1 ml injeksjonsvæske, oppløsning inneholder 20 mg metotreksat (som 21,94 mg metotreksatdinatrium).

Transkript

1 1. LEGEMIDLETS NAVN Ebetrex 20 mg/ml injeksjonsvæske, oppløsning i ferdigfylt sprøyte 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING 1 ml injeksjonsvæske, oppløsning inneholder 20 mg metotreksat (som 21,94 mg metotreksatdinatrium). Legemidlet inneholder 4,13 mg/ml natrium (0,18 mmol/ml natrium). Én ferdigfylt sprøyte med 0,375 ml injeksjonsvæske, oppløsning inneholder 7,5 mg metotreksat. Én ferdigfylt sprøyte med 0,5 ml injeksjonsvæske, oppløsning inneholder 10 mg metotreksat. Én ferdigfylt sprøyte med 0,625 ml injeksjonsvæske, oppløsning inneholder 12,5 mg metotreksat. Én ferdigfylt sprøyte med 0,75 ml injeksjonsvæske, oppløsning inneholder 15 mg metotreksat. Én ferdigfylt sprøyte med 0,875 ml injeksjonsvæske, oppløsning inneholder 17,5 mg metotreksat. Én ferdigfylt sprøyte med 1 ml injeksjonsvæske, oppløsning inneholder 20 mg metotreksat. Én ferdigfylt sprøyte med 1,125 ml injeksjonsvæske, oppløsning inneholder 22,5 mg metotreksat. Én ferdigfylt sprøyte med 1,25 ml injeksjonsvæske, oppløsning inneholder 25 mg metotreksat. Én ferdigfylt sprøyte med 1,375 ml injeksjonsvæske, oppløsning inneholder 27,5 mg metotreksat. Én ferdigfylt sprøyte med 1,5 ml injeksjonsvæske, oppløsning inneholder 30 mg metotreksat. For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt LEGEMIDDELFORM Injeksjonsvæske, oppløsning i ferdigfylt sprøyte Klar, gulaktig injeksjonsvæske, oppløsning 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner - Aktiv revmatoid artritt hos voksne pasienter. - Polyartikulære former for alvorlig, aktiv, juvenil idiopatisk artritt (JIA), når respons på ikkesteroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs) ikke er tilstrekkelig. - Alvorlig vedvarende invalidiserende psoriasis som ikke gir tilstrekkelig respons på andre former for behandling slik som fototerapi, PUVA og retinoider, samt alvorlig psoriasisartritt hos voksne pasienter. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Viktig advarsel vedrørende administrering av metotreksat: Ved behandling av revmatiske sykdommer eller hudsykdommer skal metotreksat administreres kun én gang i uken. Feil bruk av metotreksat kan gi alvorlige bivirkninger, inkludert dødsfall. Les pkt. 4.2 i denne preparatomtalen svært nøye. Ebetrex bør kun forskrives av leger som har erfaring med legemidlets ulike egenskaper og dets virkningsmekanisme. Ebetrex injiseres én gang i uken. Det må påpekes tydelig for pasienten at Ebetrex administreres kun én gang i uken. Det anbefales å spesifisere en bestemt dag som injeksjonsdagen.

2 Dosering hos pasienter med revmatoid artritt Anbefalt startdose er 7,5 mg metotreksat én gang i uken, administrert subkutant, intramuskulært eller intravenøst. Avhengig av individuell sykdomsaktivitet og pasientens toleranse, kan startdosen økes. En ukentlig dose på 25 mg bør vanligvis ikke overskrides. Doser over 20 mg/uke kan imidlertid være forbundet med signifikant økning i toksisitet, spesielt benmargssuppresjon. Respons på behandling kan forventes etter ca. 4-8 uker. Når ønsket terapeutisk effekt er oppnådd bør dosen reduseres gradvis til lavest mulige effektive vedlikeholdsdose. Dosering hos barn og ungdom <16 år med polyartikulære former for juvenil idiopatisk artritt Anbefalt dose er mg/m 2 kroppsoverflate per uke. I tilfeller hvor pasienten er motstandsdyktig overfor behandling kan ukentlig dose økes til inntil 20 mg/m 2 kroppsoverflate per uke. Overvåkingsfrekvensen må imidlertid økes dersom dosen økes. På grunn av begrensede data fra intravenøs bruk hos barn og ungdom bør parenteral administrering begrenses til subkutan og intramuskulær injeksjon. Pasienter med JIA bør alltid henvises til en revmatologisk enhet med erfaring fra behandling av barn/ungdom. Bruk hos barn <3 år er ikke anbefalt på grunn av utilstrekkelige data vedrørende sikkerhet og effekt hos denne populasjonen (se pkt. 4.4). Dosering hos pasienter med alvorlige former for psoriasis vulgaris og psoriasisartritt Det er anbefalt at en testdose på 5-10 mg administreres parenteralt én uke før behandlingsstart, for å oppdage idiosynkratiske bivirkninger. Anbefalt startdose er 7,5 mg metotreksat én gang i uken, administrert subkutant, intramuskulært eller intravenøst. Dosen kan økes gradvis, men bør vanligvis ikke overskride en ukentlig dose på 25 mg metotreksat. Doser over 20 mg/uke kan være forbundet med signifikant økning i toksisitet, spesielt beinmargssuppresjon. Respons på behandling kan vanligvis forventes etter ca. 2-6 uker. Når ønsket terapeutisk effekt er oppnådd kan dosen reduseres gradvis til lavest mulige effektive vedlikeholdsdose. Dosen kan økes ved behov, men bør vanligvis ikke overskride maksimal anbefalt ukentlig dose på 25 mg. I noen få eksepsjonelle tilfeller kan en høyere dose være klinisk berettiget, men bør ikke overskride en maksimal ukentlig dose på 30 mg metotreksat, da toksisiteten vil øke betydelig. Nedsatt nyrefunksjon og nedsatt leverfunksjon Ebetrex bør brukes med forsiktighet hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Dosen bør justeres som følger: Kreatininclearance (ml/min) % av dosen som bør administreres > % % <20 Ebetrex må ikke brukes Metotreksat bør administreres med stor forsiktighet, eller ikke i det hele tatt, til pasienter med signifikant pågående eller tidligere leversykdom, spesielt forårsaket av alkoholbruk. Metotreksat er kontraindisert ved bilirubin >5 mg/dl (85,5 mikromol/liter) (se pkt. 4.3). Eldre Dosereduksjon bør vurderes hos eldre pasienter på grunn av redusert lever- og nyrefunksjon samt lavere folatreserver som inntreffer ved økende alder.

3 Bruk hos pasienter med et tredje distribusjonsområde (pleurale effusjoner, ascites) Siden halveringstiden for metotreksat kan forlenges til 4 ganger normal lengde hos pasienter med et tredje distribusjonsområde, kan det være nødvendig å redusere dosen eller i enkelte tilfeller seponere metotreksat (se pkt. 5.2 og 4.4). Administrasjonsmåte Legemidlet er kun til engangsbruk. Ebetrex injeksjonsvæske, oppløsning kan injiseres intramuskulært, intravenøst eller subkutant (kun subkutant eller intramuskulært hos barn og ungdom). Hos voksne bør intravenøs administrering gis som en bolusinjeksjon. Se også pkt Total varighet av behandlingen bestemmes av legen. Oppløsningen skal inspiseres visuelt før bruk. Kun klare oppløsninger som frie for partikler skal brukes. Unngå kontakt mellom metotreksat og hud og slimhinner! Ved kontaminering skal affiserte områder skylles umiddelbart med rikelige mengder vann! Se pkt Ebetrexbehandling av revmatoid artritt, juvenil idiopatisk artritt, alvorlig psoriasis vulgaris og psoriasisartritt er langtidsbehandling. Revmatoid artritt Behandlingsrespons hos pasienter med revmatoid artritt kan forventes etter 4-8 uker. Symptomer kan komme tilbake ved seponering av behandlingen. Alvorlige former for psoriasis vulgaris og psoriasisartritt Respons på behandling kan vanligvis forventes etter 2-6 uker. Om behandlingen kan fortsette eller skal seponeres avhenger av klinisk bilde og endringer i laboratorieparametre. Merk: Ved overgang fra peroral til parenteral administrering kan en dosereduksjon være nødvendig på grunn av varierende biotilgjengelighet av metotreksat etter peroral administrering. Folsyre- eller folinsyretilskudd kan vurderes i henhold til gjeldende retningslinjer for behandling. 4.3 Kontraindikasjoner Ebetrex er kontraindisert ved: - overfølsomhet overfor virkestoffet eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1, - alvorlig nedsatt leverfunksjon, ved serumbilirubin >5 mg/dl (85,5 mikromol/liter) (se også pkt.4.2), - alkoholmisbruk, - alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance <20 ml/minutt eller serumkreatinin >2 mg/dl, se også pkt. 4.2 og 4.4), - eksisterende bloddyskrasi, slik som beinmargshypoplasi, leukopeni, trombocytopeni eller signifikant anemi, - immunsvikt, - alvorlige, akutte eller kroniske infeksjoner slik som tuberkulose og HIV, stomatitt, sår i munnhulen og kjent aktivt sår i mage eller tarm, - graviditet, amming (se også pkt. 4.6), - samtidig vaksinering med levende vaksiner.

4 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Pasientene må informeres grundig om at behandlingen skal administreres én gang i uken og ikke hver dag. Feil bruk av metotreksat kan gi alvorlige bivirkninger, inkludert dødsfall. Helsepersonell og pasienter skal informeres grundig. Pasienter som får behandling bør overvåkes på en slik måte at tegn på eventuelle toksiske effekter eller bivirkninger kan gjenkjennes og evalueres uten forsinkelser. Metotreksat bør derfor kun administreres av eller under oppsyn av leger med kunnskap og erfaring med bruk av antimetabollittbehandling. På grunn av risiko for alvorlige og til og med fatale toksiske reaksjoner, må legen informere pasienten grundig om risikoen (inkludert tidlige tegn og symptomer på toksisitet) ved bruk og anbefalte forholdsregler vedrørende sikkerhet. Pasienten skal informeres om nødvendigheten av å kontakte lege umiddelbart ved symptomer på forgiftning og om påfølgende nødvendig overvåking av forgiftningssymptomer (inkludert vanlige laboratorieprøver). Doser over 20 mg/uke kan være forbundet med signifikant økning i toksisitet, spesielt beinmargssuppresjon. Det er rapportert at metotreksat kan forårsake nedsatt fertilitet, oligospermi, menstruasjonsforstyrrelser og amenoré hos mennesker, under behandling og i kort tid etter seponering av behandling. I tillegg forårsaker metotreksat embryotoksisitet, abort og føtale misdannelser hos mennesker. Derfor bør eventuell risiko med hensyn til effekter på reproduksjon diskuteres med mannlige og kvinnelige fertile pasienter (se pkt. 4.6). Menn som får behandling med metotreksat anbefales å ikke gjøre en kvinne gravid under og i minst 6 måneder etter behandlingen. Da behandling med metotreksat kan føre til alvorlige og mulige irreversible forstyrrelser av spermatogenesen, bør menn søke veiledning om konservering av sæd før oppstart av behandlingen. Kontakt mellom metotreksat og hud og slimhinner bør unngås. Ved kontaminering bør affiserte områder skylles med rikelige mengder vann. Anbefalte undersøkelser og sikkerhetstiltak Før igangsetting av behandling eller re-start av behandling etter en hvileperiode Blodtelling med differensialtelling og blodplatetelling, og kontroll av leverenzymer, bilirubin, serumalbumin, brystrøntgen og nyrefunksjonstester. Dersom klinisk indisert skal tuberkulose og hepatitt ekskluderes. Under behandling (ukentlig i de første to ukene, så annenhver uke den neste måneden og deretter, avhengig av pasientens leukocyttall og stabilitet, minst én gang i måneden de neste 6 månedene og deretter hver tredje måned): Økt hyppighet av kontroller bør vurderes ved doseøkning. Spesielt eldre pasienter bør undersøkes med korte intervaller for tidlige tegn på toksisitet. 1. Undersøkelse av munnhule og hals for endringer i slimhinnen. 2. Blodtelling med differensialtelling og blodplatetelling. Hematopoetisk suppresjon forårsaket av metotreksat kan oppstå brått og ved tilsynelatende sikre doser. Ved ethvert betydelig fall i antall leukocytter eller blodplater må behandlingen seponeres umiddelbart og passende støttende behandling igangsettes. Pasienter må oppfordres til å rapportere alle tegn og symptomer som kan tyde på infeksjon. Pasienter som samtidig får hematotoksiske legemidler (f.eks. leflunomid) bør overvåkes nøye med blodcelletelling og blodplatetelling. Under langtidsbehandling med metotreksat skal det tas biopsier av beinmargen.

5 Leverfunksjonstester: Spesiell forsiktighet bør utvises ved levertoksisitet. Behandling bør ikke igangsettes eller bør seponeres dersom unormale leverfunksjonstester eller unormal leverbiopsi er til stede eller utvikles under behandling. Slike unormale tilstander bør gå tilbake til normalt innen to uker. Deretter kan behandlingen gjenopptas etter legens anbefaling. Forbigående økninger i transaminaser til to eller tre ganger øvre grense for normalområdet er rapportert med en hyppighet på %. Vedvarende unormaliteter i leverrelaterte enzymer og/eller redusert serumalbumin kan være tegn på alvorlig levertoksisitet. Enzymdiagnostikk er ikke pålitelig for å kunne forutsi utvikling av morfologisk målbar levertoksisitet, dvs. selv om transaminasenivåene er normale kan hepatisk fibrose som kun kan påvises histologisk, eller i sjeldnere tilfeller også leverchirrose, være tilstede. Det er ingen data som understøtter bruk av leverbiopsi for overvåking av levertoksisitet ved revmatologiske indikasjoner. For psoriasispasienter er behov for leverbiopsi før og under behandling med metotreksat kontroversielt. Videre forskning er nødvendig for å klarlegge om flere kjemiske levertester eller propeptid av type III kollagen kan oppdage levertoksisitet i tilstrekkelig grad. Vurdering bør skille mellom pasienter uten risikofaktorer og pasienter med risikofaktorer, f.eks. tidligere stort alkoholinntak, vedvarende forhøyet nivå av leverenzymer, tidligere leversykdom, arvelige leversykdommer i familien, diabetes mellitus, fedme og tidligere eksponering for levertoksiske legemidler eller kjemikalier, og forlenget metotreksatbehandling eller kumulative doser på 1,5 g eller mer. Ved vedvarende forhøyet nivå av leverrelaterte enzymer bør dosereduksjon eller seponering av behandlingen vurderes. På grunn av potensielle toksiske effekter på lever, bør bruk av andre levertoksiske legemidler unngås under behandling med metotreksat med mindre det er strengt nødvendig, og bruk av alkohol bør unngås eller reduseres kraftig (se pkt.4.5). Nøyere overvåking av leverenzymer bør foretas hos pasienter som samtidig bruker andre levertoksiske legemidler (f.eks. leflunomid). Dette gjelder også ved samtidig bruk av hematotoksiske legemidler. Spesiell forsiktighet bør vanligvis utvises hos pasienter med insulinavhengig diabetes mellitus, da det i isolerte tilfeller er sett utvikling av leverchirrose uten periodisk økning i transaminaser under behandling med metotreksat. 3. Nyrefunksjon bør overvåkes ved nyrefunksjonstester og urinanalyser. Dosen bør reduseres ved økt nivå av serumkreatinin. Pasienten bør ikke behandles med metotreksat ved serumkreatinin >2 mg/dl. Siden metotreksat hovedsakelig utskilles via nyrene er det forventet økte konsentrasjoner ved nedsatt nyrefunksjon, noe som kan føre til alvorlige bivirkninger. Ved mulig nedsatt nyrefunksjon (f.eks. hos eldre pasienter) er tettere overvåking nødvendig. Dette gjelder spesielt ved samtidig administrering av legemidler som påvirker utskillelsen av metotreksat, forårsaker nyreskade (f.eks. ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler) eller som kan føre til hematopoetiske forstyrrelser. Samtidig administrering av ikke-steroide antiflogistika anbefales ikke hos pasienter med risikofaktorer, f.eks. nedsatt nyrefunksjon selv om denne kun er marginal. Dehydrering kan forsterke toksisiteten til metotreksat. 4. Respirasjonssystemet Pasienten bør undersøkes med hensyn til mulig nedsatt lungefunksjon, om nødvendig bør en lungefunksjonstest utføres. Akutt eller kronisk interstitiell pneumonitt, ofte forbundet med eosinofili i blodet kan opptre og dødsfall er også rapportert. Typiske symptomer omfatter dyspné, hoste (spesielt ikke-produktiv tørrhoste), brystsmerter og feber, pasientene bør overvåkes med

6 hensyn på dette ved hvert oppfølgingsbesøk. Pasienter bør informeres om risiko for pneumonitt og rådes til å kontakte lege umiddelbart dersom vedvarende hoste og dyspné utvikles. Metotreksat bør seponeres hos pasienter med lungesymptomer og en grundig undersøkelse (inkludert brystrøntgen) bør gjennomføres for å utelukke infeksjon og tumorer. Dersom metotreksatindusert lungesykdom mistenkes bør behandling med kortikosteroider igangsettes og behandling med metotreksat bør ikke re-startes. Metotreksatindusert lungesykdom er ikke alltid fullstendig reversibel. Lungesymptomer krever rask diagnostisering og seponering av metotreksatbehandling. Metotreksatinduserte lungesykdommer, slik som pneumonitt kan oppstå akutt under hele behandlingen, er ikke alltid fullstendig reversibel og er rapportert for alle doser (inkludert lave doser på 7,5 mg/uke). Opportunistiske infeksjoner kan oppstå under behandling med metotreksat, inkludert lungebetennelse forårsaket av pneumocystis carnii, som kan ha dødelig utfall. Dersom pasienten har lungesymptomer, skal lungebetennelse forårsaket av pneumocystis carnii tas med i vurderingen. Spesiell forsiktighet er nødvendig hos pasienter med nedsatt lungefunksjon. Spesiell forsiktighet bør utvises ved inaktive kroniske infeksjoner (f.eks. herpes zoster, tuberkulose, hepatitt B eller C) på grunn av mulig aktivering. 5. Metotreksat kan, på grunn av dets effekt på immunsystemet, svekke responsen på vaksinering og påvirke resultatet av immunologiske tester. Samtidig vaksinering med levende vaksiner må unngås. 6. Maligne lymfomer kan opptre hos pasienter som får lave metotreksatdoser, i slike tilfeller må metotreksat seponeres. Ved mangel på spontan regresjon av lymfomer, er igangsetting av cellegiftbehandling nødvendig. Hos pasienter med patologisk væskeansamling i kroppens hulrom ( tredje distribusjonsområde ) slik som ascites eller pleurale effusjoner, er eliminasjonshalveringstiden i plasma forlenget. Pleural effusjon og ascites bør tappes før igangsetting av metotreksatbehandling. Tilstander som fører til dehydrering slik som emesis, diaré og stomatitt, kan øke toksisiteten av metotreksat på grunn av forhøyet nivå av legemiddel. I slike tilfeller bør metotreksatbehandlingen avbrytes inntil symptomene opphører. Det er viktig å identifisere pasienter med mulig økte nivåer av metotreksat innen 48 timer etter behandling, ellers kan metotreksattoksisiteten være irreversibel. Diaré og ulcerøs stomatitt kan være toksiske effekter som krever avbrytelse av behandlingen, hvis ikke kan blødende enteritt og dødsfall forårsaket av intestinal perforasjon forekomme. Behandlingen skal avbrytes ved hematemese, svart misfarging av avføringen eller blod i avføringen. Vitaminpreparater eller andre produkter som inneholder folsyre, folinsyre eller derivater av disse kan redusere effekten av metotreksat. 7. Bruk hos barn < 3 år er ikke anbefalt på grunn av utilstrekkelige data vedrørende sikkerhet og effekt hos denne populasjonen (se pkt. 4.2).

7 Dermatitt forårsaket av strålebehandling samt solbrenthet kan komme tilbake under metotreksatbehandling (recall-reaksjon). Psoriatiske lesjoner kan forverres ved UV-stråling og samtidig bruk av metotreksat. Encefalopati/levkoencefalopati er rapportert hos kreftpasienter som behandles med metotreksat og kan ikke utelukkes ved metotreksatbehandling for ikke-onkologiske indikasjoner Dette legemidlet inneholder mindre enn 1 mmol (23 mg) natrium per dose dvs. praktisk talt natriumfritt. Graviditet skal utelukkes før administrering av Ebetrex. Metotreksat forårsaker embryotoksisitet, abort og fosterdefekter hos mennesker. Metotreksat påvirker spermatogenesen og oogenesen i administreringsperioden, noe som kan føre til nedsatt fertilitet. Disse effektene ser ut til å være reversible når behandlingen avsluttes. Sikker prevensjon skal benyttes av menn og kvinner under behandlingen og deretter i minst 6 måneder. Mulig risiko for effekter på reproduksjonen skal diskuteres med pasienter i fruktbar alder, og partnerne deres bør få hensiktsmessig informasjon (se pkt. 4.6). 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon I dyrestudier ga ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs) inkludert salisylsyre nedsatt tubulær sekresjon av metotreksat og dermed økte toksiske effekter. I kliniske studier der NSAIDs og salisylsyre ble gitt samtidig til pasienter med revmatoid artritt ble det imidlertid ikke observert økning i bivirkninger. Behandling med slike legemidler til pasienter med revmatoid artritt kan opprettholdes ved metotreksatbehandling med lave doser, men kun under nøye overvåking. Regelmessig alkoholinntak og administrering av andre levertoksiske legemidler øker risikoen for levertoksiske effekter av metotreksat. Pasienter som bruker potensielt levertoksiske og hematotoksiske legemidler (f.eks. leflunomid, azatioprin, sulfasalazin, og retinoider) under metotreksatbehandling bør overvåkes nøye med hensyn på økt levertoksisitet. Bruk av alkohol bør unngås under behandling med Ebetrex. Administrering av hematotoksiske legemidler i tillegg (f.eks. metamizol) øker sannsynligheten for at metotreksat gir alvorlige hematotoksiske effekter. Vær oppmerksom på farmakokinetiske interaksjoner mellom metotreksat, antikonvulsiva (redusert nivå av metotreksat i blodet), og 5-fluorouracil (økt t½ for 5-fluorouracil). Salisylater, fenylbutazon, fenytoin, barbiturater, beroligende legemidler, perorale prevensjonsmidler, tetrasykliner, amidopyrinderivater, sulfonamider og p-aminobenzosyre fortrenger metotreksat fra binding til serumalbumin og gir dermed økt biotilgjengelighet (indirekte doseøkning). Probencid og svake organiske syrer kan også redusere tubulær sekresjon av metotreksat og dermed forårsake indirekte doseøkninger. Antibiotika, som penicilliner, glykopeptider, sulfonamider, ciprofloksacin kan i enkelttilfeller redusere renal clearance av metotreksat slik at økte serumkonsentrasjoner av metotreksat og samtidig hematologisk og gastrointestinal toksisitet kan forekomme. Perorale antibiotika som tetrasykliner, kloramfenikol og ikke-absorberbare bredspektrede antibiotika kan redusere intestinal absorpsjon av metotreksat eller påvirke den enterohepatisk sirkulasjonen ved å hemme tarmfloraen eller undertrykke bakteriemetabolismen.

8 Under (pre)-behandling med forbindelser som kan ha bivirkninger på beinmargen (f.eks. sulfonamider, trimetoprim/sulfametoksazol, kloramfenikol, pyrimetamin), bør risiko for uttalte hematopoetiske sykdommer vurderes. Samtidig administrering av legemidler som forårsaker folatmangel (f.eks. sulfonamider, trimetoprim/sulfametoksazol) kan føre til økt metotreksattoksisitet. Spesiell forsiktighet bør derfor også utvises ved eksisterende folatmangel. På den annen side kan samtidig administrering av legemidler som inneholder folinsyre eller vitaminpreparater som inneholder folsyre eller dets derivater redusere effekten av metotreksat. Ved samtidig administrering av Ebetrex og antirevmatiske legemidler (f.eks. gullforbindelser, penicillamin, hydroksyklorokin, sulfasalazin, azatioprin, ciklosporin) er økt toksisitet av metotreksat vanligvis ikke forventet. Selv om kombinasjon av metotreksat og sulfasalazin kan forsterke effekten av metotreksat ved at sulfasalazin hemmer folsyresyntese og dermed kan føre til økt risiko for bivirkninger, er dette kun observert hos enkeltpasienter i flere kliniske studier. Samtidig administrering av protonpumpehemmere som omeprazol eller pantoprazol kan føre til interaksjoner: Samtidig administrering av metotreksat og omeprazol har ført til forsinket renal eliminasjon av metotreksat. I kombinasjon med pantoprazol ble det i ett tilfelle rapportert hemmet renal eliminasjon av 7-hydroksymetotreksatmetabolitten med myalgi og skjelvinger. Metotreksat kan føre til redusert teofyllinclearance. Derfor bør nivået av teofyllin i blodet overvåkes ved samtidig administrering av metotreksat. Overdrevent inntak av drikke som inneholder koffein eller teofyllin (kaffe, koffeinholdig mineralvann, svart te) bør unngås under behandling med metotreksat, siden effekten av metotreksat kan reduseres på grunn av mulig interaksjon mellom metotreksat og metylxantiner ved adenosinreseptorene. Kombinasjon av metotreksat og leflunomid kan øke risikoen for pancytopeni. Metotreksat fører til økte plasmanivåer av merkaptopuriner. Dosejustering kan derfor være nødvendig ved kombinasjon av disse. Spesielt ved ortopedisk kirurgi hvor mottakeligheten for infeksjoner er høy, må en kombinasjon av metotreksat og immunmodulerende midler brukes med forsiktighet. Anestetika basert på nitrogenoksid forsterker metotreksats effekt på folinsyremetabolismen og fører til alvorlig uforutsigbar myelosuppresjon og stomatitt. Dette kan reduseres ved å administrere kalsiumfolinat. Kolestyramin kan gi økt ikke-renal utskillelse av metotreksat ved å påvirke enterohepatisk sirkulasjon. Forsinket clearance av metotreksat bør vurderes ved kombinasjon med andre cytotoksiske midler. Strålebehandling under behandling med metotreksat kan gi økt risiko for nekrose av bløtvev eller skjelett. På grunn av mulig effekt på immunsystemet kan metotreksat gi feilaktige vaksineresponser og testresultater (immunologiske prosedyrer for å måle immunreaksjonen). Ved metotreksatbehandling må samtidig vaksinering med levende vaksine unngås (se pkt. 4.3 og 4.4). 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet Ebetrex er kontraindisert ved graviditet (se pkt. 4.3) I dyrestudier har metotreksat vist reproduksjonstoksisitet, spesielt i første trimester (se pkt. 5.3). Det er vist at metotreksat er teratogent

9 hos mennesker, det er rapportert føtal død og/eller kongenitale abnormaliteter. Eksponering for et begrenset antall gravide kvinner (42) førte til økt insidens (1:14) av misdannelser (kraniale, kardiovaskulære og relatert til ekstremitetene). Da metotreksat ble seponert før befruktning, ble det rapportert om normale svangerskap. Hos fertile kvinner må svangerskap utelukkes med sikkerhet ved bruk av passende metoder, f.eks. graviditetstest før igangsetting av behandling. Prevensjon hos menn og kvinner Kvinner må ikke bli gravide under behandling med metotreksat og kjønnsmodne pasienter (kvinner og menn) må bruke sikker prevensjon under behandling med Ebetrex og i minst 6 måneder etter avsluttet behandling (se pkt. 4.4). Dersom graviditet likevel skulle forekomme i løpet av denne perioden, bør medisinsk rådgivning gis med hensyn på risiko for skadelige effekter på barnet forbundet med denne behandlingen. Amming Siden metotreksat utskilles i morsmelk og kan forårsake toksisitet hos diende barn, er behandling kontraindisert i ammeperioden (se pkt. 4.3). Dersom bruk i ammeperioden er nødvendig bør amming stoppes før behandling igangsettes. Fertilitet Siden metotreksat kan være gentoksisk bør alle kvinner som ønsker å bli gravide søke råd hos et genetisk rådgivningssenter, hvis mulig allerede før igangsetting av behandling. Menn bør søke råd med hensyn på konservering av sæd før behandling igangsettes. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner Symptomer på sentralnervesystemet slik som fatigue og forvirring kan forekomme under behandling. Ebetrex har mindre eller moderat påvirkning på evnen til å kjøre eller bruke maskiner. 4.8 Bivirkninger Forekomst og alvorlighetsgrad av bivirkninger avhenger av doseringsnivå og administreringshyppighet av Ebetrex. Siden alvorlige bivirkninger også kan oppstå ved lave doser er det svært viktig at pasienten kontrolleres hyppig og regelmessig. De fleste bivirkninger er reversible dersom de oppdages tidlig. Dersom slike bivirkninger oppstår bør dosen reduseres eller behandlingen avbrytes og passende mottiltak igangsettes (se pkt. 4.9). Metotreksatbehandling bør gjenopptas med forsiktighet etter nøye vurdering av nødvendigheten av behandlingen og med økt oppmerksomhet rettet mot eventuell tilbakevendende toksisitet. Frekvensen i denne tabellen er gitt etter følgende konvensjon: Svært vanlige ( 1/10), vanlige ( 1/100 til <1/10), mindre vanlige ( 1/1000 til <1/100), sjeldne ( 1/ til <1/1000), svært sjeldne (<1/10 000), ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data). Ytterligere detaljer er gitt i tabellen nedenfor. Innenfor hver frekvensgruppering er bivirkninger presentert etter synkende alvorlighetsgrad. Følgende bivirkninger kan forekomme: Infeksiøse og parasittære sykdommer Svært vanlige Vanlige Mindre vanlige Sjeldne Svært sjeldne Ikke kjent Sepsis, opportunistiske infeksjoner (kan være fatale i

10 Hjertesykdo mmer Sykdommer i blod og lymfatiske organer Forstyrrelser i immunsystem et Stoffskifte- Leukocyt openi, trombocyt openi, anemi Pancytopen i, agranulocyt ose, hematopoet iske lidelser Allergiske reaksjoner, anafylaktis k sjokk Diabetes Perikarditt, perikardial effusjon, perikardial tamponade Megaloblas tisk anemi noen tilfeller), infeksjoner forårsaket av cytomegalovirus. Videre er nokardiose, histoplasmose, kryptokokkose og disseminert herpes simplex rapportert. Alvorlige tilfeller av beinmargssuppresjon, aplastisk anemi, lymfadenopati, lymfoproliferati ve lidelser (delvis reversible), eosinofili og nøytropeni. Første tegn på disse livstruende komplikasjonen e kan være: feber, sår hals, sårdannelse i munnhulens slimhinne, influensalignende plager, kraftig utmattelse, epistakse og dermatoragi. Behandling med metotreksat bør avbrytes umiddelbart ved markant reduksjon i antall blodceller. Immunsuppresjo n, hypogammaglobulinemi, allergisk vaskulitt

11 og ernæringsbeti ngede sykdommer Psykiatriske lidelser Nevrologiske sykdommer Øyesykdomm er Sykdommer i øre og labyrint Godartede, ondartede og uspesifiserte svulster (inkludert cyster og polypper) Karsykdomm er Hodepine, fatigue, sløvhet mellitus Depresjon Vertigo, forvirring, kramper Enkelttilfell er av lymfomer, som gikk over i flere tilfeller når metotreksat -behandling var seponert. I en nylig studie var det ikke mulig å klarlegge om metotreksat -behandling førte til økt insidens av lymfomer Vaslulitt (som et alvorlig toksisk symptom) Humørsvingninger Alvorlige synsforstyrr elser Hypotensjo n, tromboemb oliske hendelser (inkludert arteriell og cerebral trombose, tromboflebi tt, dyp Insomni Smerte, muskulær asteni eller parestesi i ekstremiteter, smaksforandring er (metallsmak), akutt aseptisk meningitt med meningisme (lammelser, oppkast) Konjunktivitt, retinopati Leukoencefalopati

12 Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum Lungekomplikas joner på grunn av interstitiel l alveolitt/ pneumoni tt og relaterte dødsfall (uavhengi g av dose og varighet av metotreks atbehandlin g). Typiske symptome r kan være: generell sykdomsf ølelse, irriterende tørrhoste, åndenød som går over til dyspné ved hvile, brystsmer ter, feber. Dersom slike komplikas joner mistenkes, bør Ebetrexbehandlin g seponeres umiddelb art og infeksjone r Lungefibro se venetrombo se, retinal venetrombo se, lungeembol i Faryngitt, apné, bronkial astmalignende reaksjoner med hoste, dyspné og patologiske funn i lungefunksj ons-test Pneumocystis carinii, pneumoni og andre lungeinfeksjoner, kronisk obstruktiv lungesykdom. Pleural effusjon.

13 Gastrointesti nale sykdommer Sykdommer i lever og galleveier Hud- og underhudssykdommer Tap av matlyst, kvalme, oppkast, magesmerter, betennels e og sår i mukøse membran i munn og hals (spesielt de første timer etter administrering av Ebetrex). Stomatitt, dyspepsi Økt nivå av leverrelaterte enzymer (ALAT (GPT), ASAT (GOT)), alkalisk fosfatase og bilirubin). (inkludert pneumoni ) utelukkes. Diaré (spesielt de første timer etter administr ering av Ebetrex) Eksantem, erytem, kløe Gastrointestinale sår og blødninger Utvikling av fettlever, fibrose og cirrhose (opptrer ofte på tross av regelmessig overvåking, normale verdier av leverenzymer), fall i serumalbu min Urtikaria, fotosensibil itet, økt pigmenteri ng i huden, hårtap, forstyrret sårheling, økt revmatiske knuter, herpes zoster, Enteritt, melena, gingivitt, malabsorps jon Akutt hepatitt og hepatotoksi sitet Økt pigmenteri ngsforandringe r av negler, onkolyse, akne, petekkier, ekkymose, erythema multiforme, kutan erytematøs Hematemese, toksisk megakolon Reaktivering av kronisk hepatitt, akutt leverdegenererin g, leversvikt. Videre er herpes simplex, hepatitt og nedsatt leverfunksjon observert (se opplysninger/ informasjon vedrørende leverbiopsi pkt. 4.4) Akutt paronyki, furunkulose, telangiektasi, hidradentitis

14 Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett Sykdommer i nyre og urinveier Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjo ns-stedet smertefulle lesjoner ved psoriatisk plakk (psoriatiske lesjoner kan forverres på grunn av UV-stråling og samtidig behandling med metotreksat (se også pkt. 4.4), alvorlige toksiske reaksjoner, vaskulitt, herpetiform erupsjon av huden, Stevens- Johnsons syndrom, toksisk epidermal nekrolyse (Lyells syndrom) Artralgi, myalgi, osteoporose Betennelse og sårdannelse i urinblære (eventuelt med hematuri), dysuri Etter intramuskul ær administrer ing av metotreksat kan lokale bivirkninge r (brennende følelse) erupsjon Stressfraktu r Nyresvikt, oligouri, anuri, azotemi Proteinuri Feber, subkutan administrering av metotreksat viser god lokal toleranse. Så langt er det kun observert lette lokale hudreaksjoner og antallet avtar i løpet av

15 Undersøkelse r Lidelser i kjønnsorgane r og brystsykdom mer eller skade (dannelse av steril abscess, ødeleggelse av fettvev) oppstå på injeksjonsst edet. Betennelse og sårdannelse i vagina Oligosperm i, menstruasj onsforstyrrelse r behandlingen. Tap av libido, impotens, vaginal utflod, infertilitet, gynekomasti Forekomst og alvorlighetsgrad av bivirkninger avhenger av doseringsnivå og administrasjonshyppighet. Da alvorlige bivirkninger kan oppstå selv ved lave doser, er det imidlertid avgjørende at pasienter overvåkes regelmessig av lege med korte intervaller. Når metotreksat gis intramuskulært, kan lokale bivirkninger (brennende følelse) eller skade (dannelse av steril abscess, ødeleggelse av fettvev) ofte oppstå på injeksjonsstedet. Subkutan administrering av metotreksat tolereres godt lokalt. Det ble kun observert lette lokale hudreaksjoner som avtok under behandlingen. Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via meldeskjema som finnes på nettsiden til Statens legemiddelverk: Overdosering a) Symptomer på overdosering Toksiske bivirkninger av metotreksat påvirker hovedsakelig det hematopoetiske og gastrointestinale systemet. Symptomer inkluderer leukocytopeni, trombocytopeni, anemi, pancytopeni, nøytropeni, beinmargsdepresjon, mukositt, stomatitt, sårdannelse i munn, kvalme, oppkast, sårdannelse og blødning i mage/tarm. Noen pasienter viste ingen tegn til overdosering. Det er rapportert dødsfall forårsaket av sepsis, septisk sjokk, nyresvikt og aplastisk anemi. b) Behandling ved overdosering Kalsiumfolinat er spesifikk antidot for nøytralisering av toksiske bivirkninger av metotreksat. Ved utilsiktet overdosering med metotreksat bør en lik eller større dose kalsiumfolinat administreres intravenøst eller intramuskulært innen 1 time og dosering bør opprettholdes inntil serumnivåene av metotreksat er <10-7 mol/liter. Ved tilfeller av massiv overdosering kan hydrering og urinalkalisering være nødvendig for å unngå utfelling av metotreksat og/eller dets metabolitter i nyretubuli. Verken hemodialyse eller peritonal dialyse er vist å bedre eliminasjon av metotreksat. Effektiv clearance av metotreksat er rapportert ved akutt, intermitterende hemodialyse ved bruk av dialysator med high flux.

16 Hos pasienter med revmatoid artritt, polyartikulær juvenil idiopatisk artritt, psoriasisartritt eller psoriasis vulgaris, vil administrering av folsyre eller folinsyre redusere toksisiteten av metotreksat (gastrointestinale symptomer, betennelse i slimhinner i munnen, hårtap og økt nivå av leverenzymer), se pkt Før bruk av folsyrepreparater anbefales overvåking av vitamin B12-nivåene siden folsyre kan maskere mangel på vitamin B12, spesielt hos voksne over 50 år. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Antineoplastiske midler, Antimetabolitter, Folsyreanaloger. ATC-kode: L01BA01 Metotreksat er en folsyreantagonist som tilhører klassen av cytotoksiske midler som kalles antimetabolitter. Det virker ved kompetitiv hemming av enzymet dihydrofolatreduktase og hemmer dermed DNA-syntesen. Det er ennå ikke klarlagt om effekten av metotreksat på psoriasis, psoriasisartritt og kronisk polyartritt skyldes antiinflammatorisk eller immunsuppressiv effekt, og i hvilken grad metotreksatindusert økning i ekstracellulær adenosinkonsentrasjon ved inflammasjonsstedene bidrar til disse effektene. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Etter peroral administrering absorberes metotreksat fra mage-tarm-kanalen. Ved administrering av lave doser (7,5-80 mg/m 2 kroppsoverflate), har metotreksat en biotilgjengelighet på ca. 70 %, selv om betydelige inter- og intrasubjektive variasjoner er mulig ( %). Maksimal plasmakonsentrasjon oppnås i løpet av 1-2 timer. Subkutan, intravenøs og intramuskulær administrering viser lignende biotilgjengelighet. Ca. 50 % av metotreksat er bundet til serumproteiner. Ved distribusjon til kroppsvev, kan høye konsentrasjoner spesielt i lever, nyrer og milt i form av polyglutamater observeres, og vedvare i uker eller måneder. Ved administrering av lave doser går metotreksat over i væske i minimale mengder, ved høye doser (300 mg/kg kroppsvekt) har konsentrasjoner på 4-7 mikrogram/ml blitt målt i væsken. Gjennomsnittlig halveringstid er 6-7 timer og viser betydelig variasjon (3-17 timer). Halveringstiden kan forlenges til 4 ganger lengre enn normalt hos pasienter med et tredje distribusjonssted (pleural effusjon, ascites). Ca. 10 % av administrert metotreksat metaboliseres intrahepatisk. Hovedmetabolitten er 7-hydroksymetotreksat. Utskillelse foregår hovedsakelig i uforandret form, primært renalt via glomerulær filtrasjon og aktiv utskillelse i proksimale tubuli. Ca % av metotreksat og 1-5 % av 7-hydroksymetotreksat elimineres via gallen. Uttalt enterohepatisk blodgjennomstrømning foreligger. Ved nedsatt nyrefunksjon er eliminasjonen signifikant forsinket. Det er ikke kjent om nedsatt leverfunksjon gir nedsatt eliminasjon. Metotreksat passerer placenta hos rotter og aper. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Kronisk toksisitet Kroniske toksisitetsstudier hos mus, rotte og hund viste toksiske effekter i form av gastrointestinale lesjoner, myelosuppresjon og levertoksisitet. Mutagent og karsinogent potensial Langtidsstudier hos rotte, mus og hamster viste ingen økning i forekomst av tumorer for metotreksat. Metotreksat induserer gen- og kromosommutasjoner både in vitro og in vivo. Mutagen effekt mistenkes hos menneske. Reproduksjonstoksisitet Teratogene effekter er påvist hos fire arter (rotte, mus, kanin, katt). Hos rhesusaper oppstod ingen misdannelser som er relevant for menneske.

17 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Natriumklorid Natriumhydroksid til ph-justering Vann til injeksjonsvæsker 6.2 Uforlikeligheter Da det ikke foreligger undersøkelser vedrørende uforlikeligheter, må dette legemidlet ikke blandes med andre legemidler. 6.3 Holdbarhet 2 år. Legemidlet må brukes umiddelbart etter anbrudd. Se pkt Oppbevaringsbetingelser Oppbevares i originalpakningen for å beskytte mot lys. Oppbevares ved høyst 25 C. 6.5 Emballasje (type og innhold) Ebetrex er tilgjengelig i ferdigfylte sprøyter av fargeløst glass (type I i henhold til Ph.Eur.) som rommer 1,25 ml (for fyllevolum 0,375 ml, 0,5 ml, 0,625 ml, 0,75 ml og 0,875 ml), 2,25 ml (for fyllevolum 1 ml, 1,125 ml, 1,25 ml og 1,375 ml) og 3,0 ml (for fyllevolum 1,5 ml), med en beskyttelseshette og en stempelstopper av elastomer. Hver eske inneholder 1, 4, 5, 6, 12 eller 30 ferdigfylte sprøyter med 0,375 ml, 0,5 ml, 0,625 ml, 0,75 ml, 0,875 ml, 1 ml, 1,125 ml, 1,25 ml, 1,375 ml eller 1,5 ml injeksjonsvæske, oppløsning, injeksjonskanyler til engangsbruk med eller uten sikkerhetskanyle og spritservietter. Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Håndtering samt destruksjon må være i overensstemmelse med lokale krav for cytostatika. Gravide helsepersonell bør ikke håndtere og/eller administrere Ebetrex. Kun til engangsbruk. Ikke anvendt legemiddel bør kastes. Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav for cytostatika. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN EBEWE Pharma Ges.m.b.H. Nfg.KG Mondseestrasse Unterach Østerrike

18 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE / OPPDATERINGSDATO