Candanzid 8 mg/12,5 mg: hver tablett inneholder 77 mg laktosemonohydrat. Candanzid 16 mg/12,5 mg: hver tablett inneholder 69 mg laktosemonohydrat.

Transkript

1 1. LEGEMIDLETS NAVN Candanzid 8 mg/12,5 mg tabletter Candanzid 16 mg/12,5 mg tabletter 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Én tablett inneholder 8 mg kandesartalcileksetil og 12,5 mg hydroklortiazid. Én tablett inneholder 16 mg kandesartancileksetil og 12,5 mg hydroklortiazid. Candanzid 8 mg/12,5 mg: hver tablett inneholder 77 mg laktosemonohydrat. Candanzid 16 mg/12,5 mg: hver tablett inneholder 69 mg laktosemonohydrat. For fullstendig liste over hjelpestoffer se pkt LEGEMIDDELFORM Tablett. Candanzid 8 mg/12,5 mg tabletter er hvite til off-white, konvekse, kapselformede tabletter med lengde på omtrent 9,5 mm og bredde 4,5 mm. Preget med "CH" delestrek på den ene side og delestrek på den andre. Candanzid 16 mg/12,5 mg tabletter er ferskenfargede, konvekse, kapselformede tabletter med lengde på omtrent 9,5 mm og bredde 4,5 mm. Preget med "CH" delestrek på den ene side og delestrek på den andre. Delestreken er kun for å lette delingen som gjør det blir enklere å svelge tabletten, og ikke for å dele den i like doser. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Candanzid er indisert til: Behandling av essensiell hypertensjon hos voksne pasienter med blodtrykk som ikke kontrolleres optimalt med monoterapi med kandesartancileksetil eller hydroklortiazid. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Dosering Anbefalt dose Candanzid er én tablett én gang daglig.

2 Dosetitrering anbefales for de individuelle komponentene (kandesartancileksetil og hydroklortiazid). Når det er klinisk egnet kan en direkte endring fra monoterapi til Candanzid vurderes. Dosetitrering av kandesartancileksetil anbefales ved bytte fra monoterapi med hydroklortiazid. Candanzid kan administreres til pasienter med blodtrykk som ikke kontrolleres optimalt med monoterapi med kandesartancileksetil eller hydroklortiazid eller kandesartancileksetil/hydroklortiazid ved lavere doser. Det meste av den antihypertensive effekten oppnås vanligvis innen 4 uker etter behandlingsstart. Spesielle populasjoner Eldre populasjon Ingen dosejustering er nødvendig hos eldre pasienter. Pasienter med intravaskulær volumdeplesjon Dosetitrering av kandesartancileksetil anbefales hos pasienter med risiko for hypotensjon, som pasienter med mulig volumdeplesjon (en innledende dose kandesartancileksetil på 4 mg kan vurderes hos disse pasientene). Pasienter med nedsatt nyrefunksjon Slyngediuretika foretrekkes fremfor tiazider til denne populasjonen. Dosetitrering anbefales for kandesartancileksetil hos pasienter med mildt til moderat nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance 30 ml/min/1,73 m 2 kroppsflateareal) før behandling med Candanzid (anbefalt startdose med kandesartancileksetil er 4 mg hos disse pasientene). Candanzider kontraindisert hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance <30 ml/min/1,73 m 2 BSA). (Se punkt 4.3.) Pasienter med nedsatt leverfunksjon Dosetitrering anbefales for kandesartancileksetil hos pasienter med mildt til moderat nedsatt leverfunksjon før behandling med Candanzid (anbefalt startdose med kandesartancileksetil er 4 mg hos disse pasientene). Candanzid er kontraindisert hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon og/eller kolestase (se pkt. 4.3). Pediatrisk populasjon Sikkerheten og effekten til Candanzid hos barn og ungdom opptil 18 år er ennå ikke påvist. Ingen data er tilgjengelig. Administrasjonsmåte Oral bruk. Candanzid kan tas samtidig med eller utenom måltider. Biotilgjengeligheten til kandesartan påvirkes ikke av mat. Det er ingen klinisk signifikante interaksjoner mellom hydroklortiazid og mat. 4.3 Kontraindikasjoner

3 Overfølsomhet overfor virkestoffene eller overfor et eller flere av hjelpestoffene eller sulfonamidderiverte virkestoffer. Hydroklortiazid er et sulfonamidderivert virkestoff. Andre og tredje trimester av svangerskapet (se pkt. 4.4 og 4.6). Alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance <30 ml/min/1,73 m 2 kroppsflateareal). Alvorlignedsatt leverfunksjon og/eller kolestase. Refraktær hypokalemi og hyperkalsemi. Urinsyregikt. 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Nedsatt nyrefunksjon/nyretransplantasjon Slyngediuretika foretrekkes fremfor tiazider til denne populasjonen. Hvis Candanzid brukes til pasienter med nedsatt nyrefunksjon, anbefales regelmessig overvåking av kalium, kreatinin og urinsyrenivåer. Det foreligger ingen erfaringer fra administrasjon av Candanzid hos pasienter med nylig nyretransplantasjon. Nyrearteriestenose Legemidler som påvirker renin-angiotensin-aldosteronsystemet, inkludert angiotensin IIreseptorantagonister (AT2-blokkere), kan øke blodurea- og serumkreatininnivået hos pasienter med bilateral nyrearteriestenose eller stenose i arterien til en enkelt nyre. Intravaskulær volumdeplesjon Hos pasienter med intravaskulær volum- og/eller natriumdeplesjon kan symptomatisk hypotensjon oppstå, som beskrevett for andre legemidler som virker på renin-angiotensin-aldosteronsystemet. Derfor anbefales ikke bruk av Candanzid før denne tilstanden er korrigert. Anestesi og kirurgi Hypotensjon kan oppstå under anestesi og kirurgi hos pasienter som behandles med AT2-blokkere, på grunn av blokkering av renin-angiotensinsystemet. I svært tilfeller kan hypotensjonen være alvorlig, slik at bruk av intravenøs væske og/eller vasopressorer blir nødvendig. Nedsatt leverfunksjon Tiazider bør brukes med forsiktighet til pasienter med nedsatt leverfunksjon eller progressiv leversykdom, da mindre endringer i væske- og elektrolyttbalansen kan føre til hepatisk koma. Det finnes ingen kliniske erfaringer fra bruk av Candanzid hos pasienter med nedsatt leverfunksjon. Aorta- og mitralklaffstenose (obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati) Som for andre vasodilatorer må en utvise spesiell forsiktighet hos pasienter som lider av hemodynamisk relevant aorta- eller mitralklaffstenose eller obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati. Primær hyperaldosteronisme Pasienter med primær hyperaldosteronisme reagerer vanligvis ikke på antihypertensive legemidler som virker gjennom hemming av renin-angiotensin-aldosteronsystemet. Derfor anbefales ikke bruk av Candanzid til denne populasjonen. Forstyrrelser i elektrolyttbalansen

4 Periodisk bestemmelse av serumelektrolytter bør gjennomføres med egnede intervaller. Tiazider, inkludert hydroklortiazid, kan forårsake forstyrrelser i væske- eller elektrolyttbalansen (hyperkalsemi, hypokalemi, hyponatremi, hypomagnesemi og hypokloremisk alkalose). Tiaziddiuretika kan redusere utskillelse av kalsium via urinen og forårsake intermitterende og noe økte serumkalsiumkonsentrasjoner. Uttalt hyperkalsemi kan være tegn på skjult hyperparatyreoidisme. Behandling med tiazider bør avsluttes før en utfører tester på paratyreoidfunksjon. Hydroklortiazid øker doseavhengig utskillelse av kalium via urinen, noe som kan føre til hypokalemi. Denne effekten av hydroklortiazid ser ut til å være mindre tydelig i kombinasjon med kandesartancileksetil. Risikoen for hypokalemi kan økes for pasienter med cirrhose i leveren, hos pasienter som opplever rask diurese, hos pasienter med utilstrekkelig oralt inntak av elektrolytter og hos pasienter som får samtidig behandling med kortikosteroider eller adrenokortikotropt hormon (ACTH). Behandling med kandesartancileksetil kan forårsake hyperkalemi, særlig ved samtidig hjertesvikt og/eller nedsatt nyrefunksjon. Samtidig bruk av Candanzid og kaliumsparende diuretika, kaliumtilskudd eller salterstatninger eller andre legemidler som kan øke serumkaliumnivået (f.eks. heparinnatrium), kan føre til økt serumkalium. Regelmessig kontroll av kaliumnivået anbefales. Tiazider har vist seg å øke utskillelsen av magnesium i urinen, noe som kan føre til hypomagnesemi. Metabolske og endokrine effekter Behandling med et tiaziddiuretikum kan svekke glukosetoleransen. Dosejusteringer av antidiabetika, inkludert insulin, kan være nødvendig. Latent diabetes mellitus kan manifestere seg under tiazidterapi. Økte kolesterol- og triglyseridnivåer kan være forbundet med behandling med tiaziddiuretika. Med dosene i Candanzid ble det kun sett minimale effekter. Tiaziddiuretika øker urinsyrekonsentrasjonen i serumog kan fremkalle podagra hos mottakelige pasienter. Fotosensitivitet Det har vært rapportert om fotosensitivitetsreaksjoner under bruk av tiaziddiuretika (sepunkt 4.8). Hvis en fotosensitivitetsreaksjon oppstår, anbefales det å stanse behandlingen. Hvis readministrasjon av behandling er viktig, anbefales det å beskytte områder som eksponeres for sol eller kunstig UVA-stråling. Generelt Hos pasienter der vaskulær tonus og nyrefunksjon hovedsakelig er avhengige av aktiviteten i reninangiotensinaldosteronsystemet (f.eks. pasienter med alvorlig kongestiv hjertesvikt eller underliggende nyrelidelser, inkludert nyrearteriestenose), har behandling med legemidler som påvirker dette systemet, inkludert AT2-blokkere, vært forbundet med akutt hypotensjon, azotemi, oliguri eller, i tilfeller, akutt nyresvikt. Som for ethvert antihypertensivt legemiddel kan en reduksjon i høyt blodtrykk hos pasienter med iskemisk hjertesykdom eller aterosklerotisk cerebrovaskulær lidelse føre til hjerteinfarkt eller slag. Overfølsomhetsreaksjoner overfor hydroklortiazid kan forekomme hos pasienter med eller uten tidligere allergi eller bronkial astma, men er mer sannsynlig hos pasienter med en slik sykdomshistorie. Det har vært rapportert om eksaserbasjon eller aktivering av systemisk lupus erythematosus ved bruk av tiaziddiuretika.

5 Den antihypertensive effekten av Candanzid kan forsterkes av andre hypertensiva. Dette legemidlet inneholder hjelpestoffet laktose. Pasienter med arvelige problemer som galaktoseintoleranse, en spesiell form for hereditær laktasemangel (Lapp lactase deficiency) eller glukose-galaktosemalabsorpsjon bør ikke ta dette legemiddelet. Graviditet AT2-blokkere må ikke brukes under graviditet. Med mindre fortsatt behandling med AT2-blokkere anses som nødvendig, bør pasienter som planlegger å bli gravide, bytte til alternativ antihyptertensjonsbehandling med etablert sikkerhetsprofil for bruk under svangerskap. Hvis svangerskap er påvist, bør behandlingen med AT2-blokkere stanses umiddelbart og alternativ terapi igangsettes, hvis nødvendig (se pkt. 4.3 og 4.6). 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Forbindelser som har vært undersøkt ved kliniske farmakokinetikkstudier omfatter warfarin, digoksin, p-piller (dvs. etinyløstradiol/levonorgestrel), glibenklamid og nifedipin. Disse studiene identifiserte ingen farmakokinetiske interaksjoner av klinisk signifikans. Den kaliumdepleterende effekten av hydroklortiazid kan forventes å forsterkes av andre legemidler forbundet med kaliumtap og hypokalemi (f.eks. andre kaliuretiske diuretika, laksantia, amfotericin, karbenoksolon, penicillin G-natrium, salisylsyrederivater, steroider, ACTH). Samtidig bruk av Candanzid og kaliumsparende diuretika, kaliumtilskudd eller salterstatninger eller andre legemidler som kan øke serumkaliumnivået (f.eks. heparinnatrium), kan føre til økt serumkalium. Kaliumnivået bør overvåkes når aktuelt (se pkt. 4.4). Diuretikaindusert hypokalemi og hypomagnesemi disponerer for de potensielle kardiotoksiske effektene av digitalisglykosider og antiarytmika. Regelmessig overvåking av serumkalium anbefales når Candanzid administreres sammen med slike legemidler, og med følgende legemidler som kan fremkalle torsades de pointes: Klasse Ia antiarytmika (f.eks. kinidin, hydrokinidin, disopyramid) Klasse III antiarytmika (f.eks. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid) noen antipsykotika (f.eks. tioridazin, klorpromazin, levomepromazin, trifluperazin, cyamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol) andre (f.eks. bepridil, cisaprid, difemanil, intravenøs erytromycin, halofantrin, ketanserin, mizolastin, pentamidin, sparfloxacin, terfenadin, intravenøs vincamin) Reversible økninger i serumlitiumkonsentrasjoner og toksisitet er rapportert under samtidig administrasjon av litium med angiotensin-konverterende enzymhemmere (ACE-hemmere) eller hydroklortiazid. En lignende effekt er også rapportert for AT2-blokkere. Bruk av kandesartan og hydroklortiazid sammen med litium anbefales ikke. Hvis kombinasjonen er nødvendig, anbefales nøye overvåking av serumlitiumnivåene. Når AT2-blokkere administreres samtidig med NSAIDs (dvs. selektive COX-2-hemmere,

6 acetylsalisylsyre (>3 g/dag) og ikke-selektive NSAIDs), kan den antihypertensive effekten svekkes. Som for ACE-hemmere kan samtidig bruk av AT2-blokkere og NSAIDs føre til en økt risiko for forverret nyrefunksjon, inkludert mulig akutt nyresvikt og en økning i serumkaliumnivået, særlig hos pasienter med allerede nedsatt nyrefunksjon. Kombinasjonen bør administreres med forsiktighet, særlig til eldre. Pasientene må tilføres tilstrekkelig væske, og en bør vurdere å overvåke nyrefunksjonen etter igangsetting av samtidig terapi, og deretter jevnlig. Den diuretiske, natriuretiske og antihypertensive effekten av hydroklortiazid dempes av NSAIDs. Absorpsjonen av hydroklortiazid reduseres av kolestipol eller kolestyramin. Effekten på ikke-depolariserende skjelettmuskelrelakserende midler (f.eks. tubokurarin) kan potensieres av hydroklortiazid. Tiaziddiuretika kan øke serumkalsiumnivåene pga. redusert utskillelse. Hvis kalsiumtilskudd eller D- vitamin må forskrives, bør serumkalsiumnivåene overvåkes og dosen justeres tilsvarende. Den hyperglykemiske effekten av betablokkere og diazoksid kan forsterkes av tiazider. Antikolinerge midler (f.eks. atropin, biperiden) kan øke biotilgjengeligheten til diuretika av tiazidtype ved å redusere den gastrointestinale motiliteten og ventrikkelens tømningshastighet. Tiazid kan øke risikoen for bivirkninger forårsaket av amantadin. Tiazider kan redusere den renale utskillelse av cytotoksiske legemidler (f.eks. syklofosfamid, metotreksat) og forsterke deres myelosuppressive effekt. Postural hypotensjon kan forsterkes ved samtidig inntak av alkohol, barbiturater eller anestetika. Behandling med et tiaziddiuretikum kan svekke glukosetoleransen. Dosejusteringer av antidiabetika, inkludert insulin, kan være nødvendig. Metformin bør brukes med forsiktighet pga. risikoen for laktisk acidose fremkalt av mulig funksjonell nyresvikt forbundet med hydroklortiazid. Hydroklortiazid kan forårsake at den arterielle responsenfra pressoraminer (f.eks. adrenalin) reduseres, men dette er ikke tilstrekkelig til å utelukke en pressoreffekt. Hydroklortiazid kan øke risikoen for akutt nyreinsuffisiens, særlig ved høye doser av jodert kontrastmiddel. Samtidig behandling med ciklosporin kan øke risikoen for hyperurikemi og giktlignende komplikasjoner. Samtidig behandling med baklofen, amifostin, trisykliske antidepressiva eller nevroleptika kan føre til forsterkninger i den antihypertensive effekten og indusere hypotensjon.

7 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet Angiotensin II-reseptorblokkere (AT2-blokkere): Bruk av AT2-blokkere anbefales ikke under første trimester av svangerskapet (se pkt. 4.4). I andre og tredje trimester av svangerskapet er behandling med AT2-blokkere kontraindisert (se pkt. 4.3 og 4.4). Epidemiologisk evidens om risikoen for teratogenitet etter eksponering for ACE-hemmere under første trimester av svangerskapet har ikke vært konkluderende, men en liten økning i risikoen kan ikke utelukkes. Det finnes ingen kontrollerte epidemiologiske data om risikoen sammen med AT2-blokkere, men lignende risiko kan foreligge for denne legemiddelklassen. Med mindre fortsatt behandling med AT2-blokkere anses som nødvendig, bør pasienter som planlegger å bli gravide, bytte til alternativ antihyptertensjonsbehandling med etablert sikkerhetsprofil for bruk under svangerskap. Hvis svangerskap er påvist, bør behandlingen med AT2-blokkere stanses umiddelbart og alternativ terapi igangsettes om aktuelt. Eksponering for behandling med AT2-blokkere i andre og tredje trimester er påvist å indusere human føtotoksisitet (nedsatt nyrefunksjon, oligohydramniose, forsinket ossifikasjon av kraniet) og neonatal toksisitet (nyresvikt, hypotensjon, hyperkalemi) (se pkt. 5.3). Hvis eksponering for AT2-blokkere har oppstått i andre trimester av svangerskapet, anbefales ultralydkontroll av nyrefunksjonen og av kraniet. Spedbarn der mødrene har brukt AT2-blokkere, bør overvåkes nøye for hypotensjon (se pkt. 4.3 og 4.4). Hydroklortiazid: Det foreligger begrensede erfaringer fra bruk av hydroklortiazid under svangerskap, særlig i løpet av første trimester. Dyrestudier er utilstrekkelige. Hydroklortiazid passerer placenta. Basert på den farmakologiske virkningsmekanismen til hydroklortiazid, kan bruk i andre og tredje trimester påvirke føto-placental perfusjon og forårsake føtale og neonatale virkninger som ikterus, forstyrrelser i elektrolyttbalansen og trombocytopeni. Hydroklortiazid må ikke brukes mot svangerskapsødem, svangerskapshypertensjon eller preeklampsi på grunn av risikoen for redusert plasmavolum og placental hypoperfusjon, uten fordelaktig effekt på sykdomsforløpet. Hydroklortiazid bør ikke brukes mot essensiell hypertensjon hos gravide, bortsett fra i situasjoner der ingen annen behandling kan brukes. Amming Angiotensin II-reseptorblokkere (AT2-blokkere): Da det ikke foreligger informasjon om bruk av Candanzid under amming, anbefales ikke Candanzid, og alternative behandlinger med bedre etablerte sikkerhetsprofiler under amming er å foretrekke, særlig ved amming av nyfødte eller for tidlig fødte spedbarn. Hydroklortiazid: Hydroklortiazid skilles ut i små mengder i morsmelk hos mennesker. Tiazider i høye doser som forårsaker intens diurese kan hemme melkeproduksjonen. Candanzid anbefales ikke under amming. Hvis kandesartan/hydroklortiazid brukes under amning, bør dosen holdes så lav som mulig.

8 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Det er ikke gjort undersøkelser vedrørende påvirkningen på evnen til å kjøre bil og bruke maskiner. Ved kjøring av bil eller bruk av maskiner bør en ta hensyn til at det av og til kan forekomme svimmelhet eller tretthet under behandling med Candanzid. 4.8 Bivirkninger I kontrollerte kliniske studier med kandesartancileksetil/hydroklortiazid var bivirkningene milde og forbigående. Antallet pasienter som trakk seg fra behandlingen på grunn av bivirkninger var i likhet med kandesartancileksetil/hydroklortiazid (2,3 3,3 %) og placebo (2,7-4,3 %). I kliniske studier med kandesartancileksetil/hydroklortiazid var bivirkningene begrenset til de som ble rapportert tidligere for kandesartancileksetil og/eller hydroklortiazid. Tabellen nedenfor viser bivirkningene av kandesartancileksetil som ble rapportert ved kliniske studier og etter markedsføring. Ved en samlet analyse av kliniske forsøksdata fra hypertensive pasienter ble bivirkningene med kandesartancileksetil definert basert på en forekomst av bivirkninger som var minst 1 % høyere enn insidensen sett ved placebo. Frekvensene som er anvendt i tabellene i punkt 4.8 er: Svært vanlige ( 1/10), vanlige ( 1/100 til <1/10), mindre vanlige ( 1/1000 til <1/100), ( 1/ til <1/1000), svært (<1/10 000). Organklasse Frekvens Bivirkninger Infeksiøse og parasittære Vanlige Luftveisinfeksjon sykdommer Sykdommer i blod og lymfatiske Svært Leukopeni, nøytropeni og agranulocytose organer Stoffskifte- og ernæringsbetingede Svært Hyperkalemi, hyponatremi sykdommer Nevrologiske sykdommer Vanlige Svimmelhet/vertigo, hodepine Sykdommer i respirasjons-organer, Svært Hoste thorax og mediastinum Gastrointestinale sykdommer Svært Kvalme Sykdommer i lever og galleveier Svært Økt nivå av leverenzymer, unormal leverfunksjon eller hepatitt Hud- og underhuds-sykdommer Svært Angioødem, utslett, urtikaria, pruritus Sykdommer i muskler, bindevev Svært Ryggsmerter, artralgi, myalgi og skjelett Sykdommer i nyre og urinveier Svært Nedsatt nyrefunksjon, inkludert nyresvikt hos mottakelige pasienter (se pkt. 4.4)

9 Tabellen nedenfor viser bivirkningene ved monoterapi med hydroklortiazid, vanligvis ved doser på 25 mg eller høyere. Organklasse Frekvens Bivirkninger Sykdommer i blod og lymfatiske organer Leukopeni, nøytropeni/agranulocytose, trombocytopeni, aplastisk anemi, benmargssuppresjon, hemolytisk anemi Forstyrrelser i immunsystemet Anafylaktiske reaksjoner Stoffskifte- og ernæringsbetingede Vanlige sykdommer Hyperglykemi, hyperurikemi, forstyrrelser i elektrolyttbalansen (inkludert hyponatremi og hypokalemi) Psykiatriske lidelser Søvnforstyrrelser, depresjon, uro Nevrologiske sykdommer Vanlige Ørhet, vertigo Parestesi Øye-sykdommer Forbigående uklart syn Hjerte-sykdommer Kardielle arytmier Karsykdommer Mindre vanlige Sykdommer i respirasjons- organer, thorax og mediastinum Gastrointestinale sykdommer Mindre vanlige Sykdommer i lever og galleveier Hud- og underhuds-sykdommer Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett Sykdommer i nyre og urinveier Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjons-stedet Undersøkelser Mindre vanlige Vanlige Vanlige Vanlige Postural hypotensjon 0{>Nekrotiserende angiitt (vaskulitt, kutan vaskulitt) Respirasjonsbesvær (inkludert pneumonitt og pulmonalt ødem) Anoreksi, manglende appetitt, gastrisk irritasjon, diaré, forstoppelse Pankreatitt Gulsott (intrahepatisk kolestatisk gulsott) Utslett, urtikaria, fotosensitivitetsreaksjoner Toksisk epidermal nekrolyse, kutan lupus erythematosus-lignende reaksjoner, reaktivering av kutan lupus erythematosus Muskelspasmer Glykosuri Renal dysfunksjon og interstitiell nefritt Svekkelse Feber Økt kolesterol og triglyserider Økt BUN og serumkreatinin 4.9 Overdosering Symptomer Basert på farmakologiske hensyn vil hovedmanifestasjonen av en overdose av kandesartancileksetil trolig være symptomatisk hypotensjon og svimmelhet. I individuelle kasusrapporter om overdosering

10 (med opptil 672 mg kandesartancileksetil) foregikk tilfriskningen uten problemer for pasientene. Hovedmanifestasjonen av en overdose av hydroklortiazid er akutt tap av væske og elektrolytter. Symptomer som svimmelhet, hypotensjon, tørste, takykardi, ventrikulær arytmi, sedasjon/nedsatt bevissthet og muskelkramper kan også observeres. Administrasjon Ingen spesifikk informasjon er tilgjengelig om behandling av overdosering med Candanzid. Følgende tiltak foreslås imidlertid i tilfelle overdosering. Hvis det er indisert, bør en vurdere å fremkalle brekninger eller utføre mageskylling. Hvis symptomatisk hypotensjon skulle oppstå, bør symptomatisk behandling igangsettes og vitale tegn overvåkes. Pasienten bør legges flatt på ryggen med bena hevet. Hvis dette ikke er tilstrekkelig, bør plasmavolumet økes ved infusjon av isotonisk saltløsning. Serumelektrolytter og syrebalanse bør kontrolleres og korrigeres om nødvendig. Sympatomimetiske legemidler kan administreres hvis ovennevnte tiltak ikke er tilstrekkelig. Kandesartan kan ikke fjernes ved hemodialyse. Det er ikke kjent i hvilket omfang hydroklortiazid fjernes ved hemodialyse. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Angiotensin II-antagonister og diuretika, ATC-kode C09DA06. Angiotensin II er det primære vasoaktive hormonet i reninangiotensinaldosteronsystemet, og spiller en signifikant rolle i patofysiologien ved hypertensjon og andre kardiovaskulære lidelser. Den er også viktig i patogenesen ved organhypertrofi og endeorganskade. De sentrale fysiologiske virkningene til angiotensin II, som vasokonstriksjon, aldosteronstimulering, regulering av salt- og vannhomeostase og stimulering av cellevekst, medieres via type 1 (AT 1 )-reseptoren. Kandesartancileksetil er et prodrug som raskt konverteres til virkestoffet, kandesartan, ved esterhydrolyse under absorpsjon fra gastrointestinalkanalen. Kandesartan er en AT2-blokker som er selektiv for AT 1 -reseptorer, med tett binding til og sakte frigjøring fra reseptoren. Det har ingen agonistaktivitet. Kandesartan påvirker ikke ACE eller andre enzymsystemer som vanligvis forbindes med bruken av ACE-hemmere. Siden det ikke er noen effekter på nedbrytingen av kininer, eller på metabolismen av andre stoffer, som substans-p, er det ikke sannsynlig at AT2-blokkere forbindes med hoste. Ved kontrollerte kliniske forsøk som sammenlignet kandesartancileksetil med ACE-hemmere, var forekomsten av hoste lavere hos pasienter som fikk kandesartancileksetil. Kandesartan bindes ikke til eller blokkerer andre hormonreseptorer eller ionkanaler som er kjent som viktige for den kardiovaskulære reguleringen. Antagonismen av AT 1 -reseptorene resulterer i doserelaterte økninger i plasmareninnivåene, angiotensin I- og angiotensin II-nivåene og en reduksjon i plasmaaldosteronkonsentrasjonen. Effektene av kandesartancileksetil 8 16 mg (gjennomsnittlig dose 12 mg) én gang daglig på

11 kardiovaskulær morbiditet og mortalitet ble evaluert ved et randomisert, klinisk forsøk med 4937 eldre pasienter (i alderen år, 21 % i alderen 80 år eller mer) med mild til moderat hypertensjon som ble fulgt i et gjennomsnitt på 3,7 år (studien Cognition and Prognosis in the Elderly ). Pasientene fikk kandesartan eller placebo, og annen behandling med antihypertensiva ble lagt til etter behov. Blodtrykket ble redusert fra 166/90 til 145/80 mmhg i kandesartangruppen, og fra 167/90 til 149/82 mmhg i kontrollgruppen. Det var ingen statistisk signifikante forskjeller i det primære endepunktet, større kardiovaskulære hendelser (kardiovaskulær mortalitet, ikke-fatalt slag og ikke-fatalt myokardinfarkt). Det var 26,7 hendelser per 1000 pasientår i kandesartangruppen kontra 30,0 hendelser per 1000 pasientår i kontrollgruppen (relativ risiko 0,89, 95 % KI 0,75 til 1,06, p=0,19). Hydroklortiazid hemmer den aktive reabsorpsjonen av natrium, hovedsakelig i de distale nyretubuli, og fremmer utskillelsen av natrium, klorid og vann. Den renale utskillelse av kalium og magnesium økes doseavhengig, mens kalsium reabsorberes i større omfang. Hydroklortiazid reduserer plasmavolumet og ekstracellulærvæsken og reduserer minuttvolumet og blodtrykket. Under den langsiktige behandlingen, bidrar redusert perifer motstand til blodtrykksreduksjonen. Store kliniske studier har vist at langtidsbehandling med hydroklortiazid reduserer risikoen for kardiovaskulær morbiditet og mortalitet. Kandesartan og hydroklortiazid har additive antihypertensive effekter. Hos hypertensive pasienter fører Candanzid til en doseavhengig og langvarig reduksjon i det arterielle blodtrykket uten refleksive økninger i hjertefrekvensen. Det er ingen indikasjon på alvorlig eller forsterket førstedosehypotensjon eller rebound effekt etter avsluttet behandling. Etter administrasjon av en enkeltdose Candanzid starter den antihypertensive effekten vanligvis innen 2 timer. Ved kontinuerlig behandling oppnås det meste av blodtrykksreduksjonen innen fire uker, og opprettholdes under langvarig behandling. Candanzid én gang daglig gir effektiv og jevn blodtrykksreduksjon over 24 timer, med liten differanse mellom maksimal effekt og minimal effekt under doseringsintervallet. Ved en dobbeltblindet, randomisert studie reduserte Candanzid 16 mg/12,5 mg én gang daglig blodtrykket signifikant mer, og kontrollerte signifikant flere pasienter, enn kombinasjonen losartan/hydtroklortiazid 50 mg/12,5 mg én gang daglig. I dobbeltblinde, randomiserte studier var forekomsten av bivirkninger, særlig hoste, lavere under behandling med Candanzid enn under behandling med kombinasjoner av ACE-hemmere og hydroklortiazid. Ved to kliniske studier (randomiserte, dobbeltblinde, placebokontrollerte med parallelle grupper) inkludert henholdsvis 275 og 1524 randomiserte pasienter, førte kandesartancileksetil/hydroklortiazidkombinasjonene 32 mg/12,5 mg og 32 mg/25 mg til blodtrykksreduksjoner på 22/15 mmhg og 21/14 mmhg, og var signifikant mer effektivt enn de respektive monokomponentene. Ved en randomisert, dobbeltblind klinisk studie med parallelle grupper som omfattet 1975 randomiserte pasienter som ikke var optimalt kontrollert på 32 mg kandesartancileksetil én gang daglig, førte tilskudd av 12,5 mg eller 25 mg hydroklortiazid til ytterligere blodtrykksreduksjoner. Kandesartancileksetil/hydroklorid-kombinasjonen 32 mg/25 mg var signifikant mer effektiv enn kombinasjonen 32 mg/12,5 mg, og den generelle, gjennomsnittlige blodtrykksreduksjonen var

12 henholdsvis 16/10 mmhg og 13/9 mmhg. Kandesartancileksetil/hydroklortiazid er like effektiv hos pasientene uansett alder og kjønn. Det finnes for tiden ingen data om bruk av kandesartancileksetil/hydroklortiazid hos pasienter med nyresykdom/nefropati, redusert funksjon i venstre ventrikkel/kongestiv hjertesvikt og postmyokardinfarkt. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Samtidig administrasjon av kandesartancileksetil og hydroklortiazid har ingen klinisk signifikant effekt på farmakokinetikken til noen av legemidlene. Absorpsjon og distribusjon Kandesartancileksetil Etter oral administrasjon omdannes kandesartancileksetil til virkestoffet kandesartan. Den absolutte biotilgjengeligheten til kandesartan er omtrent 40 % etter en oral oppløsning av kandesartancileksetil. Den relative biotilgjengeligheten til en tablettformulering av kandesartancileksetil sammenlignet med den samme orale løsningen er omtrent 34 %, med svært lite variasjon. Den gjennomsnittlige maksimale serumkonsentrasjonen (C max ) nås 3 4 timer etter tablettinntak. Serumkonsentrasjonene av kandesartan øker lineært med økende doser i det terapeutiske doseområdet. Ingen kjønnsrelaterte forskjeller i farmakokinetikken til kandesartan er observert. Området under kurven for serum konsentrasjon versus tid (AUC) for kandesartan blir ikke signifikant påvirket av matinntak. kandesartan bindes i høy grad (over 99 %) til plasmaproteiner. Det tilsynelatende distribusjonsvolumet til kandesartan er 0,1 l/kg. Hydroklortiazid Hydroklortiazid absorberes raskt fra gastrointestinal-kanalen med en absolutt biotilgjengelighet på omtrent 70 %. Samtidig inntak av mat øker absorpsjonen med omtrent 15 %. Biotilgjengeligheten kan reduseres hos pasienter med hjertesvikt og uttalt ødem. Plasmaproteinbindingen av hydroklortiazid er omtrent 60%. Det tilsynelatende distribusjonsvolumet er omtrent 0,8 l/kg. Biotransformasjon og eliminering Kandesartancileksetil Kandesartan elimineres hovedsakelig uendret via urin og galle og kun i mindre omfang ved hepatisk metabolisme (CYP2C9). Tilgjengelige interaksjonsstudier antyder ingen effekt på CYP2C9 og CYP3A4. Med utgangspunkt i in vitro-data, forventes ingen interaksjon in vivo for legemidler med en metabolisme som er avhengig av cytokrom P450-isoenzymer CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 eller CYP3A4. Terminal halveringstid (t½) for kandesartan er omtrent 9 timer. Det er ingen akkumulasjon etter multiple doser. Halveringstiden til kandesartan forblir uendret (omtrent 9 t) etter administrasjon av kandesartancileksetil i kombinasjon med hydroklortiazid. Ingen ytterligere akkumulering av kandesartan oppstår etter gjentatte doser av kombinasjonbehandlingen sammenlignet

13 med monoterapi. Total plasmaclearance av kandesartan er omtrent 0,37 ml/min/kg med en renal clearance på omtrent 0,19 ml/min/kg. Den renale eliminasjon av kandesartan skjer både gjennom glomerulær filtrasjon og aktiv tubulær sekresjon. Etter en oral dose av 14 C-merket kandesartancileksetil, utskilles omtrent 26 % av dosen i urinen som kandesartan og 7 % som en inaktiv metabolitt, mens omtrent 56 % av dosen gjenfinnes i feces som kandesartan og 10 % som inaktiv metabolitt. Hydroklortiazid Hydroklortiazid metaboliseres ikke, og utskilles som så godt som uendret legemiddel ved glomerulær filtrasjon og aktiv tubulær sekresjon. Terminal halveringstid for hydroklortiazid er omtrent 8 timer. Omtrent 70 % av en oral dose elimineres i urinen innen 48 timer. Halveringstiden til hydroklortiazid forblir uendret (omtrent 8 t) etter administrasjon av hydroklortiazid i kombinasjon med kandesartancileksetil. Ingen ytterligere akkumulering av hydroklortiazid oppstår etter gjentatte doser av kombinasjonsterapien sammenlignet med monoterapi. Farmakokinetikk i spesielle populasjoner Kandesartancileksetil Hos eldre forsøkspersoner (over 65 år), økes C max og AUC for kandesartan med omtrent henholdsvis 50 % og 80 % sammenlignet med unge forsøkspersoner. Blodtrykksresponsen og forekomsten av bivirkninger er imidlertid lik etter en gitt dose av kandesartancileksetil/hydroklortiazid hos unge og eldre pasienter (se pkt. 4.2). Hos pasienter med mild til moderat nedsatt nyrefunksjon, økte C max og AUC for kandesartan under gjentatt dosering med omtrent henholdsvis 50 % og 70 %, men terminal halveringstid ble ikke endret, sammenlignet med pasienter med normal nyrefunksjon. Tilsvarende endringer hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon var henholdsvis ca. 50 % og 110 %. Terminal halveringstid for kandesartan ble omtrent doblet hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon. Farmakokinetikken hos pasienter som gjennomgikk hemodialyse var tilsvarende som hos pasientene med alvorlig nedsatt nyrefunksjon. I to studier, som begge omfattet pasienter med mild til moderat nedsatt leverfunksjon var det en økning i gjennomsnittlig AUC for kandesartan på omtrent 20 % i den ene studien og 80 % i den andre studien (se pkt. 4.2). Det finnes ingen erfaringer fra bruk hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon. Hydroklortiazid Den terminale halveringstiden til hydroklortiazid er forlenget hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Det var ingen kvalitative nye toksiske funn for kombinasjonen sammenlignet med det som ble observert for hver enkelt komponent. Ved prekliniske sikkerhetsstudier hadde kandesartan i seg selv effekter på nyrene og på røde blodcelleparametere ved høye doser hos mus, rotter, hunder og aper. Kandesartan forårsaket en reduksjon i røde blodcelleparametere (erytrocytter, hemoglobin, hematokrit). Effekt på nyrene (som regenerering, dilatasjon og basofili i tubuli, økte plasmakonsentrasjoner av urea og kreatinin) ble indusert av kandesartan, som kunne være sekundært til den hypotensive effekten som fører til endringer i den renale perfusjonen. Tillegg av hydroklortiazid forsterker nefrotoksisiteten til kandesartan. I tillegg induserte kandesartan hyperplasi/hypertrofi i de juxtaglomerulære cellene. Disse

14 endringene ble ansett å være forårsaket av den farmakologiske virkningen til kandesartan og ha liten klinisk relevans. Føtotoksisitet er observert sent i svangerskapet for kandesartan. Tillegg av hydroklortiazid påvirket ikke resultatet av fosterutviklingen signifikant ved studier hos rotter, mus eller kaniner (se pkt. 4.6). Kandesartan og hydroklortiazid viser begge gentoksisk aktivitet ved svært høye konsentrasjoner/doser. Data fra gentoksisitetstesting in vitro og in vivo antyder at det er usannsynlig at kandesartan og hydroklortiazid utviser noen mutagen eller klastogen aktivitet under normal klinisk bruk. Det var ingen evidens på at noen av stoffene er karsinogene. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Maisstivelse Laktosemonohydrat Karmellosekalsium Hydroksypropylcellulose Stearinsyre Rødt jernoksid (Candanzid 16 mg/12,5 mg) Gult jernoksid (Candanzid 16 mg/12,5 mg) Magnesiumstearat 6.2 Uforlikeligheter Ikke relevant. 6.3 Holdbarhet 2 år. 6.4 Oppbevaringsbetingelser Oppbevares ved høyst 25 C. 6.5 Emballasje (type og innhold) Candanzid 8 mg/12,5 mg tabletter er tilgjengelige i bilsterpakninger på 7, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 98 x 1, 100, 300. Candanzid 16 mg/12,5 mg tabletter er tilgjengelige i bilsterpakninger på 7, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 98 x 1, 100, 300. Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført.

15 Candanzid tabletter er emballert i Aclar 3000 blisterpakninger med lokk av aluminiumsfolie. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Ingen spesielle forholdsregler. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Arrow Generics Limited Whiddon Valley, Barnstaple, Devon EX32 8NS Storbritannia 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) 8 mg/12,5 mg: mg/12,5 mg: DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE OPPDATERINGSDATO