hos pasienter med revmatoid artritt

2 Anbefalt startdose er 7,5 mg metotreksat én gang i uken, administrert subkutant, intramuskulært eller intravenøst. Avhengig av individuell sykdomsaktivitet og pasientens toleranse, kan startdosen økes. En ukentlig dose på 25 mg bør vanligvis ikke overskrides. Doser over 20 mg/uke kan imidlertid være forbundet med signifikant økning i toksisitet, spesielt benmargssuppresjon. Respons på behandling kan forventes etter ca. 4-8 uker. Når ønsket terapeutisk effekt er oppnådd bør dosen reduseres gradvis til lavest mulige effektive vedlikeholdsdose. Dosering hos barn og ungdom <16 år med polyartikulære former for juvenil idiopatisk artritt Anbefalt dose er mg/m 2 kroppsoverflate per uke. I tilfeller hvor pasienten er motstandsdyktig overfor behandling kan ukentlig dose økes til inntil 20 mg/m 2 kroppsoverflate per uke. Overvåkingsfrekvensen må imidlertid økes dersom dosen økes. På grunn av begrensede data fra intravenøs bruk hos barn og ungdom bør parenteral administrering begrenses til subkutan og intramuskulær injeksjon. Pasienter med JIA bør alltid henvises til en revmatologisk enhet med erfaring fra behandling av barn/ungdom. Bruk hos barn <3 år er ikke anbefalt på grunn av utilstrekkelige data vedrørende sikkerhet og effekt hos denne populasjonen. Dosering hos pasienter med alvorlige former for psoriasis vulgaris og psoriasisartritt Det er anbefalt at en testdose på 5-10 mg administreres parenteralt én uke før behandlingsstart, for å oppdage idiosynkratiske bivirkninger. Anbefalt startdose er 7,5 mg metotreksat én gang i uken, administrert subkutant, intramuskulært eller intravenøst. Dosen kan økes gradvis, men bør vanligvis ikke overskride en ukentlig dose på 25 mg metotreksat. Doser over 20 mg/uke kan være forbundet med signifikant økning i toksisitet, spesielt beinmargssuppresjon. Respons på behandling kan vanligvis forventes etter ca. 2-6 uker. Når ønsket terapeutisk effekt er oppnådd kan dosen reduseres gradvis til lavest mulige effektive vedlikeholdsdose. Dosen kan økes ved behov, men bør vanligvis ikke overskride maksimal anbefalt ukentlig dose på 25 mg. I noen få eksepsjonelle tilfeller kan en høyere dose være klinisk berettiget, men bør ikke overskride en maksimal ukentlig dose på 30 mg metotreksat, da toksisiteten vil øke betydelig. Nedsatt nyrefunksjon og nedsatt leverfunksjon Ebetrex bør brukes med forsiktighet hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Dosen bør justeres som følger: % av dosen som skal administreres Kreatininclearance (ml/min) > % % < 20 Ebetrex må ikke anvendes Metotreksat bør administreres med stor forsiktighet, eller ikke i det hele tatt, til pasienter med signifikant pågående eller tidligere leversykdom, spesielt forårsaket av alkoholbruk. Metotreksat er kontraindisert ved bilirubin >5 mg/dl (85,5 mikromol/liter) (se pkt. 4.3). Eldre Dosereduksjon bør vurderes hos eldre pasienter på grunn av redusert lever- og nyrefunksjon samt lavere folatreserver som inntreffer ved økende alder. Bruk hos pasienter med et tredje distribusjonsområde (pleurale effusjoner, ascites) Siden halveringstiden for metotreksat kan forlenges til 4 ganger normal lengde hos pasienter med et tredje distribusjonsområde, kan det være nødvendig å redusere dosen eller i enkelte tilfeller seponere metotreksat (se pkt. 5.2 og 4.4).

3 Administrasjonsmåte Legemidlet er kun til engangsbruk. Ebetrex injeksjonsvæske, oppløsning kan injiseres intramuskulært, intravenøst eller subkutant (kun subkutant eller intramuskulært hos barn og ungdom). Hos voksne bør intravenøs administrering gis som en bolusinjeksjon. Se også pkt Total varighet av behandlingen bestemmes av legen. Oppløsningen skal inspiseres visuelt før bruk. Kun klare oppløsninger som frie for partikler skal brukes. Unngå kontakt mellom metotreksat og hud og slimhinner! Ved kontaminering skal affiserte områder skylles umiddelbart med rikelige mengder vann! Se pkt Ebetrexbehandling av revmatoid artritt, juvenil idiopatisk artritt, alvorlig psoriasis vulgaris og psoriasisartritt er langtidsbehandling. Revmatoid artritt Behandlingsrespons hos pasienter med revmatoid artritt kan forventes etter 4-8 uker. Symptomer kan komme tilbake ved seponering av behandlingen. Alvorlige former for psoriasis vulgaris og psoriasisartritt Respons på behandling kan vanligvis forventes etter 2-6 uker. Om behandlingen kan fortsette eller skal seponeres avhenger av klinisk bilde og endringer i laboratorieparametre. Merk: Ved overgang fra peroral til parenteral administrering kan en dosereduksjon være nødvendig på grunn av varierende biotilgjengelighet av metotreksat etter peroral administrering. Folsyre- eller folinsyretilskudd kan vurderes i henhold til gjeldende retningslinjer for behandling. 4.3 Kontraindikasjoner Ebetrex er kontraindisert ved: - overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1, - alvorlig nedsatt leverfunksjon, hvis serumbilirubin er > 5 mg/dl (85,5 mikromol/l) (se også pkt. 4.2), - alkoholmisbruk, - alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance < 20 ml/min), eller verdier for serumkreatinin er mer enn 2 mg/dl (se også pkt. 4.2 og 4.4), - eksisterende bloddyskrasier som f.eks. benmargshypoplasi, leukopeni, trombocytopeni eller betydelig anemi, - immunsvikt, - alvorlige, akutte eller kroniske infeksjoner som f.eks. tuberkulose og HIV - stomatitt, sår i munnhulen eller kjent gastrointestinal sårsykdom, - graviditet, amming (se også pkt. 4.6) - samtidig vaksinasjon med levende vaksiner. 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Pasientene må informeres grundig om at behandlingen skal administreres én gang i uken og ikke hver dag. Feil bruk av metotreksat kan gi alvorlige bivirkninger, inkludert dødsfall. Helsepersonell og pasienter skal informeres grundig.

4 Særlig hos eldre pasienter er det rapportert dødelig utgang etter utilsiktet daglig administrasjon av den ukentlige dosen. På grunn av de potensielt toksiske effektene på leveren, bør andre levertoksiske legemidler ikke gis under behandling med metotreksat, såfremt det ikke er helt nødvendig, og alkoholinntak bør unngås eller reduseres radikalt (se pkt. 4.5). Nyrefunksjon Dersom risikofaktorer er til stede også grensetilfeller som nedsatt nyrefunksjon, anbefales ikke samtidig administrasjon av ikke-steroide antiflogistika (mulighet for økt toksisitet). Hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon bør behandling med metotreksat bare utføres med økt forsiktighet og lavere dose bør benyttes siden disse pasientene har forsinket metotreksateliminasjon (se pkt. 4.2). Siden metotreksat hovedsakelig utskilles via nyrene, kan økt konsentrasjon forventes ved nedsatt nyrefunksjon, noe som kan resultere i alvorlige bivirkninger som f.eks. nedsatt nyrefunksjon opp til nyresvikt. Det er rapportert alvorlige bivirkninger, inkludert dødsfall, i forbindelse med administrasjon med ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler. Under metotreksatbehandling kan det utvikles forverring av nyrefunksjonen med økning av visse laboratorieverdier (kreatinin, urea og urinsyre i serum). Gastrointestinal toksisitet Tilstander som fører til dehydrering (emesis, diare, stomatitt) kan også potensere toksisiteten av metotreksat på grunn av økte nivåer av midlet. I slike tilfeller bør metotreksatbehandlingen avbrytes inntil symptomene er borte. Metotreksat og pleural effusjon/ascites Hos pasienter med patologisk akkumulering av væske i kroppshulrom ( tredjeromskompartment ), som ascites eller pleural effusjon, er eliminasjonshalveringstiden for metotreksat fra plasma forlenget, og det medfører uventet toksisitet. Pleural effusjon og ascites bør dreneres før igangsetting av metotreksatbehandling. Økt forsiktighet bør generelt utvises hos pasienter med insulinavhengig diabetes mellitus samt nedsatt lungefunksjon. Infeksjon og immunologiske tilstander På bakgrunn av dets mulige effekter på immunsystemet, kan metotreksat gi falske vaksine- og prøveresultater (immunologiske prosedyrer for måling av immunreaksjonene). Vaksinering med levende vaksiner må derfor unngås hos pasienter som behandles med metotreksat. Det er rapportert om disseminerte kukopper etter koppevaksinasjon av pasienter som behandles med metotreksat. Metotreksat induserte reaktivering av hepatitt B-infeksjon eller forverring av hepatitt C-infeksjoner med dødelig utgang i noen tilfeller. Noen tilfeller av reaktivering av hepatitt B oppsto etter avsluttet metotreksatbehandling. Det bør utføres laboratorieprøver for å vurdere eksisterende leversykdom hos pasienter med tidligere hepatitt B- eller C-infeksjon. En følge av dette kan være at metotreksatbehandling kan være upassende for noen pasienter. Når det foreligger inaktiv, kronisk infeksjon som f.eks. herpes zoster eller tuberkulose må det utvises spesiell forsiktighet på grunn av mulig aktivering. Under metotreksatbehandling kan opportunistiske infeksjoner, inkludert pneumocystis cariniipneumoni oppstå, og det kan gi et dødelig sykdomsforløp.

5 Pulmonal toksisitet Lungekomplikasjoner, pleuraeffusjon, alveolitt og pneumoni med symptomer som generell sykdomsfølelse, irriterende tørrhoste, dyspné (til og med ved hvile), hoste, brystsmerter, feber, hypoksemi og infiltrater på røntgen thorax som forekommer under metotreksatbehandling kan være tegn på potensielt farlig skade med mulig dødelig utfall. Metotreksatinduserte sykdommer som pneumoni kan oppstå akutt når som helst under behandlingen, er ikke alltid helt reversible og er allerede rapportert ved alle dosenivåer (inkludert lave doser på 7,5 mg/uke). Hvis det er mistanke om disse komplikasjonene, skal behandlingen med metotreksat avsluttes umiddelbart, og det er nødvendig med differensiering sammenlignet med infeksjoner (inkludert pneumoni). Hudtoksistet Alvorlige, til tider fatale, allergiske hudreaksjoner som f.eks. Stevens-Johnsons syndrom og toksisk epidermal nekrolyse (Lyells syndrom) forekom. Stråleindusert dermatitt og solbrenthet kan komme igjen under metotreksatbehandling («recallreaksjon»). Psoriatiske lesjoner kan forverres under UV-stråling og samtidig administrasjon av metotreksat. Av og til kan maligne lymfomer oppstå hos pasienter som får lavdose metotreksat. Disse gikk tilbake etter avsluttet metotreksatbehandling. Dersom lymfomene ikke forsvinner spontant, er igangsetting av cytotoksisk behandling påkrevet. Det ble ikke funnet økt forekomst av lymfomer under metotreksatbehandling i en nylig studie. Intravenøs administrasjon av metotreksat kan medføre akutt encefalitt (hjerneinflammasjon) og akutt encefalopati (unormal hjerneforandring) med dødelig utgang. Bruk hos eldre Særlig hos eldre pasienter er det rapportert dødelig utgang etter utilsiktet daglig administrasjon av den ukentlige dosen. Videre bør særlig eldre pasienter undersøkes med korte mellomrom for tidlige tegn på toksisitet. Metotreksatdosen bør tilpasses på grunn av høy alder og nedsatt lever- og nyrefunksjon (se pkt.4.2). Pediatrisk populasjon Hos barn og ungdom bør metotreksat innføres og overvåkes kun av spesialister med tilstrekkelig ekspertise i diagnostisering og behandling av den aktuelle sykdommen som skal behandles. Metotreksat og fertilitet Nedsatt fertilitet, oligospermi, menstruasjonsforstyrrelser og amenoré hos mennesker er rapportert under behandling og i en kort periode etter seponering av metotreksatbehandling. Metotreksat har også forårsaket embryotoksisitet, abort og fostermisdannelser hos mennesker. De mulige effektene på reproduksjonen skal derfor diskuteres med fertile pasienter av begge kjønn (se pkt. 4.6). Anbefalte undersøkelser og sikkerhetstiltak Pasientene må overvåkes nøye under behandling med metotreksat slik at symptomer på forgiftning kan oppdages tidlig. Før igangsetting av behandling blodtelling med differensialtelling og blodplatetelling leverenzymer, (ALAT [GPT], ASAT [GOT], bilirubin serumalbumin

6 brystrøntgen hvis nødvendig nyrefunksjonstester (med kreatininclearance hvis nødvendig) hepatittserologi (A, B, C) utelukkelse av tuberkulose hvis nødvendig. Under behandling (ukentlig i de første to ukene, så annenhver uke den neste måneden og deretter, avhengig av pasientens leukocyttall og stabilitet, minst én gang i måneden de neste 6 månedene og deretter hver tredje måned): Økt hyppighet av kontroller bør vurderes ved doseøkning eller hvis legemiddelnivået er forhøyet (f.eks. på grunn av dehydrering, økt toksisitet av metotreksat). 1. Undersøkelse av munnhule og hals for endringer i slimhinnen. 2. Blodtelling med differensialtelling og blodplatetelling. 3. Overvåking av leverenzymer i serum: Forbigående økninger i transaminaser til to eller tre ganger øvre grense for normalområdet er rapportert med en hyppighet på %. Vedvarende unormaliteter i leverrelaterte enzymer og/eller redusert serumalbumin kan være tegn på alvorlig levertoksisitet. Enzymdiagnostikk er ikke pålitelig for å kunne forutsi utvikling av morfologisk målbar levertoksisitet, dvs. selv om transaminasenivåene er normale kan hepatisk fibrose som kun kan påvises histologisk, eller i sjeldnere tilfeller også leverchirrose, være tilstede. Hvis forhøyede leverenzymer vedvarer, bør dosereduksjon eller ytterligere pauser i behandlingen vurderes. For de alvorligste formene for psoriasis, se også pkt. 6 «Leverbiopsi». 4. Overvåking av nyrefunksjon/kreatininverdier i serum Hvis serumkreatinin øker, bør dosen reduseres. Ved serumkreatininverdier over 2 mg/dl bør det ikke behandles med metotreksat. I tilfelle av borderline nyrefunksjon (f.eks. ved høy alder) bør overvåking utføres hyppigere (nærmere). Dette gjelder særlig hvis det blir gitt andre legemidler som reduserer utskillelsen av metotreksat, forårsaker nefrotoksisitet (f.eks. ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler) eller potensielt fører til hematopoietiske forstyrrelser. 5. Spørsmål til pasienten med tanke på mulig nedsatt lungefunksjon, lungefunksjonstest hvis nødvendig. 6. Leverbiopsi Ved reumatologiske indikasjoner er det ingen bevis som støtter bruk av leverbiopsier ved overvåking av levertoksistet. For psoriasispasienter er behovet for leverbiopsi før og under behandling omdiskutert. Det er behov for ytterligere forskning for å få fastslått hvorvidt påfølgende levertester eller propeptidet av kollagen type III kan gi en adekvat påvisning av levertoksisitet. Ved denne vurderingen bør det skilles mellom pasienter uten risikofaktorer og pasienter med risikofaktorer, f.eks. tidligere stort alkoholinntak, vedvarende økning av leverenzymer, historikk med leversykdom, familiehistorikk med arvelig leversykdom, diabetes mellitus, fedme og tidligere bruk av levertoksiske legemidler eller kontakt med levertoksiske kjemikalier og forlenget metotreksatbehandling eller kumulative doser på 1,5 g eller mer. Ved vedvarende økning av leverrelaterte enzymer bør dosereduksjon eller seponering vurderes. Merknader På grunn av risiko for alvorlige eller til og med fatale toksiske reaksjoner, må legen informere pasienten grundig om risikoen (inkludert tidlige tegn og symptomer på toksisitet) ved bruk og

7 anbefalte forholdsregler vedrørende sikkerhet. Pasienten skal informeres om nødvendigheten av å kontakte lege umiddelbart ved symptomer på forgiftning og om påfølgende nødvendig overvåking av forgiftningssymptomer (inkludert vanlige laboratorieprøver). Doser over 20 mg/uke kan være forbundet med signifikant økning i toksisitet, spesielt beinmargssuppresjon. Spesiell merknad Kontakt mellom metotreksat og hud og slimhinner bør unngås. Ved kontaminering bør affiserte områder skylles med rikelige mengder vann. Dette legemidlet inneholder mindre enn 1 mmol (23 mg) natrium per dose dvs. praktisk talt natriumfritt. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon I dyrestudier ga ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs) inkludert salisylsyre nedsatt tubulær sekresjon av metotreksat og dermed økte toksiske effekter. I kliniske studier der NSAIDs og salisylsyre ble gitt samtidig til pasienter med revmatoid artritt ble det imidlertid ikke observert økning i bivirkninger. Behandling med slike legemidler til pasienter med revmatoid artritt kan opprettholdes ved metotreksatbehandling med lave doser, men kun under nøye overvåking. En samtidig administrasjon av protonpumpehemmere (omeprazol, pantoprazol, lansoprazol) kan medføre forsinket eller hemmet renal utskillelse av metotreksat og kan føre til forhøyede plasmanivåer av metotreksat med kliniske tegn og symptomer på metotreksattoksisitet. Hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon skal det utvises forsiktighet. Regelmessig alkoholinntak og administrering av andre levertoksiske legemidler øker risikoen for levertoksiske effekter av metotreksat. Pasienter som bruker potensielt levertoksiske legemidler (f.eks. leflunomid, azatioprin, sulfasalazin, og retinoider) under metotreksatbehandling bør overvåkes nøye med hensyn på økt levertoksisitet. Bruk av alkohol bør unngås under behandling med Ebetrex. Salisylater, fenylbutazon, fenytoin, barbiturater, beroligende legemidler, perorale prevensjonsmidler, tetrasykliner, amidopyrinderivater, sulfonamider og p-aminobenzosyre fortrenger metotreksat fra binding til serumalbumin og gir dermed økt biotilgjengelighet (indirekte doseøkning). Probencid og svake organiske syrer kan også redusere tubulær sekresjon av metotreksat og dermed forårsake indirekte doseøkninger. Antibiotika, som penicilliner, glykopeptider, sulfonamider og cefalotin kan i enkelttilfeller redusere renal clearance av metotreksat slik at økte serumkonsentrasjoner av metotreksat og samtidig hematologisk og gastrointestinal toksisitet kan forekomme. Den tubulære renale utskillelsen reduseres av ciprofloksacin. Bruk av metotreksat sammen med dette legemidlet bør overvåkes nøye. Perorale antibiotika som tetrasykliner, kloramfenikol og ikke-absorberbare bredspektrede antibiotika kan redusere intestinal absorpsjon av metotreksat eller påvirke den enterohepatisk sirkulasjonen ved å hemme tarmfloraen eller undertrykke bakteriemetabolismen. Under (pre)-behandling med forbindelser som kan ha bivirkninger på beinmargen (f.eks. sulfonamider, trimetoprim/sulfametoksazol, kloramfenikol, pyrimetamin), bør risiko for uttalte hematopoetiske sykdommer vurderes. Samtidig administrering av legemidler som forårsaker folatmangel (f.eks. sulfonamider, trimetoprim/sulfametoksazol) kan føre til økt metotreksattoksisitet. Spesiell forsiktighet bør derfor også utvises ved eksisterende folatmangel. På den annen side kan samtidig administrering av

8 legemidler som inneholder folinsyre eller vitaminpreparater som inneholder folsyre eller dets derivater redusere effekten av metotreksat. Ved samtidig administrering av Ebetrex og antirevmatiske legemidler (f.eks. gullforbindelser, penicillamin, hydroksyklorokin, sulfasalazin, azatioprin, ciklosporin) er økt toksisitet av metotreksat vanligvis ikke forventet. Selv om kombinasjon av metotreksat og sulfasalazin kan forsterke effekten av metotreksat ved at sulfasalazin hemmer folsyresyntese og dermed kan føre til økt risiko for bivirkninger, er dette kun observert hos enkeltpasienter i flere kliniske studier. Metotreksat kan føre til redusert teofyllinclearance. Derfor bør nivået av teofyllin i blodet overvåkes ved samtidig administrering av metotreksat. Overdrevent inntak av drikke som inneholder koffein eller teofyllin (kaffe, koffeinholdig mineralvann, svart te) bør unngås under behandling med metotreksat, siden effekten av metotreksat kan reduseres på grunn av mulig interaksjon mellom metotreksat og metylxantiner ved adenosinreseptorene. Kombinasjon av metotreksat og leflunomid kan øke risikoen for pancytopeni. Metotreksat fører til økte plasmanivåer av merkaptopuriner. Dosejustering kan derfor være nødvendig ved kombinasjon av disse. Ved metotreksatbehandling må samtidig vaksinering med levende vaksine unngås (se pkt. 4.3 og 4.4). 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet Ebetrex er kontraindisert ved graviditet (se pkt. 4.3) I dyrestudier har metotreksat vist reproduksjonstoksisitet, spesielt i første trimester (se pkt. 5.3). Det er vist at metotreksat er teratogent hos mennesker, det er rapportert føtal død og/eller kongenitale abnormaliteter. Eksponering for et begrenset antall gravide kvinner (42) førte til økt insidens (1:14) av misdannelser (kraniale, kardiovaskulære og relatert til ekstremitetene). Da metotreksat ble seponert før befruktning, ble det rapportert om normale svangerskap. Hos fertile kvinner må svangerskap utelukkes med sikkerhet ved bruk av passende metoder, f.eks. graviditetstest før igangsetting av behandling. Prevensjon hos menn og kvinner Kvinner må ikke bli gravide under behandling med metotreksat og kjønnsmodne pasienter (kvinner og menn) må bruke sikker prevensjon under behandling med Ebetrex og i minst 6 måneder etter avsluttet behandling (se pkt. 4.4). Dersom graviditet likevel skulle forekomme i løpet av denne perioden, bør medisinsk rådgivning gis med hensyn på risiko for skadelige effekter på barnet forbundet med denne behandlingen. Det skal tas med i vurderingen at det optimale tidsintervallet mellom avsluttet metotreksatbehandling av én partner og graviditet ikke er nøyaktig kjent. Anbefalingene for tidsintervallet i utgitt litteratur varierer mellom 3 måneder og 1 år. Amming Siden metotreksat utskilles i morsmelk og kan forårsake toksisitet hos diende barn, er behandling kontraindisert i ammeperioden (se pkt. 4.3). Dersom bruk i ammeperioden er nødvendig bør amming stoppes før behandling igangsettes. Fertilitet

9 Siden metotreksat kan være gentoksisk bør alle kvinner som ønsker å bli gravide søke råd hos et genetisk rådgivningssenter, hvis mulig allerede før igangsetting av behandling. Menn bør søke råd med hensyn på konservering av sæd før behandling igangsettes. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner Siden bivirkninger i sentralnervesystemet, som fatigue og vertigo kan forekomme under metotreksatbehandling, kan evnen til å kjøre bil og/eller betjene maskiner i enkelte tilfeller være svekket (se pkt. 4.8). Dette gjelder spesielt i forbindelse med alkohol. 4.8 Bivirkninger Forekomst og alvorlighetsgrad av bivirkninger avhenger av doseringsnivå og administreringshyppighet av Ebetrex. Siden alvorlige bivirkninger også kan oppstå ved lave doser er det svært viktig at pasienten kontrolleres hyppig og regelmessig. De fleste bivirkninger er reversible dersom de oppdages tidlig. Dersom slike bivirkninger oppstår bør dosen reduseres eller behandlingen avbrytes og passende mottiltak igangsettes (se pkt. 4.9). Metotreksatbehandling bør gjenopptas med forsiktighet etter nøye vurdering av nødvendigheten av behandlingen og med økt oppmerksomhet rettet mot eventuell tilbakevendende toksisitet. Frekvensen i denne tabellen er gitt etter følgende konvensjon: Svært vanlige ( 1/10), vanlige ( 1/100 til <1/10), mindre vanlige ( 1/1000 til <1/100), sjeldne ( 1/ til <1/1000), svært sjeldne (<1/10 000), ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data). Ytterligere detaljer er gitt i tabellen nedenfor. Innenfor hver frekvensgruppering er bivirkninger presentert etter synkende alvorlighetsgrad. Følgende bivirkninger kan forekomme: Infeksiøse og parasittære sykdommer Godartede, ondartede og uspesifiserte svulster Svært vanlige Vanlige Mindre vanlige Herpes zoster Enkelttilfell er av lymfom 1 Sjeldne Svært sjeldne Ikke kjent Sepsis Herpes simplex, hepatitt Opportunistiske infeksjoner (kan være fatale i noen tilfeller), dødelig sepsis, histoplasmose og kryptokokkose, mykose nokardiose, disseminert herpes simplex, infeksjoner forårsaket av cytomegalovirus inkludert pneumoni, reaktivering av en hepatitt B-infeksjon og forverring av en hepatitt C-infeksjon

10 (inkludert cyster og polypper) Sykdommer i blod og lymfatiske organer Leukocyt openi, trombocyt openi, anemi Pancytopen i, agranulocyt ose, hematopoet iske lidelser Megaloblas tisk anemi Alvorlige tilfeller av beinmargssuppresjon, aplastisk anemi Lymfadenopati, lymfoproliferative lidelser (delvis reversible), eosinofili og nøytropeni 2 Forstyrrelser i immunsystem et Stoffskifteog ernæringsbeti ngede sykdommer Psykiatriske lidelser Nevrologiske sykdommer Øyesykdomm er Hjertesykdo mmer Hodepine, fatigue, sløvhet, parestesi Alvorlige allergiske reaksjoner, opp til anafylaktis k sjokk Diabetes mellitus Depresjon Hemiparese, vertigo, forvirring, kramper, leukoencef alopati/enc efalopati (ved parenteral administras jon) Hypogammaglobulinemi Humørsvingninger, forbigående persepsjons forstyrrelse r Parese, taleforstyrr elser inkludert dysartri og afasi Alvorlige synsforstyrr elser (sløret syn eller tåkesyn), alvorlig synsnedsett else med ukjent etiologi) Hypotensjo n Smerte, myasteni i ekstremiteter, smaksforandring er (metallsmak), akutt aseptisk meningitt med meningisme (lammelser, oppkast) Konjunktivitt Perikarditt, perikardial effusjon, perikardial tamponade Immunsuppresjon, feber 3, allergisk vaskulitt

11 Karsykdomm er Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum Gastrointesti nale sykdommer 6 Sykdommer i lever og galleveier Hud- og underhudssykdommer Tap av matlyst, kvalme, oppkast, magesmerter, betennels e og sår i mukøs membran i munn og hals 7 Økt nivå av leverrelaterte enzymer (ALAT [GPT], ASAT [GOT]), alkalisk fosfatase og bilirubin). Lungekomplikas joner på grunn av interstitiel l alveolitt/p neumonitt og relaterte dødsfall 5 Diaré 7 Eksantem, erytem, kløe Vaskulitt (som et alvorlig toksisk symptom) Lungefibro se, pleuraeffusj on Gastrointestinale sår og blødninger, pankreatitt Utvikling av fettlever, fibrose og cirrhose 8, fall i serumalbu min Urtikaria, fotosensibil itet, økt pigmenteri ng i huden, hårtap, noduler, smertefulle lesjoner ved psoriatisk plakk, alvorlige toksiske reaksjoner, Tromboem boliske hendelser 4 Faryngitt, respirasjons stans Enteritt, melena, gingivitt Akutt hepatitt og hepatotoksi sitet Økt pigmenteri ngsforandringe r av negler, onkolyse, akne, petekkier, ekkymose, erythema multiforme, kutane erytematøs erupsjoner Pneumocystis carinii, pneumoni, kronisk obstruktiv lungesykdom, astma bronchiale Hematemese Akutt levernekrose Akutt paronyki, furunkulose, telangiektasi Ikke-infeksiøs peritonitt Leversvikt Forstyrret sårheling

12 Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett Sykdommer i nyre og urinveier Graviditet, puerperale og perinatale lidelser Lidelser i kjønnsorgane r og brystsykdom mer Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjo ns-stedet herpetiform erupsjon av huden, Stevens- Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse (Lyells syndrom) Artralgi, myalgi, osteoporose Betennelse og sårdannelse i urinblære (eventuelt med hematuri), dysuri Misdannels e av foster Betennelse og sårdannelse i vagina Etter intramuskul ær administrer ing av metotreksat kan lokale bivirkninge r (brennende følelse) eller skade (dannelse av steril abscess, ødeleggelse av fettvev) oppstå på injeksjonsst Stressfraktu r Azotemi Abort Oligosperm i, menstruasj onsforstyrrelse r som bedres etter avsluttet behandling Proteinuri Fosterdød Forstyrret ovogenese og spermatogenese, tap av libido, impotens, vaginal utflod, infertilitet, Feber 9

13 edet. 1 som i mange tilfeller forsvant når metotreksatbehandlingen ble seponert. 2 Første tegn på disse livstruende komplikasjonene kan være: feber, sår hals, sårdannelse i munnhulens slimhinne, influensa-lignende plager, kraftig utmattelse, epistakse og dermatoragi. Behandling med metotreksat bør avbrytes umiddelbart ved markant reduksjon i antall blodceller. 3 krever avklaring av bakteriell eller mykotisk septikemi! 4 inkludert arteriell og cerebral trombose, tromboflebitt, dyp venetrombose, retinal venetrombose, lungeemboli 5 uavhengig av dose og varighet av metotreksatbehandling 6 Hvis det forekommer diaré eller sårdannelse i munn eller svelg, kan det bli nødvendig å avbryte behandlingen på grunn av risikoen for gastrointestinal perforasjon og hemoragisk enteritt 7 spesielt de første timer etter administrering av Ebetrex 8 opptrer ofte på tross av regelmessig overvåking, normale verdier av lever-enzymer 9 Subkutan administrering av metotreksat viser god lokal toleranse. Så langt er det kun observert lette lokale hudreaksjoner og antallet avtar i løpet av behandlingen Observerte bivirkninger med vanligvis høyere doser med metotreksat ved onkologiske tilstander omfatter: Mindre vanlige: Alvorlig nefropati, nyresvikt Svært sjeldne: Uvanlig følelse i kraniet, forbigående blindhet/synstap Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via meldeskjema som finnes på nettsiden til Statens legemiddelverk: Overdosering a) Symptomer på overdosering Erfaring etter markedsføring har vist at overdosering med metotreksat vanligvis har forekommet ved peroral bruk, men også ved intravenøs eller intramuskulær bruk. I henhold til rapportene om peroral overdosering, ble den ukentlige dosen utilsiktet tatt daglig (som en dose eller fordelt på flere doser). Symptomene etter peroral overdose påvirker hovedsakelig det hematopoetiske og gastrointestinale systemet. Symptomer inkluderer leukocytopeni, trombocytopeni, anemi, pancytopeni, nøytropeni, beinmargsdepresjon, mukositt, stomatitt, sårdannelse i munn, kvalme, oppkast, sårdannelse og blødning i mage/tarm. Noen pasienter viste ingen tegn til overdosering. Det er rapportert dødsfall som følge av en overdose. I disse tilfellene ble det også rapportert sepsis, septisk sjokk, nyresvikt og aplastisk anemi. b) Behandling ved overdosering Kalsiumfolinat er spesifikk antidot for nøytralisering av toksiske bivirkninger av metotreksat. Dersom antall leukocytter synker ved lav metotreksatdose, kan f.eks mg kalsiumfolinat injiseres intravenøst eller intramuskulært så snart som mulig, og samme dose gis flere ganger (minst 4 ganger) med 3-6 timers intervaller. Ved tilfeller av massiv overdosering kan hydrering og urinalkalisering være nødvendig for å unngå utfelling av metotreksat og/eller dets metabolitter i nyretubuli. Verken hemodialyse eller peritonal dialyse er vist å bedre eliminasjon av metotreksat. Effektiv clearance av metotreksat er rapportert ved akutt, intermitterende hemodialyse ved bruk av dialysator med high flux.

14 Hos pasienter med revmatoid artritt, polyartikulær juvenil idiopatisk artritt, psoriasisartritt eller psoriasis vulgaris, vil administrering av folsyre eller folinsyre redusere toksisiteten av metotreksat (gastrointestinale symptomer, betennelse i slimhinner i munnen, hårtap og økt nivå av leverenzymer), se pkt Før bruk av folsyrepreparater anbefales overvåking av vitamin B12-nivåene siden folsyre kan maskere mangel på vitamin B12, spesielt hos voksne over 50 år. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Antineoplastiske midler, Antimetabolitter, Folsyreanaloger. ATC-kode: L01BA01 Metotreksat er en folsyreantagonist som tilhører klassen av cytotoksiske midler som kalles antimetabolitter. Det virker ved kompetitiv hemming av enzymet dihydrofolatreduktase og hemmer dermed DNA-syntesen. Det er ennå ikke klarlagt om effekten av metotreksat på psoriasis, psoriasisartritt og kronisk polyartritt skyldes antiinflammatorisk eller immunsuppressiv effekt, og i hvilken grad metotreksatindusert økning i ekstracellulær adenosinkonsentrasjon ved inflammasjonsstedene bidrar til disse effektene. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Etter peroral administrering absorberes metotreksat fra mage-tarm-kanalen. Ved administrering av lave doser (7,5-80 mg/m 2 kroppsoverflate), har metotreksat en biotilgjengelighet på ca. 70 %, selv om betydelige inter- og intrasubjektive variasjoner er mulig ( %). Maksimal plasmakonsentrasjon oppnås i løpet av 1-2 timer. Subkutan, intravenøs og intramuskulær administrering viser lignende biotilgjengelighet. Ca. 50 % av metotreksat er bundet til serumproteiner. Ved distribusjon til kroppsvev, kan høye konsentrasjoner spesielt i lever, nyrer og milt i form av polyglutamater observeres, og vedvare i uker eller måneder. Ved administrering av lave doser går metotreksat over i væske i minimale mengder, ved høye doser (300 mg/kg kroppsvekt) har konsentrasjoner på 4-7 mikrogram/ml blitt målt i væsken. Gjennomsnittlig halveringstid er 6-7 timer og viser betydelig variasjon (3-17 timer). Halveringstiden kan forlenges til 4 ganger lengre enn normalt hos pasienter med et tredje distribusjonssted (pleural effusjon, ascites). Ca. 10 % av administrert metotreksat metaboliseres intrahepatisk. Hovedmetabolitten er 7-hydroksymetotreksat. Utskillelse foregår hovedsakelig i uforandret form, primært renalt via glomerulær filtrasjon og aktiv utskillelse i proksimale tubuli. Ca % av metotreksat og 1-5 % av 7-hydroksymetotreksat elimineres via gallen. Uttalt enterohepatisk blodgjennomstrømning foreligger. Ved nedsatt nyrefunksjon er eliminasjonen signifikant forsinket. Det er ikke kjent om nedsatt leverfunksjon gir nedsatt eliminasjon. Metotreksat passerer placenta hos rotter og aper. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Kronisk toksisitet Kroniske toksisitetsstudier hos mus, rotte og hund viste toksiske effekter i form av gastrointestinale lesjoner, myelosuppresjon og levertoksisitet. Mutagent og karsinogent potensial Langtidsstudier hos rotte, mus og hamster viste ingen økning i forekomst av tumorer for metotreksat. Metotreksat induserer gen- og kromosommutasjoner både in vitro og in vivo. Mutagen effekt mistenkes hos menneske. Reproduksjonstoksisitet Teratogene effekter er påvist hos fire arter (rotte, mus, kanin, katt). Hos rhesusaper oppstod ingen misdannelser som er relevant for menneske.

15 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Natriumklorid Natriumhydroksid til ph-justering Vann til injeksjonsvæsker 6.2 Uforlikeligheter Da det ikke foreligger undersøkelser vedrørende uforlikeligheter, må dette legemidlet ikke blandes med andre legemidler. 6.3 Holdbarhet 2 år. Legemidlet må brukes umiddelbart etter anbrudd. Se pkt Oppbevaringsbetingelser Oppbevaringsbetingelser etter anbrudd av pakningen, se pkt Oppbevares i originalpakningen for å beskytte mot lys. Oppbevares ved høyst 25 C. 6.5 Emballasje (type og innhold) Ebetrex er tilgjengelig i ferdigfylte sprøyter av fargeløst glass (type I i henhold til Ph.Eur.) som rommer 1,25 ml (for fyllevolum 0,375 ml, 0,5 ml, 0,625 ml, 0,75 ml og 0,875 ml), 2,25 ml (for fyllevolum 1 ml, 1,125 ml, 1,25 ml og 1,375 ml) og 3,0 ml (for fyllevolum 1,5 ml), med en beskyttelseshette og en stempelstopper av elastomer. Hver eske inneholder 1, 4, 5, 6, 12 eller 30 ferdigfylte sprøyter med 0,375 ml, 0,5 ml, 0,625 ml, 0,75 ml, 0,875 ml, 1 ml, 1,125 ml, 1,25 ml, 1,375 ml eller 1,5 ml injeksjonsvæske, oppløsning, injeksjonskanyler til engangsbruk med eller uten sikkerhetskanyle og spritservietter. Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Håndtering samt destruksjon må være i overensstemmelse med lokale krav for cytostatika. Gravide helsepersonell bør ikke håndtere og/eller administrere Ebetrex. Kun til engangsbruk. Ikke anvendt legemiddel bør kastes. Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav for cytostatika. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg.KG Mondseestrasse Unterach

16 Østerrike 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE / OPPDATERINGSDATO