Losartan/Hydrochlorothiazide Bluefish 50 mg/12,5 mg tablett, filmdrasjert Losartan/Hydrochlorothiazide Bluefish 100 mg/25 mg tablett, filmdrasjert

Transkript

1 1. LEGEMIDLETS NAVN /Hydrochlorothiazide Bluefish 50 mg/12,5 mg tablett, filmdrasjert /Hydrochlorothiazide Bluefish 100 mg/25 mg tablett, filmdrasjert 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING /Hydrochlorothiazide Bluefish 50 mg/12,5 mg tablett, filmdrasjert inneholder: 50 mg losartankalium og 12,5 mg hydroklortiazid. /Hydrochlorothiazide Bluefish 100 mg/25 mg tablett, filmdrasjert inneholder: 100 mg losartankalium og 25 mg hydroklortiazid. Hjelpestoff: /Hydrochlorothiazide Bluefish 50 mg/12,5 mg tablett, filmdrasjert inneholder 155,00 mg laktosemonohydrat. /Hydrochlorothiazide Bluefish 100 mg/25 mg tablett, filmdrasjert inneholder 310,00 mg laktosemonohydrat. For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt LEGEMIDDELFORM Tablett, filmdrasjert /Hydrochlorothiazide Bluefish 50 mg/12,5 mg tablett, filmdrasjert er gule og avlange med delestrek. /Hydrochlorothiazide Bluefish 100 mg/25 mg tablett, filmdrasjert er gule og runde med delestrek. Delestreken er kun for å lette delingen som gjør det enklere å svelge tabletten, og ikke for å dele den i like doser. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner /Hydrochlorothiazide Bluefish er indisert for behandling av essensiell hypertensjon hos pasienter med blodtrykk som ikke kan kontrolleres tilfredsstillende med losartan eller hydroklortiazid alene. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Legemidlet er tilgjengelig i 2 styrker: 50 mg/12,5 mg og 100 mg/25 mg Dosering Hypertensjon og hydroklortiazid er ikke tiltenkt innledende behandling, men til pasienter med blodtrykk som ikke kan kontrolleres tilfredsstillende med losartankalium eller hydroklortiazid alene. 1

2 Dosetitrering av enkeltkomponentene (losartan og hydroklortiazid) anbefales. Når det er klinisk relevant, kan direkte bytte fra monoterapi til fastdosekombinasjon vurderes hos pasienter med blodtrykk som ikke kan kontrolleres tilfredsstillende. Vanlig vedlikeholdsdose av /Hydrochlorothiazide tablett er én tablett /Hydrochlorothiazide tablett 50 mg/12,5 mg (losartan 50 mg/hydroklortiazid 12,5 mg) én gang daglig. Hos pasienter som ikke responderer godt nok på /Hydrochlorothiazide tablett 50 mg/12,5 mg, kan dosen økes til én tablett /Hydrochlorothiazide tablett 100 mg/25 mg (losartan 100 mg/hydroklortiazid 25 mg) én gang daglig. Maksimaldosen er én tablett /Hydrochlorothiazide tablett 100 mg/25 mg én gang daglig. Vanligvis oppnås antihypertensiv effekt innen tre til fire uker etter behandlingsstart. Bruk hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon og hemodialysepasienter Justering av startdosen er ikke nødvendig hos pasienter med moderat nedsatt nyrefunksjon (dvs. kreatininclearance ml/minutt). /hydroklortiazid tabletter anbefales ikke til hemodialysepasienter. /hydroklortiazid tabletter skal ikke brukes hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (dvs. kreatininclearance <30 ml/minutt) (se pkt. 4.3). Bruk hos pasienter med intravaskulært volummangel Væske- og/eller natriumtap bør korrigeres før losartan/hydroklortiazid tabletter gis. Bruk hos pasienter med nedsatt leverfunksjon /hydroklortiazid er kontraindisert hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (se pkt. 4.3). Bruk hos eldre Dosejustering er vanligvis ikke nødvendig hos eldre. Bruk hos barn og ungdom (< 18 år) Det er ingen erfaring hos barn og ungdom. /hydroklortiazid skal derfor ikke gis til barn og ungdom. Administrasjonsmåte /Hydrochlorothiazide Bluefish kan gis sammen med andre antihypertensiva. /Hydrochlorothiazide Bluefish skal svelges med et glass vann. /Hydrochlorothiazide Bluefish kan tas med eller uten mat. 4.3 Kontraindikasjoner Overfølsomhet overfor virkestoffet, sulfonamidderivater eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1 Behandlingsresistent hypokalemi eller hyperkalsemi Alvorlig nedsatt leverfunksjon, kolestase og galleveisobstruksjoner Refraktær hyponatremi Symptomatisk hyperurikemi/urinsyregikt Andre og tredje trimester av graviditet (se pkt. 4.4 og 4.6) Alvorlig nedsatt nyrefunksjon (dvs. kreatininclearance <30 ml/minutt) Anuri 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler 2

3 Angioødem Pasienter med angioødem (hevelse i ansikt, lepper, svelg og/eller tunge) i anamnesen bør overvåkes nøye (se pkt. 4.8). Hypotensjon og intravaskulært volummangel Symptomatisk hypotensjon, særlig etter første dose, kan oppstå hos pasienter som har hatt væske- og/eller natriummangel etter kraftig diuretisk behandling, saltfattig kost, diaré eller oppkast. Slike tilstander bør korrigeres før /Hydrochlorothiazide tablett gis (se pkt. 4.2 og 4.3). Elektrolyttubalanse Elektrolyttubalanse er vanlig hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon, med eller uten diabetes, og bør tas hensyn til. Plasmakonsentrasjon av kalium og kreatininclearance bør derfor overvåkes nøye, og spesielt bør pasienter med hjertesvikt og kreatininclearance på ml/minutt følges tett. Samtidig bruk av losartan/hydroklortiazid og kaliumsparende diuretika, kaliumtilskudd eller salterstatninger med kalium anbefales ikke (se pkt. 4.5). Nedsatt leverfunksjon Da farmakokinetikkdata viser signifikant økt plasmakonsentrasjon av losartan hos pasienter med kirrhose, bør /Hydrochlorothiazide tablett brukes med forsiktighet hos pasienter med lett til moderat nedsatt leverfunksjon i anamnesen. Det er ingen terapeutisk erfaring med losartan hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon. /Hydrochlorothiazide tablett er derfor kontraindisert hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (se pkt. 4.2, 4.3 og 5.2). Nedsatt nyrefunksjon Som følge av hemming av renin-angiotensin-aldosteronsystemet er det rapportert endringer i nyrefunksjonen, inkludert nyresvikt (spesielt hos pasienter der nyrefunksjonen er avhengig av reninangiotensin-aldosteronsystemet, slik som de med alvorlig hjertesvikt eller underliggende nedsatt nyrefunksjon). Som med andre legemidler som påvirker renin-angiotensin-aldosteronsystemet, er økt blodurea og serumkreatinin også rapportert hos pasienter med bilateral nyrearteriestenose eller nyrearteriestenose i en enkelt fungerende nyre. Disse endringene i nyrefunksjonen kan være reversible ved seponering av behandlingen. bør brukes med forsiktighet hos pasienter med bilateral nyrearteriestenose eller nyrearteriestenose i en enkelt fungerende nyre. Nyretransplantasjon Det er ingen erfaring hos pasienter med nylig nyretransplantasjon. Primær hyperaldosteronisme Pasienter med primær aldosteronisme responderer vanligvis ikke på antihypertensiva som virker ved hemming av renin-angiotensinsystemet. Bruk av /Hydrochlorothiazide tablett anbefales derfor ikke. Koronarsykdom og cerebrovaskulær sykdom Som for alle antihypertensiva kan for kraftig blodtrykksfall medføre hjerteinfarkt eller slag hos pasienter med iskemisk kardiovaskulær eller cerebrovaskulær sykdom. 3

4 Hjertesvikt Hos pasienter med hjertesvikt, med eller uten nedsatt nyrefunksjon, er det - som med andre legemidler som påvirker renin-angiotensinsystemet - fare for alvorlig arteriell hypotensjon, og (ofte akutt) nedsatt nyrefunksjon. Aorta- og mitralklaffstenose, obstruktiv hypertrof kardiomyopati Som med andre vasodilatorer kreves spesiell forsiktighet hos pasienter med aorta- eller mitralstenose eller obstruktiv hypertrof kardiomyopati. Etniske forskjeller Som observert for ACE-hemmere synes den blodtrykksenkende effekten til losartan og andre angiotensinantagonister å være mindre hos svarte personer enn hos ikke-svarte, muligens på grunn av en høyere forekomst av lav-reninstatus hos den svarte hypertensive populasjonen. Graviditet Behandling med Angiotensin II-reseptorantagonister (AIIRA) bør ikke startes under graviditet. Med mindre videre bruk av AIIRA anses som helt nødvendig, bør pasienter som planlegger graviditet, bytte til alternativ antihypertensiv behandling med en etablert sikkerhetsprofil for bruk under graviditet. Hvis graviditet blir påvist, bør behandling med AIIRA stanses umiddelbart, og hvis hensiktsmessig, alternativ behandling startes (se pkt. 4.3 og 4.6). Hydroklortiazid Hypotensjon og elektrolytt/væskeubalanse Som med all antihypertensjonsbehandling kan symptomatisk hypotensjon oppstå hos enkelte pasienter. Pasienter bør observeres for kliniske tegn på væske- eller elektrolyttubalanse, f.eks. væsketap, hyponatremi, hypokloremisk alkalose, hypomagnesemi og hypokalemi, som kan oppstå ved diaré og oppkast. Hos slike pasienter bør det med passende mellomrom foretas regelmessig kontroll av serumelektrolytter. Fortynningshyponatremi kan oppstå hos ødematøse pasienter i varmt vær. Metabolske og endokrine effekter Tiazidbehandling kan nedsette glukosetoleransen. Det kan være nødvendig å justere dosen av antidiabetika, inkludert insulin (se pkt. 4.5). Latent diabetes mellitus kan manifesteres under tiazidbehandling. Tiazider kan redusere kalsiumutskillelsen i urin og forårsake forbigående og lett serumkalsiumøkning. Uttalt hyperkalsemi kan indikere skjult hyperparatyreose. Tiazider bør seponeres før parathyreoideafunksjonstester. Behandling med tiaziddiuretika kan være forbundet med økte kolesterol- og triglyseridnivåer. Tiazidbehandling kan hos visse pasienter utløse hyperurikemi og/eller urinsyregikt. Da losartan reduserer urinsyrenivået, demper losartan i kombinasjon med hydroklortiazid diuretikaindusert hyperurikemi. Nedsatt leverfunksjon Tiazider bør brukes med forsiktighet hos pasienter med nedsatt leverfunksjon eller progressiv leversykdom, da små endringer i væske- og elektrolyttbalanse kan utløse leverkoma. 4

5 /Hydrochlorothiazide tablett er kontraindisert hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (se pkt. 4.3 og 5.2). Annet Hos pasienter som bruker tiazider kan det oppstå overfølsomhetsreaksjoner både med og uten allergi eller bronkialastma i anamnesen. Forverring eller aktivering av systemisk lupus erythematous er rapportert ved bruk av tiazider. Hjelpestoff Dette legemidlet inneholder laktosemonohydrat. Pasienter med sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, en spesiell form for hereditær laktasemangel (Lapp lactase deficiency) eller glukose-galaktose malabsorpsjon bør ikke ta dette legemidlet. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Rifampicin og flukonazol er rapportert å redusere nivået av aktiv metabolitt. Kliniske følger av en slik interaksjon er ikke undersøkt. Som med andre legemidler som blokkerer angiotensin II eller dets effekter, kan samtidig bruk av kaliumsparende diuretika (f.eks. spironolakton, triamteren, amilorid), kaliumtilskudd eller salterstatninger med kalium medføre økt serumkalium. Samtidig bruk anbefales ikke. Som med andre legemidler som påvirker natriumutskillelse, kan litiumutskillelse reduseres. Serumlitiumnivåene bør derfor overvåkes nøye hvis litiumsalter skal gis samtidig med angiotensin IIreseptorantagonister. Når angiotensin II-antagonister gis samtidig med NSAIDs (dvs. selektive COX-2-hemmere, acetylsalisylsyre i antiinflammatoriske doser) og ikke-selektive NSAIDs, kan den antihypertensive effekten reduseres. Samtidig bruk av angiotensin II-antagonister eller diuretika og NSAIDs kan medføre økt risiko for forverring av nyrefunksjonen, inkludert mulig akutt nyresvikt, og økning i serumkalium, spesielt hos pasienter som allerede har dårlig nyrefunksjon. Kombinasjonen bør gis med forsiktighet, spesielt hos eldre. Pasienter bør være tilstrekkelig hydrert, og kontroll av nyrefunksjon bør vurderes etter oppstart av samtidig behandling og deretter regelmessig. Hos enkelte pasienter med nedsatt nyrefunksjon som behandles med ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler, inkludert selektive cyklooksygenase-2-hemmere, kan samtidig bruk av angiotensin IIreseptorantagonister medføre medføre ytterligere forverring av nyrefunksjonen. Disse effektene er vanligvis reversible. Andre substanser som induserer hypotensjon, som trisykliske antidepressiva, antipsykotika, baklofen, amifostin: Samtidig bruk av disse legemidlene som senker blodtrykket, som hoved- eller bivirkning, kan øke hypotensjonsrisikoen. Hydroklortiazid Ved samtidig bruk kan følgende legemidler interagere med tiaziddiuretika: Alkohol, barbiturater, narkotika og antidepressiva: Forsterkning av ortostatisk hypotensjon kan forekomme. Antidiabetika (orale midler og insulin): 5

6 Tiazidbehandling kan påvirke glukosetoleransen. Det kan være nødvendig å justere dosen av antidiabetika. Metformin bør brukes med forsiktighet grunnet faren for melkesyreacidose indusert av mulig funksjonell nyresvikt knyttet til hydroklortiazid. Andre antihypertensiva: Additiv effekt. Kolestyramin- og kolestipolresiner: Absorpsjon av hydroklortiazid reduseres i nærvær av ionebytterresiner. Enkeltdoser av kolestyramin eller kolestipolresiner binder hydroklortiazid og reduserer dets absorpsjon fra gastrointestinaltraktus med inntil henholdvis 85 % og 43 %. Kortikosteroider, ACTH: Økt elektrolyttap, spesielt hypokalemi. Pressoraminer (f.eks. adrenalin): Mulig nedsatt effekt av pressoraminer, men ikke tilstrekkelig til å utelukke deres bruk. Muskelrelaksantia, ikke-depolariserende (f.eks. tubokurarin): Mulig økt effekten av muskelrelaksantia. Litium: Diuretika reduserer nyreclearance av litium og medfører høy risiko for litiumtoksisitet. Samtidig bruk anbefales ikke. Legemidler som brukes ved behandling av urinsyregikt (probenecid, sulfinpyrazon og allopurinol): Dosejustering av urikosuriske legemidler kan være nødvendig da hydroklortiazid kan øke serumnivået av urinsyre. Doseøkning av probenecid eller sulfinpyrazon kan være nødvendig. Samtidig bruk av et tiazid kan øke forekomsten av overfølsomhetsreaksjoner overfor allopurinol. Antikolinergika (f.eks. atropin, biperiden): Økt biotilgjengelighet av tiaziddiuretika ved reduksjon av gastrointestinal motilitet og ventrikkeltømmingshastighet. Cytotoksiske midler (f.eks. cyklofosfamid, metotreksat): Tiazider kan redusere nyreutskillelse av cytotoksiske legemidler og forsterke deres benmargshemmende effekter. Salisylater: Ved bruk av høye doser av salisylater kan hydroklortiazid øke salisylaters toksiske effekt på sentralnervesystemet. Metyldopa: Det har vært isolerte tilfeller av hemolytisk anemi ved samtidig bruk av hydroklortiazid og metyldopa. 6

7 Ciklosporin: Samtidig behandling med ciklosporin kan øke faren for hyperurikemi og urinsyregiktlignende komplikasjoner. Digitalisglykosider: Tiazidindusert hypokalemi eller hypomagnesemi kan utløse digitalisinduserte hjertearytmier. Legemidler som påvirkes av serumkaliumforstyrrelser: Regelmessig kontroll av serumkalium og EKG anbefales når losartan/hydroklortiazid gis sammen med legemidler som påvirkes av serumkaliumforstyrrelser (f.eks. digitalisglykosider og antiarytmika) samt følgende legemidler som induserer torsades de pointes (ventrikkeltakykardi) (inkludert enkelte antiarytmika), da hypokalemi disponerer for torsades de pointes (ventrikkeltakykardi): Antiarytmika klasse Ia (f.eks. kinidin, hydrokinidin, disopyramid) Antiarytmika klasse III (f.eks. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid) Visse antipsykotika (f.eks. tioridazin, klorpromazin, levomepromazin, trifluoperazin, cyamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol) Andre (f.eks. bepridil, cisaprid, difemanil, erytromycin i.v., halofantrin, mizolastin, pentamidin, terfenadin, vinkamin i.v.) Kalsiumsalter: Tiaziddiuretika kan øke serumkalsiumnivået som følge av redusert utskillelse. Hvis kalsiumtilskudd må foreskrives bør serumkalsiumnivået overvåkes og kalsiumdosen justeres i henhold til dette. Interaksjoner med laboratorietester: På grunn av sin effekt på kalsiummetabolisme kan tiazider påvirke parathyreoideafunksjonstester (se pkt. 4.4). Karbamazepin: Risiko for symptomatisk hyponatremi. Klinisk og biologisk overvåking anbefales. Jodholdige kontrastmidler: Ved diuretikaindusert dehydrering er det økt fare for akutt nyresvikt, spesielt ved høye doser av jodholdig preparat. Pasienter bør rehydreres før administrasjon. Amfotericin B (parenteralt), kortikosteroider, ACTH og kontaktlaksantia: Hydroklortiazid kan forsterke elektrolyttubalanse, spesielt hypokalemi. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet Angiotensin II-reseptorantagonister (AIIRA) Behandling med AIIRA er ikke anbefalt i første trimester av svangerskapet (se pkt. 4.4). I andre og tredje trimester av svangerskapet er behandling med AIIRA kontraindisert (se pkt. 4.3 og 4.4). 7

8 Det er ikke tilstrekkelig epidemiologisk grunnlag for å konkludere noe om risiko for teratogenese ved eksponering for ACE-hemmere i første trimester, men en liten risiko kan ikke utelukkes. Det foreligger ikke kontrollerte epidemiologiske data for risikoen ved bruk av AII-reseptorantagonister (AIIRA), men lignende risiko kan eksistere for denne legemiddelklassen. Med mindre videre bruk av AIIRA anses som helt nødvendig, bør pasienter som planlegger graviditet bytte til alternativ antihypertensiv behandling med en etablert sikkerhetsprofil for bruk under graviditet. Hvis graviditet blir påvist, bør behandling med AIIRA stanses umiddelbart, og hvis hensiktsmessig, alternativ behandling startes. Det er kjent at eksponering for AIIRA i andre og tredje trimester kan medføre føtotoksisitet (nedsatt nyrefunksjon, oligohydramnion og forsinket bendannelse i skallen) og neonatal toksisitet (nyresvikt, hypotensjon og hyperkalemi) hos mennesker (se punkt 5.3). Ultralydundersøkelse for å undersøke nyrefunksjon og kranium anbefales hvis fosteret har blitt eksponert for AIIRA i andre eller tredje trimester av svangerskapet. Spedbarn bør observeres nøye for hypotensjon hvis moren har brukt AIIRA under svangerskapet (se pkt. 4.3 og 4.4). Hydroklortiazid Det er begrenset erfaring med hydroklortiazid under graviditet, spesielt i første trimester. Dyrestudier er ikke tilstrekkelige. Hydroklortiazid passerer placenta. Basert på den farmakologiske virkningsmekanismen kan bruk av hydroklortiazid i andre og tredje trimester påvirke føtoplacental perfusjon og medføre foster- og nyfødteffekter som gulsott, elektrolyttbalanseforstyrrelser og trombocytopeni. Hydroklortiazid bør ikke brukes ved svangerskapsødem, svangerskapshypertensjon eller preekampsi på grunn av fare for nedsatt plasmavolum og placentahypoperfusjon, uten noen gunstig effekt på sykdomsforløpet. Hydroklortiazid skal ikke brukes ved essensiell hypertensjon hos gravide kvinner, unntatt i sjeldne situasjoner hvor ingen andre behandlinger kan brukes. Amming Angiotensin II-reseptorantagonister (AIIRA) Ettersom det ikke finnes informasjon vedrørende bruk av losartan ved amming, er /Hydrochlorothiazide tablett ikke anbefalt, og det er ønskelig å benytte behandlingsalternativ med bedre etablert sikkerhetsprofil ved amming, spesielt ved amming av nyfødte eller for tidlig fødte spedbarn. Hydroklortiazid Hydroklortiazid utskilles i små mengder i morsmelk hos mennesker. Tiazider i høye doser som gir intens diurese kan hemme melkeproduksjonen. Bruk av /Hydrochlorothiazide tablett ved amming er ikke anbefalt. Hvis /Hydrochlorothiazide tablett brukes ved amming bør dosen holdes så lav som mulig. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Det er ikke gjort undersøkelser vedrørende påvirkningen på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Ved bilkjøring og bruk av maskiner må det imidlertid tas hensyn til at svimmelhet eller døsighet av og til kan forekomme ved bruk av antihypertensiva, spesielt ved behandlingsstart og ved doseøkning. 4.8 Bivirkninger 8

9 Bivirkningene nedenfor er, hvis hensiktsmessig, klassifisert etter organklassesystem og frekvens etter følgende konvensjon: Svært vanlige (( 1/10) Vanlige ( 1/100 til <1/10) Mindre vanlige (( 1/1000 til <1/100) Sjeldne (( 1/ til <1/1000) Svært sjeldne (<1/10 000) Ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data) I kliniske studier med losartankaliumsalt og hydroklortiazid ble det ikke sett bivirkninger spesifikke for denne substanskombinasjonen. Bivirkningene var begrenset til de som tidligere er sett med losartankaliumsalt og/eller hydroklortiazid. I kontrollerte kliniske studier av essensiell hypertensjon var svimmelhet den eneste rapporterte substansrelaterte bivirkningen som forekom med høyere insidens enn placebo hos 1 % eller mer av pasientene behandlet med losartan og hydroklortiazid. I tillegg til dette er ytterligere bivirkninger rapportert etter markedsføring av legemidlet, som følger: Sykdommer i lever og galleveier Sjeldne: Hepatitt Undersøkelser Sjeldne: Hyperkalemi, ALT-økning Ytterligere bivirkninger sett med én av enkeltkomponentene som kan være mulige bivirkninger med losartankalium/hydroklortiazid er følgende: Sykdommer i blod og lymfatiske organer Mindre vanlige: Anemi, Henoch-Schönlein purpura, ekkymose, hemolyse Forstyrrelser i immunsystemet Sjeldne: Anafylaktiske reaksjoner, angioødem, urtikaria Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer Mindre vanlige: Anoreksi, urinsyregikt Psykiatriske lidelser Vanlige: Søvnløshet Mindre vanlige: Angst, angstlidelser, panikklidelse, forvirring, depresjon, unormale drømmer, søvnforstyrrelser, søvnighet, hukommelsestap Nevrologiske sykdommer Vanlige: Hodepine, svimmelhet Mindre vanlige: Nervøsitet, parestesi, perifer nevropati, skjelving, migrene, synkope Ikke kjent: Dysgeusi Øyesykdommer Mindre vanlige: Tåkesyn, svie i øyet, konjunktivitt, nedsatt synsskarphet Sykdommer i øre og labyrint Mindre vanlige: Vertigo, tinnitus Hjertesykdommer 9

10 Mindre vanlige: Hypotensjon, ortostatisk hypotensjon, sternalgi, angina pectoris, 2. grads AV-blokk, cerebrovaskulære komplikasjoner, hjerteinfarkt, palpitasjon, arytmi (atrieflimmer, sinusbradykardi, takykardi, ventrikkeltakykardi, ventrikkelflimmer) Karsykdommer Mindre vanlige: Vaskulitt Ikke kjent: Doserelaterte ortostatiske effekter Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum Vanlige: Hoste, øvre luftveisinfeksjon, nesetetthet, sinusitt, sinuslidelser Mindre vanlige: Ubehag i svelget, faryngitt, laryngitt, dyspné, bronkitt, epistakse, rhinitt, tette luftveier Gastrointestinale sykdommer Vanlige: Abdominalsmerter, kvalme, diaré, dyspepsi Mindre vanlige: Forstoppelse, tannverk, munntørrhet, flatulens, gastritt, oppkast Sykdommer i lever og galleveier Ikke kjent: Leverfunksjonsforstyrrelser Hud- og underhudssykdommer Mindre vanlige: Alopeci, dermatitt, tørr hud, erytem, rødming, lysfølsomhet, kløe, utslett, urtikaria, svetting Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett Vanlige: Muskelkramper, ryggsmerter, bensmerter, myalgi Mindre vanlige: Armsmerter, leddhevelse, knesmerter, muskel- og skjelettsmerter, skuldersmerter, stivhet, artralgi, artritt, hoftesmerter, fibromyalgi, muskelsvakhet Sykdommer i nyre og urinveier Mindre vanlige: Nokturi, økt vannlatingsfrekvens, urinveisinfeksjon Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer Mindre vanlige: Nedsatt libido, impotens Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Vanlige: Asteni, fatigue, brystsmerter Mindre vanlige: Ansiktsødem, feber, ødem Undersøkelser Vanlige: Hyperkalemi, lett nedsatt hematokrit og hemoglobin Mindre vanlige: Lett økt serumurea og -kreatinin Svært sjeldne: Økte leverenzymer og bilirubin Hydroklortiazid Sykdommer i blod og lymfatiske organer Mindre vanlige: Agranulocytose, aplastisk anemi, hemolytisk anemi, leukopeni, purpura, trombocytopeni Forstyrrelser i immunsystemet Sjeldne: Anafylaktisk reaksjon Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer Mindre vanlige: Anoreksi, hyperglykemi, hyperurikemi, hypokalemi, hyponatremi Psykiatriske lidelser 10

11 Mindre vanlige: Søvnløshet Nevrologiske sykdommer Vanlige: Cefalalgi Øyesykdommer Mindre vanlige: Forbigående tåkesyn, xantopsi Karsykdommer Mindre vanlige: Nekrotiserende angiitt (vaskulitt, kutan vaskulitt) Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum Mindre vanlige: Pustevansker, inkludert pneumonitt og lungeødem Gastrointestinale sykdommer Mindre vanlige: Sialodenitt, spasmer, mageirritasjon, kvalme, oppkast, diaré, forstoppelse Sykdommer i lever og galleveier Mindre vanlige: Gulsott (intrahepatisk kolestase), pankreatitt Hud- og underhudssykdommer Mindre vanlige: Lysfølsomhet, urtikaria, toksisk epidermal nekrolyse Ikke kjent: Kutan lupus erythematosus Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett Mindre vanlige: Muskelkramper Sykdommer i nyre og urinveier Mindre vanlige: Glukosuri, interstitiell nefritt, nyredysfunksjon, nyresvikt Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Mindre vanlige: Feber, svimmelhet Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via meldeskjema som finnes på nettsiden til Statens legemiddelverk: Overdosering Det foreligger ingen spesifikke opplysninger vedrørende behandling av overdosering med /Hydrochlorothiazide tablett. Behandlingen er symptomatisk og støttende. Behandling med /Hydrochlorothiazide tablett bør seponeres og pasienten overvåkes nøye. Foreslåtte tiltak omfatter fremkalling av brekninger hvis inntak nylig har funnet sted, og korrigering av dehydrering, elektrolyttubalanse, leverkoma og hypotensjon ved etablerte prosedyrer. Det foreligger begrensede opplysninger vedrørende overdosering hos mennesker. De mest sannsynlige manifestasjonene av overdosering vil være hypotensjon og takykardi. Bradykardi kan oppstå som følge av parasympatisk (vagus)stimulering. Ved symptomatisk hypotensjon bør støttende behandling iverksettes. Verken losartan eller den aktive metabolitten kan fjernes ved hemodialyse. Hydroklortiazid 11

12 De vanligste tegn og symptomer er de som skyldes elektrolyttap (hypokalemi, hypokloremi, hyponatremi) og dehydrering som følge av kraftig diurese. Dersom det også er gitt digitalis, kan hypokalemi forsterke hjertearytmier. Det er ikke fastslått i hvilken grad hydroklortiazid fjernes ved hemodialyse. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Angiotensin II-reseptorantagonister og diuretika, ATC-kode: C09D A01 hydroklortiazid Komponentene i /Hydrochlorothiazide tablett er vist å ha additive blodtrykkssenkende effekter, og redusere blodtrykket i større grad enn hver komponent alene. Denne effekten antas å skyldes de to komponentenes komplementære virkninger. Grunnet sin diuretiske effekt øker i tillegg hydroklortiazid plasmareninaktivitet, aldosteronsekresjon og angiotensin II-nivået og reduserer serumkalium. Administrasjon av losartan blokkerer alle de fysiologisk relevante effektene til angiotensin II og kan via aldosteronhemming redusere kaliumtap forbundet med diuretikumet. er vist å ha en lett og forbigående urikosurisk effekt. Hydroklortiazid er vist å gi en liten økning i urinsyre, og kombinasjon av losartan og hydroklortiazid kan redusere diuretikaindusert hyperurikemi. Den antihypertensive effekten av losartan og hydroklortiazid varer i 24 timer. I kliniske studier som varte i minst ett år, vedvarte den antihypertensive effekten ved fortsatt behandling. Til tross for signifikant blodtrykksfall hadde administrasjon av losartan og hydroklortiazid ingen signifikant effekt på pulsen. Etter 12 ukers behandling med losartan 50 mg/hydroklortiazid 12,5 mg i kliniske studier var sittende diastolisk blodtrykk på slutten av doseringsintervallet i gjennomsnitt redusert med inntil 13,2 mm Hg. og hydroklortiazid reduserer effektivt blodtrykk hos menn og kvinner, svarte og ikke-svarte, unge (<65 år) og eldre ( 65 år) pasienter og ved alle grader av hypertensjon. er en syntetisk fremstilt oral angiotensin II-reseptor (type AT1)-antagonist. Angiotensin II, en potent vasokonstriktor, er det primære aktive hormonet i renin-angiotensinsystemet og en avgjørende faktor i patofysiologien ved hypertensjon. Angiotensin II bindes til AT1-reseptoren som finnes i mange vev (f.eks. glatt karmuskulatur, binyrer, nyrer og hjerte) og induserer viktige biologiske effekter, som vasokonstriksjon og aldosteronfrisetting. Angiotensin II stimulerer også proliferasjon av glatte muskelceller. blokkerer selektivt AT1-reseptoren. og den farmakologisk aktive karboksylsyremetabolitten E-3174 blokkerer alle fysiologisk relevante effekter av angiotensin II, in vitro og in vivo, uavhengig av syntesekilde og -vei. har ingen agonisteffekt og blokkerer ikke andre hormonreseptorer eller ionekanaler som er viktige for kardiovaskulær regulering. hemmer heller ikke ACE (kininase II), enzymet som bryter ned bradykinin. Det er derfor ingen økning i bradykininmedierte bivirkninger. Fjerning av angiotensin IIs negative feedback på reninsekresjon ved losartanadministrasjon gir økt plasmareninaktivitet (PRA). Økning i PRA gir økt plasmanivå av angiotensin II. Til tross for denne økningen opprettholdes antihypertensiv effekt og redusert plasmakonsentrasjon av aldosteron, noe som indikerer effektiv angiotensin II-reseptorblokade. Etter seponering av losartan falt PRA- og angiotensin II-verdiene til utgangsverdiene innen 3 dager. og den aktive hovedmetabolitten har mye større affinitet til AT1-reseptoren enn til AT2- reseptoren. På vektbasis er den aktive metabolitten 10- til 40-ganger mer aktiv enn losartan. 12

13 I en studie spesifikt designet for vudering av forekomst av hoste hos pasienter behandlet med losartan sammenlignet med pasienter behandlet med ACE-hemmere, var forekomsten av hoste raportert av pasienter som fikk losartan eller hydroklortiazid lik og signifikant lavere enn hos pasienter behandlet med en ACE-hemmer. I en samlet analyse av 16 dobbeltblinde kliniske studier med 4131 pasienter, var i tillegg forekomsten av spontanrapportert hoste hos pasienter behandlet med losartan den samme (3,1 %) som hos pasienter behandlet med placebo (2,6 %) eller hydroklortiazid (4,1 %), mens forekomsten med ACE-hemmere var 8,8 %. Hos ikke-diabetiske hypertensive pasienter med proteinuri, gir administrasjon av losartankalium signifikant reduksjon av proteinuri, fraksjonell utskillelse av albumin og IgG. bevarer glomerulær filtrasjonshastighet og reduserer filtrasjonsfraksjonen. medfører vanligvis reduksjon i serumurinsyre (vanligvis <0,4 mg/dl) som vedvarer ved langtidsbehandling. påvirker ikke autonome reflekser og har ingen langtidseffekt på plasmanoradrenalin. Hos pasienter med venstre ventrikkelsvikt ga 25 mg og 50 mg doser av losartan positive hemodynamiske og nevrohormonelle effekter kjennetegnet ved økt hjerteindeks og redusert lungekapillærtrykk, systemisk karmotstand, gjennomsnittlig systemisk arterietrykk og puls samt redusert nivå av sirkulerende aldosteron og noradrenalin. Forekomst av hypotensjon var doserelatert hos disse hjertesviktpasientene. Hypertensjonsstudier I kontrollerte kliniske studier ga administrasjon av losartan én gang daglig til pasienter med lett til moderat essensiell hypertensjon statistisk signifikant reduksjon i systolisk og diastolisk blodtrykk. Blodtrykksmålinger 24 timer etter dosering i forhold til 5-6 timer etter dosering viste 24 timers blodtrykksreduksjon, og naturlig døgnrytme ble opprettholdt. Blodtrykksreduksjonen på slutten av doseringsintervallet var ca % av effekten sett 5-6 timer etter dosering. Seponering av losartan hos hypertensive pasienter medførte ikke noen brå blodtrykksøkning (rebound). Til tross for det betydelige blodtrykksfallet hadde losartan ingen klinisk signifikant effekt på pulsen. er like effektivt hos menn og kvinner og hos unge (under 65 år) og eldre hypertensive pasienter. LIFE-studien LIFE-studien ( Intervention For Endpoint reduction in hypertension) var en randomisert, trippelblind, aktiv kontrollstudie med 9193 hypertensive pasienter på 55 til 80 år med EKG-bekreftet venstre ventrikkelhypertrofi. Pasienter ble randomisert til å få losartan 50 mg eller atenolol 50 mg én gang daglig. Hvis blodtrykksmålet (<140/90 mmhg) ikke ble nådd, ble hydroklortiazid (12,5 mg) lagt til først og, ved behov, ble så losartan- eller atenololdosen økt til 100 mg én gang daglig. Ved behov ble andre antihypertensiva, unntatt ACE-hemmere, angiotensin II-antagonister og betablokkere, lagt til for å oppnå blodtrykksmålet. Gjennomsnittlig oppfølgingstid var 4,8 år. Det primære endepunktet var sammensatt av kardiovaskulær morbiditet og mortalitet målt som reduksjon av samlet forekomst av kardiovaskulære dødsfall, slag og hjerteinfarkt. Blodtrykket ble signifikant redusert til tilsvarende nivåer i de to gruppene. behandling ga 13,0 % risikoreduksjon (p=0,021, 95 % konfidensintervall 0,77-0,98) sammenlignet med atenolol hos pasienter som nådde det primære sammensatte endepunktet. Dette kunne hovedsakelig tilskrives reduksjon av slagforekomsten. behandling reduserte slagrisikoen med 25 % sammenlignet med atenolol (p=0,001, 95 % konfidensintervall 0,63-0,89). Forekomsten av kardiovaskulære dødsfall og hjerteinfarkt var ikke signifikant forskjellig i behandlingsgruppene. 13

14 Hydroklortiazid Hydroklortiazid er et tiaziddiuretikum. Virkningsmekanismen for tiaziders antihypertensive effekt er ikke helt kjent. Tiazider påvirker nyretubulimekanismen for reabsorpsjon av elektrolytter, og gir direkte økning i natrium- og kloridutskillelsen i omtrent samme grad. Hydroklortiazids diuretiske effekt reduserer plasmavolumet, øker plasmareninaktivitet og øker aldosteronsekresjon, med påfølgende økt kalium- og bikarbonattap via urin, og redusert serumkalium. Da reninaldosteronkoblingen medieres av angiotensin II, kan samtidig bruk av en angiotensin IIreseptorantagonist reversere kaliumtap forbundet med tiaziddiuretika. Etter oral bruk vil diurese starte innen 2 timer, være maksimal etter ca 4 timer og vare i ca 6 til 12 timer, og den antihypertensive effekten vil vare i inntil 24 timer. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Absorpsjon Etter oral administrasjon absorberes losartan godt og gjennomgår første passasje-metabolisme, med dannelse av en aktiv karboksylsyremetabolitt og andre inaktive metabolitter. Den systemiske biotilgjengeligheten fra losartantabletter er ca 33 %. Gjennomsnittelig maksimal konsentrasjon av losartan og den aktive metabolitten nås innen henholdsvis 1 time og 3-4 timer. Det var ingen kliniske signifikante effekter på losartans plasmakonsentrasjonsprofil når legemidlet ble gitt sammen med et standardisert måltid. Distribusjon Både losartan og den aktive metabolitten er 99 % bundet til plasmaproteiner, hovedsakelig albumin. s distribusjonsvolum er 34 liter. Studier med rotter indikerte at losartan passerer blodhjernebarrieren i liten eller ingen grad. Hydroklortiazid Hydroklortiazid passerer placenta- men ikke blod-hjernebarrieren og utskilles i morsmelk. Biotransformasjon Omtrent 14% av en intravenøs eller oral dose av losartan omdannes til den aktive metabolitten. Etter oral og intravenøs administrasjon av 14 C-merket losartankalium kan sirkulerende radioaktivitet i plasma hovedsakelig tilskrives losartan og den aktive metabolitten. Minimal omdannelse av losartan til den aktive metabolitten ble sett hos ca 1 % av de undersøkte individene. I tillegg til den aktive metabolitten dannes inaktive metabolitter, inkludert to hovedmetabolitter som dannes ved hydroksylering av butylsidekjeden og en mindre metabolitt, et N-2-tetrazolglukuronid. Eliminasjon Plasmaclearance av losartan og den aktive metabolitten er henholdsvis ca 600 ml/minutt og 50 ml/minutt. Nyreclearance av losartan og den aktive metabolitten er henholdsvis ca 74 ml/minutt og 26 ml/minutt. Når losartan gis oralt, utskilles ca 4 % av dosen uendret i urin, og ca 6 % av dosen utskilles 14

15 i urin som den aktive metabolitten. Farmakokinetikken til losartan og den aktive metabolitten er lineær ved orale doser av losartankalium inntil 200 mg. Etter oral administrasjon faller plasmakonsentrasjonen av losartan og den aktive metabolitten polyeksponensielt med en terminal halveringstid på henholdsvis ca 2 timer og 6-9 timer. Ved dosering én gang daglig med 100 mg akkumuleres verken losartan eller den aktive metabolitten signifikant i plasma. Både galle- og urinutskillelse bidrar til eliminasjon av losartan og den aktive metabolitten. Etter en oral dose med 14 C-merket losartan til mennesker, gjenfinnes ca 35 % av radioaktiviteten i urin og 58 % i fæces. Hydroklortiazid Hydroklortiazid metaboliseres ikke, men elimineres raskt via nyrene. Ved måling av plasmanivåer i minst 24 timer har plasmahalveringstiden variert fra 5,6 til 14,8 timer. Minst 61 % av en oral dose elimineres uendret innen 24 timer. Pasientfaktorer -hydroklortiazid Plasmakonsentrasjonen av losartan og den aktive metabolitten og absorpsjonen av hydroklortiazid er ikke signifikant forskjellig hos eldre og unge hypertensive pasienter. Etter oral administrasjon til pasienter med lett til moderat alkoholisk leverkirrhose, var plasmakonsentrasjonene av losartan og den aktive metabolitten henholdsvis 5 og 1,7 ganger høyere enn hos unge mannlige frivillige. Verken losartan eller den aktive metabolitten kan fjernes ved hemodialyse. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Prekliniske data indikerer ingen spesiell fare for mennesker basert på konvensjonelle studier av generell farmakologi, gentoksisitet og karsinogenitet. Det toksiske potensialet ved oral administrasjon av kombinasjonen losartan/hydroklortiazid ble undersøkt i studier av kronisk toksisitet av inntil seks måneders varighet hos rotter og hunder. Forandringer sett med kombinasjonen i disse studiene var hovedsakelig forårsaket av losartankomponenten. Administrasjon av kombinasjonen losartan/hydroklortiazid induserte et fall i røde blodcelleparametre (erytrocytter, hemoglobin, hematokrit), en økning i urea-n i serum, et fall i hjertevekt (uten histologisk korrelat) og gastrointestinale forandringer (slimhinneskader, sår, erosjoner, blødninger). Det var ingen holdepunkter for teratogenitet hos rotter eller kaniner behandlet med kombinasjonen losartan/hydroklortiazid. Fostertoksisitet hos rotter, vist ved en liten økning i overtallige ribben i F1- generasjonen, ble sett når hunner ble behandlet før og under drektighet. Som vist i studier med losartan alene, forekom bivirkninger hos fostre og nyfødte, inkludert nyretoksisitet og fosterdød, når drektige rotter ble behandlet med kombinasjonen losartan/hydroklortiazid sent i drektigheten og/eller under laktasjon. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Tablettkjerne: 15

16 Laktosemonohydrat Pregelatinisert maisstivelse Cellulose, mikrokrystallinsk Magnesiumstearat Filmdrasjering: Hydroksypropylcellulose Hypromellose Titandioksid Talkum Gult jernoksid 6.2 Uforlikeligheter Ikke relevant. 6.3 Holdbarhet 3 år 6.4 Oppbevaringsbetingelser Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser. 6.5 Emballasje (type og innhold) PVC/PE/PVDC aluminium blisterpakning Pakningsstørrelser: 50/12.5 mg : 14, 28, 56, 90 og 98 tabletter 100/25 mg : 28, 56, 90 og 98 tabletter Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Bluefish Pharmaceuticals AB Torsgatan 11 S Stockholm Sverige 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) 50 mg/12,5 mg: mg/25 mg: DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE /

17 10. OPPDATERINGSDATO