Hver tablett inneholder 10 mg lisinopril (som dihydrat) og 12,5 mg hydroklortiazid.

Transkript

1 1. LEGEMIDLETS NAVN Lisinopril/Hydroklortiazid Mylan 10 mg/12,5 mg tabletter Lisinopril/Hydroklortiazid Mylan 20 mg/12,5 mg tabletter 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Lisinopril/Hydroklortiazid Mylan 10 mg/12,5 mg tabletter Hver tablett inneholder 10 mg lisinopril (som dihydrat) og 12,5 mg hydroklortiazid. Lisinopril/Hydroklortiazid Mylan 20 mg/12,5 mg tabletter Hver tablett inneholder 20 mg lisinopril (som dihydrat) og 12,5 mg hydroklortiazid. For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt LEGEMIDDELFORM Tablett Lisinopril/Hydroklortiazid Mylan 10 mg/12,5 mg tabletter Ferskenfarget, spraglete, 8,73 mm, rund, bikonveks tablett merket med M på den ene siden av tabletten og LH1 på den andre siden. Lisinopril/Hydroklortiazid Mylan 20 mg/12,5 mg tabletter Hvit, 10,5 mm, rund, bikonveks tablett med skråkant merket med LH2 over M på den ene siden av tabletten og med delestrek på den andre siden. Delestreken er kun for å lette deling slik at det blir enklere å svelge tabletten, og ikke for å dele den i like doser. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Behandling av essensiell hypertensjon. Lisinopril/Hydroklortiazid Mylan tabletter med fast dosekombinasjon er indisert til behandling av hypertensjon hos pasienter som ikke oppnår tilfredsstillende blodtrykkskontroll med lisinopril alene (eller hydroklortiazid alene). 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Essensiell hypertensjon Valg av en egnet antihypertensiv dose lisinopril og hydroklortiazid avhenger av den kliniske vurderingen av hver enkelt pasient. Den anbefalte dosen er én tablett administrert én gang daglig. Som for andre legemidler som tas én gang daglig, bør Lisinopril/Hydroklortiazid Mylan tas til omtrent samme tid hver dag. Administrering av den faste kombinasjonen av lisinopril og hydroklortiazid anbefales vanligvis etter dosetitrering av de individuelle komponentene. Direkte overgang fra monoterapi til fast kombinasjon kan overveies hvis det er klinisk hensiktsmessig. 1

2 10 mg/12,5 mg tabletter kan gis til pasienter hvor blodtrykket ikke er tilfredsstillende kontrollert med 10 mg lisinopril alene. 20 mg/12,5 mg tabletter kan gis til pasienter hvor blodtrykket ikke er tilfredsstillende kontrollert med 20 mg lisinopril alene. En maksimal daglig dose på 40 mg lisinopril/25 mg hydroklortiazid bør ikke overskrides. Nedsatt nyrefunksjon Tiazider kan være uegnede som diuretika hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon, og de er inneffektive ved kreatininclearanceverdier 30 ml/minutt (dvs. moderat eller alvorlig nedsatt nyrefunksjon). Kombinasjonen lisinopril og hydroklortiazid skal ikke brukes som initial behandling hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Kombinasjonen lisinopril og hydroklortiazid kan brukes hos pasienter med kreatininclearance >30 og <80 ml/minutt, men kun etter titrering av de enkelte komponentene. Den anbefalte dosen av lisinopril som monoterapi ved lett nedsatt nyrefunksjon er 5-10 mg. Tidligere behandling med diuretika Symptomatisk hypotensjon kan oppstå etter den første dosen med kombinasjonen lisinopril og hydroklortiazid. Dette er mest sannsynlig hos pasienter som har væske- og/eller saltmangel på grunn av tidligere diuretikabehandling. Diuretikabehandlingen bør seponeres 2-3 dager før behandling med kombinasjonen lisinopril og hydroklortiazid startes. Hvis dette ikke er mulig, bør behandling startes med lisinopril alene, med en dose på 5 mg. Eldre Dosejustering er ikke nødvendig hos eldre. I kliniske studier var effekt og toleranse for lisinopril og hydroklortiazid administrert samtidig, tilsvarende hos både eldre og yngre pasienter med hypertensjon. Innenfor et daglig doseringsområde på mg, hadde lisinopril lik effekt hos eldre ( 65 år) og yngre pasienter med hypertensjon. Monoterapi med lisinopril hadde lik effekt med hensyn til reduksjon i diastolisk blodtrykk som monoterapi med enten hydroklortiazid eller atenolol. I kliniske studier ble toleransen for lisinopril ikke påvirket av alder. Pediatrisk populasjon Sikkerhet og effekt av Lisinopril/Hydroklortiazid Mylan hos barn er ikke blitt fastslått. 4.3 Kontraindikasjoner - Overfølsomhet overfor lisinopril eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt. 6.1 eller andre angiotensinkonverterende enzymhemmere (ACE-hemmere). - Overfølsomhet overfor hydroklortiazid eller andre sulfonamidderiverte legemidler. - Angioødem ved tidligere behandling med ACE-hemmer. - Arvelig eller idiopatisk angioødem. - Andre og tredje trimester i graviditet (se pkt. 4.4 og 4.6). - Alvorlig nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance <30 ml/minutt). - Anuri. - Alvorlig nedsatt leverfunksjon. - Samtidig administrering av aliskiren hos pasienter med diabetes (se pkt. 4.5). 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Symptomatisk hypotensjon Symptomatisk hypotensjon er sjelden hos pasienter med ukomplisert hypertensjon, men dette er mer sannsynlig hvis pasienten har hatt væskemangel, f.eks. som følge av diuretikabehandling, kosthold med saltrestriksjon, dialyse, diaré eller oppkast, eller har alvorlig reninavhengig hypertensjon (se pkt. 4.5 og 4.8). Regelmessig kontroll av serumelektrolytter bør foretas med passende intervaller hos slike 2

3 pasienter. Hos pasienter med økt risiko for symptomatisk hypotensjon, bør oppstart av behandling og dosejustering overvåkes med nøye medisinsk oppfølging. Spesiell forsiktighet bør utvises hos pasienter med iskemisk hjertesykdom eller cerebrovaskulær sykdom, da et kraftig fall i blodtrykket kan forårsake et hjerteinfarkt eller en cerebrovaskulær hendelse. Dersom hypotensjon oppstår legges pasienten ned, og om nødvendig gis intravenøs infusjon av fysiologisk saltvann. Forbigående hypotensjon er ikke en kontraindikasjon for fortsatt behandling. Etter at effektivt blodvolum og blodtrykk er gjenopprettet, kan det hende at det er mulig å fortsette behandlingen med redusert dosering, eller at én av komponentene er egnet for bruk alene. Hos noen pasienter med hjertesvikt, som har normalt eller lavt blodtrykk, kan ytterligere reduksjon av systemisk blodtrykk forekomme ved bruk av lisinopril. Denne effekten er forventet og er vanligvis ikke en grunn til å seponere behandlingen. Ved symptomatisk hypotensjon kan en reduksjon av dosen eller seponering av lisinopril/hydroklortiazid være nødvendig. Aorta- og mitralstenose/hypertrofisk kardiomyopati Som for andre ACE-hemmere, bør det utvises forsiktighet ved bruk av lisinopril hos pasienter med mitralstenose og obstruksjon i utløpet fra venstre ventrikkel, slik som aortastenose eller hypertrofisk kardiomyopati. Nedsatt nyrefunksjon Tiazider kan være egnede diuretika for bruk hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon og de er ineffektive hos pasienter med kreatininclearanceverdier 30 ml/minutt (tilsvarer moderat eller alvorlig nedsatt nyrefunksjon). Lisinopril/hydroklortiazid bør ikke gis til pasienter med nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance 80 ml/minutt) med mindre titrering av de individuelle komponenter har vist at det er behov for de dosene som inngår i kombinasjonstabletten. Hos pasienter med hjertesvikt kan hypotensjon, som følge av oppstart av behandling med ACEhemmere, føre til ytterligere reduksjon i nyrefunksjon. Akutt nyresvikt, vanligvis reversibel, er rapportert i slike tilfeller. Hos enkelte pasienter med bilateral renal arteriestenose eller stenose i arterien til eneste gjenværende nyre og som har blitt behandlet med angiotensinkonverterende enzymhemmere, er det sett økte verdier av blodurea og serumkreatinin, som vanligvis er reversible etter avsluttet behandling. Dette er mest sannsynlig hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Dersom pasienten samtidig har renovaskulær hypertensjon, er det økt risiko for alvorlig hypotensjon og nedsatt nyrefunksjon. Hos disse pasientene bør behandlingen startes opp under nøye medisinsk overvåkning, med lave doser og forsiktig dosetitrering. Da behandling med diuretika kan være en medvirkende årsak til det som er nevnt ovenfor, bør nyrefunksjonen overvåkes de første ukene av behandlingen med lisinopril/hydroklortiazid. Ved samtidig behandling med lisinopril og et diuretikum, har enkelte pasienter med hypertensjon uten åpenbare tegn på eksisterende nyresykdom utviklet vanligvis mindre og forbigående økninger av blodurea og serumkreatinin. Det er mer sannsynlig at dette oppstår hos pasienter med eksisterende nedsatt nyrefunksjon. Dosereduksjon og/eller seponering av diuretikumet og/eller lisinopril kan være nødvendig. Tidligere behandling av diuretika Behandlingen med diuretika bør seponeres 2-3 dager før oppstart av behandling med lisinopril/hydroklortiazid. Dersom dette ikke er mulig, bør behandlingen startes med lisinopril alene, med en dose på 5 mg. Nyretransplantasjon 3

4 Bør ikke brukes av pasienter som nylig har gjennomgått en nyretransplantasjon, da det ikke foreligger noen erfaring med denne pasientgruppen. Anafylaktoide reaksjoner hos hemodialysepasienter Bruk av lisinopril/hydroklortiazid er ikke indisert hos pasienter som trenger dialyse ved nyresvikt. Anafylaktoide reaksjoner er rapportert hos pasienter som gjennomgår visse hemodialyseprosedyrer (f.eks. med high flux -membraner AN 69 og under low-density-lipoprotein (LDL)-aferese med dekstransulfat) og samtidig behandling med en ACE-hemmer. Det bør vurderes å bruke en annen type dialysemembran eller en annen klasse av antihypertensiver hos disse pasientene. Anafylaktoide reaksjoner under low-density-lipoprotein (LDL)-aferese I sjeldne tilfeller har pasienter som behandles med ACE-hemmere under LDL-aferese med dekstransulfat, fått livstruende anafylaktoide reaksjoner. Disse reaksjonene kan unngås ved midlertidig seponering av behandling med ACE-hemmere før hver aferese. Leversykdom Tiazider bør brukes med forsiktighet hos pasienter med nedsatt leverfunksjon eller progressiv leversykdom, da små endringer i væske- og elektrolyttbalansen kan utløse hepatisk koma (se pkt. 4.3). I sjeldne tilfeller har ACE-hemmere blitt forbundet med et syndrom som starter med kolestatisk gulsott eller hepatitt, som utvikler seg til fulminant nekrose og (av og til) død. Mekanismen bak dette syndromet er ikke fastslått. Hos pasienter som får lisinopril/hydroklortiazid og som utviklinger gulsott eller uttalt økning av leverenzymer, bør avbryte behandlingen med lisinopril/hydroklortiazid og få passende medisinsk oppfølging. Kirurgi/anestesi Lisinopril kan blokkere dannelsen av angiotensin II sekundært til kompensatorisk reninfrigjøring hos pasienter som gjennomgår store operasjoner eller under anestesi med midler som medfører hypotensjon. Hypotensjon som antas å oppstå på grunn av denne mekanismen, kan korrigeres ved volumekspansjon. Metabolske og endokrine effekter Hos diabetikere som behandles med orale antidiabetika eller insulin, bør glykemiske nivåer overvåkes nøye i den første måneden av behandling med ACE-hemmer. Tiazidbehandling kan gi nedsatt glukosetoleranse. Dosejustering av antidiabetika, inkludert insulin, kan være nødvendig. Økte nivåer av kolesterol og triglyserider kan være forbundet med diuretikabehandling med tiazider. Tiazidbehandling kan utløse hyperurikemi og/eller urinsyregikt hos visse pasienter. Lisinopril kan imidlertid øke urinsyremengden i urinen og dermed motvirke den hyperurikemiske effekten av hydroklortiazid. Elektrolyttforstyrrelser Som for alle pasienter som får behandling med diuretika, bør serumelektrolytter måles regelmessig med passende intervaller. Tiazider, inkludert hydroklortiazid, kan gi forstyrrelser i væske- eller elektrolyttbalansen (hypokalemi, hyponatremi og hypokloremisk alkalose). Varselsymptomer på forstyrrelser i væske- eller elektrolyttbalansen er munntørrhet, tørste, svakhet, letargi, døsighet, muskelsmerter eller kramper, muskeltretthet, hypotensjon, oliguri, takykardi og gastrointestinale forstyrrelser som kvalme og oppkast. I varmt vær kan hypervolemisk hyponatremi oppstå hos ødematøse pasienter. Kloridmangel er vanligvis lett og krever ikke behandling. Det er vist at tiazider øker utskillelse av magnesium i urin, noe som kan medføre hypomagnesemi. Tiazider kan redusere utskillelsen av kalsium i urin og forårsake en intermitterende og svak økning i serumkalsium. Uttalt hyperkalsemi kan være tegn på skjult hyperparatyreoidisme. Tiazider bør seponeres før testing av paratyreoidfunksjonen. 4

5 Hyperkalemi Økninger i serumkalium er sett hos enkelte pasienter behandlet med ACE-hemmere, inkludert lisinopril. Pasienter med risiko for utvikling av hyperkalemi omfatter de med nedsatt nyrefunksjon, diabetes mellitus, samtidig bruker kaliumsparende diuretika, kaliumtilskudd eller kaliumholdige salterstatninger, eller pasienter som bruker andre legemidler forbundet med økninger i serumkalium (f.eks. heparin). Hvis samtidig bruk av de ovenfornevnte legemidlene anses som hensiktsmessig, anbefales regelmessig overvåkning av serumkalium (se pkt. 4.5). Diabetikere Hos diabetikere som behandles med orale antidiabetika eller insulin, bør glykemisk kontroll overvåkes nøye i den første måneden av behandling med ACE-hemmer (se pkt. 4.5). Overfølsomhet/angioødem Angioødem i ansikt, ekstremiteter, lepper, tunge, glottis og/eller larynks er rapportert i mindre vanlige tilfeller hos pasienter behandlet med ACE-hemmere, inkludert lisinopril. Dette kan oppstå når som helst under behandlingen. I slike tilfeller bør lisinopril seponeres umiddelbart, og egnet behandling og overvåking bør igangsettes for å sikre at symptomene er helt borte før pasienten skrives ut. Selv i tilfeller hvor det kun er hevelse i tungen, uten pustebesvær, kan pasientene trenge langvarig observasjon, da behandling med antihistaminer og kortikosteroider kan være utilstrekkelig. I svært sjeldne tilfeller er det rapportert om dødsfall som følge av angioødem forbundet med laryngealt ødem eller ødem i tungen. Hos pasienter hvor tunge, glottis eller larynks er berørt, er det sannsynlig at det oppstår luftveisobstruksjon, spesielt hos dem som har hatt operasjon i luftveiene. I slike tilfeller bør akuttbehandling gis umiddelbart. Dette kan inkludere administrering av adrenalin og/eller opprettholdelse av åpne luftveier. Pasienten skal være under nøye medisinsk overvåking inntil fullstendig og vedvarende symptomlindring. ACE-hemmere forårsaker en høyere risiko for angioødem hos svarte pasienter enn hos ikke-svarte pasienter. Pasienter som tidligere har hatt angioødem som ikke var forbundet med ACE-hemmere, kan ha økt risiko for angioødem mens de får ACE-hemmer (se pkt. 4.3). Hos pasienter som får tiazider kan overfølsomhetsreaksjoner oppstå, med eller uten tidligere allergi eller bronkialastma. Eksaserbasjon eller aktivering av systemisk lupus erythematosus er rapportert ved bruk av tiazider. Desensibilisering Pasienter som får ACE-hemmere under desensibiliseringsbehandling (f.eks. Hymenoptera-gift) har fått anafylaktoide reaksjoner. De samme pasientene unngikk disse reaksjonene ved midlertidig seponering av ACE-hemmeren, med reaksjonene kom tilbake ved utilsiktet readministrering. Nøytropeni/agranulocytose Nøytropeni/agranulocytose, trombocytopeni og anemi er rapportert hos pasienter behandlet med ACEhemmere. Hos pasienter med normal nyrefunksjon og ingen andre kompliserende faktorer, forekommer nøytropeni i sjeldne tilfeller. Nøytropeni og agranulocytose er reversible etter seponering av ACE-hemmeren. Lisinopril bør brukes med stor forsiktighet hos pasienter med kollagen vaskulær sykdom, ved behandling med immunsuppressiv behandling, behandling med allopurinol eller prokainamid, eller ved kombinasjoner av disse kompliserende faktorene, spesielt ved eksisterende nedsatt nyrefunksjon. Enkelte av disse pasientene utviklet alvorlige infeksjoner, som i noen få tilfeller ikke responderte på intensiv antibiotikabehandling. Ved bruk av lisinopril hos slike pasienter, anbefales regelmessig overvåking av antall hvite blodceller, og pasientene bør rådes til å ta kontakt med lege ved ethvert tegn på infeksjon. Etnisitet ACE-hemmere forårsaker en økt hyppighet av angioødem hos svarte pasienter enn hos ikke-svarte pasienter. 5

6 Som for andre ACE-hemmere, kan lisinopril ha lavere blodtrykkssenkende effekt hos svarte pasienter enn hos ikke-svarte pasienter, noe som kan skyldes en høyere prevalens av lav-renin-tilstander hos den svarte hypertensive populasjonen. Hoste Hoste er rapportert i forbindelse med bruk av ACE-hemmere. Karakteristisk for hosten er at den er ikke-produktiv, vedvarende og forsvinner ved seponering. Hoste indusert av ACE-hemmer bør vurderes som en mulig differensialdiagnose ved hoste. Litium Kombinasjonen av ACE-hemmere og litium anbefales vanligvis ikke (se pkt 4.5). Graviditet Behandling med ACE-hemmere bør ikke startes under graviditet. Med mindre videre bruk av ACEhemmere ansees som helt nødvendig, bør pasienter som planlegger graviditet, bytte til alternativ antihypertensiv behandling med en etablert sikkerhetsprofil for bruk under graviditet. Hvis graviditet blir påvist, bør behandling med ACE-hemmere stanses umiddelbart, og hvis hensiktsmessig, alternativ behandling startes (se pkt. 4.3 og 4.6). 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Dobbelblokade av renin-angiotensin-aldosteronsystemet Dobbelblokade av renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS) med angiotensinreseptorblokkere, ACE-hemmere eller direkte reninhemmere (som aliskiren) er forbundet med økt risiko for hypotensjon, synkope, hyperkalemi og endringer i nyrefunksjon (inkludert akutt nyresvikt) sammenlignet med monoterapi. Blodtrykk, nyrefunksjon og elektrolytter skal overvåkes nøye hos pasienter som bruker lisinopril og andre legemidler som påvirker RAAS. Aliskiren skal ikke administreres samtidig med lisinopril til diabetikere. Samtidig bruk av aliskiren og lisinopril skal unngås hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon (GFR <60 ml/minutt/1,73m 2 ) (se pkt. 4.3). Litium Reversible økninger i serumkonsentrasjon og toksisitet av litium er rapportert ved samtidig administrering av litium og ACE-hemmere. Diuretika og ACE-hemmere reduserer renal clearance av litium og utgjør en høy risiko for litiumtoksisitet. Kombinasjonen av lisinopril og hydroklortiazid med litium anbefales derfor ikke, men dersom kombinasjonen viser seg å være nødvendig bør litiumnivåene i serum overvåkes nøye (se pkt. 4.4). Kaliumtilskudd, kaliumsparende diuretika eller kaliumholdige salterstatninger Tiaziddiuretikas kaliumtappende effekt blir vanligvis kompensert av den kaliumsparende effekten av lisinopril. Bruk av kaliumtilskudd, kaliumsparende midler eller kaliumholdige salterstatninger kan føre til en signifikant økning i serumkalium, spesielt hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon eller diabetes mellitus. Dersom samtidig bruk av lisinopril/hydroklortiazid og noen av disse midlene er nødvendig, bør de brukes med forsiktighet og med hyppig overvåking av serumkalium (se pkt. 4.4). Torsades de pointes-induserende legemidler På grunn av risiko for hypokalemi, bør det utvises forsiktighet ved samtidig administrering av hydroklortiazid og legemidler som induserer torsades de pointes, f.eks. enkelte antiarytmika, enkelte antipsykotika og andre legemidler kjent for å indusere torsade de pointes. Trisykliske antidepressiver/antipsykotika/anestetika Samtidig bruk av visse anestetika, trisykliske antidepressiver og antipsykotiska og ACE-hemmere kan gi ytterligere reduksjon av blodtrykket (se pkt. 4.4). Ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs) inkludert acetylsalisylsyre Kronisk administrering av NSAIDs (inkludert selektive cyklooksygenase-2-hemmere) kan redusere den antihypertensive effekten av ACE-hemmer. NSAIDs og ACE-hemmere kan utøve en additiv 6

7 effekt på forverring av nyrefunksjonen. Disse effektene er vanligvis reversible. I sjeldne tilfeller kan akutt nyresvikt forekomme, spesielt hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon, slik som eldre eller dehydrerte. Gull Nitrioide reaksjoner (symptomer på vasodilatasjon inkludert flushing, kvalme, svimmelhet og hypotensjon, som kan være alvorlig) etter injiserbart gull (f.eks. natriumaurotiomalat) er hyppigere rapportert hos pasienter som får behandling med ACE-hemmere. Sympatomimetika Sympatomimetika kan redusere den antihypertensive effekten av ACE-hemmere. Andre antihypertensiver Samtidig bruk av disse legemidlene kan øke den hypotensive effekten av lisinopril/hydroklortiazid. Samtidig bruk av glyseryltrinitrat og andre nitrater eller andre vasodilatorer kan senke blodtrykket ytterligere. Antidiabetika Epidemiologiske studier tyder på at samtidig administrering av ACE-hemmere og antidiabetika (insulin, orale hypoglykemiske midler) kan føre til en økt blodglukosesenkende effekt med risiko for hypoglykemi. Det ser ut til at sannsynligheten for at dette oppstår er størst i de første ukene med kombinasjonsbehandling og hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Amfotericin B (parenteral), karbenoksolon, kortikosteroider, kortikotropin (ACTH) eller stimulerende laksativa Hydroklortiazid kan forsterke elektrolyttforstyrrelser, spesielt hypokalemi. Kalsiumsalter Økt kalsiumnivå i serum på grunn av nedsatt utskillelse kan forekomme dersom det gis samtidig med tiaziddiuretika. Hjerteglykosider Det er økt risiko for digitalistoksisitet forbundet med tiazidindusert hypokalemi. Kolestyramin og kolestipol Disse kan forsinke eller redusere absorpsjon av hydroklortiazid. Sulfonamiddiuretika bør derfor tas minst 1 time før eller 4-6 timer etter inntak av disse legemidlene. Ikke-depolariserende muskelrelaksantia (f.eks. tubokurarinklorid) Effekten av disse legemidlene kan forsterkes av hydroklortiazid. Trimetoprim Samtidig administrering av ACE-hemmere og tiazider med trimetoprim øker risikoen for hyperkalemi. Sotalol Tiazidindusert hypokalemi kan øke risikoen for sotalolindusert arytmi. Allopurinol Samtidig administrering av ACE-hemmere og allopurinol øker risikoen for nyreskade og kan føre til økt risiko for leukopeni. Ciklosporin Samtidig administrering av ACE-hemmere og ciklosporin øker risikoen for nyreskade og hyperkalemi. Lovastatin Samtidig administrering av ACE-hemmere og lovastatin øker risikoen for hyperkalemi. 7

8 Cytostatika, immunsuppressiver, prokainamid Samtidig administrering av ACE-hemmere kan føre til økt risiko for leukopeni (se pkt. 4.4). Alkohol Ved samtidig bruk av alkohol, kan lisinopril/hydroklortiazid kombinasjonspreparater ha en lett til moderat effekt på evnen til å kjøre og bruke maskiner (se pkt. 4.7). 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet ACE-hemmere: Behandling med ACE hemmere er ikke anbefalt i første trimester av svangerskapet (se pkt. 4.4). I andre og tredje trimester av svangerskapet er behandling med ACE hemmere kontraindisert (se pkt. 4.3 og 4.4). Det er ikke tilstrekkelig epidemiologisk grunnlag for å konkludere med at eksponering for ACEhemmere i første trimester fører til økt risiko for teratogenese, men en liten risiko kan ikke utelukkes. Med mindre videre bruk av ACE-hemmere anses som helt nødvendig, bør pasienter som planlegger graviditet, bytte til alternativ antihypertensiv behandling med en etablert sikkerhetsprofil for bruk under graviditet. Hvis graviditet blir påvist, bør behandling med ACE-hemmere stanses umiddelbart, og hvis hensiktsmessig, alternativ behandling startes. Det er kjent at eksponering for ACE-hemmere i andre og tredje trimester kan medføre føtotoksisitet (nedsatt nyrefunksjon, oligohydramnion og forsinket beindannelse i skallen) og neonatal toksisitet (nyresvikt, hypotensjon og hyperkalemi) hos mennesker (se pkt. 5.3). Ultralydundersøkelse for å undersøke nyrefunksjon og kranium anbefales hvis fosteret har blitt eksponert for ACE-hemmere i andre eller tredje trimester av svangerskapet. Spedbarn bør observeres nøye for hypotensjon hvis moren har brukt ACE-hemmere under svangerskapet (se pkt. 4.3 og 4.4). Hydroklortiazid: Det er begrenset erfaring med bruk av hydroklortiazid under graviditet, spesielt i første trimester. Dyrestudier er utilstrekkelige. Hydroklortiazid går over i placenta. Basert på hydroklortiazids farmakologiske virkningsmekanisme kan bruk i andre og tredje trimester påvirke foster-placenta-perfusjon og kan forårsake føtale og neonatale effekter som ikterus, forstyrrelser i elektrolyttbalansen og trombocytopeni. Hydroklortiazid bør ikke brukes for svangerskapsødemer, svangerskapshypertensjon eller preeklampsi på grunn av risiko for redusert plasmavolum og placental hypoperfusjon, uten gunstig effekt på utvikling av sykdommen. Hydroklortiazid bør ikke brukes ved essensiell hypertensjon hos gravide kvinner, unntatt i sjeldne tilfeller hvor ingen annen behandling kan brukes. Amming ACE-hemmere: Ettersom det ikke finnes informasjon vedrørende bruk av lisinopril/hydroklortiazid ved amming, er lisinopril/hydroklortiazid ikke anbefalt, og behandlingsalternativ med bedre etablert sikkerhetsprofil ved amming foretrekkes, spesielt ved amming av nyfødte eller for tidlig fødte spedbarn. Hydroklortiazid: Hydroklortiazid utskilles i små mengder i morsmelk. Høye doser tiazider som forårsaker kraftig diurese kan hemme melkeproduksjonen. Bruk av lisinopril/hydroklortiazid under amming er ikke anbefalt. Ved bruk av lisinopril/hydroklortiazid under amming bør dosen være lavest mulig. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner 8

9 Som for andre antihypertensiver, kan kombinasjonspreparater med lisinopril/hydroklortiazid ha en liten til moderat påvirkning på evnen til å kjøre og bruke maskiner. Spesielt ved behandlingsstart eller ved dosejustering og også ved bruk i kombinasjon med alkohol, men disse effektene avhenger av individuell disposisjon. Ved kjøring eller bruk av maskiner bør det tas hensyn til at svimmelhet og tretthet av og til kan forekomme. 4.8 Bivirkninger Følgende bivirkninger er observert og rapportert under behandling med lisinopril og/eller hydroklortiazid med følgende frekvenser: Svært vanlige ( 10 %), vanlige ( 1 %, <10 %), mindre vanlige ( 0,1 %, <1 %), sjeldne ( 0,01 %, <0,1 %), svært sjeldne (<0,01 %), ikke kjent (kan ikke anslås ut ifra tilgjengelige data). De hyppigste rapporterte bivirkningene er hoste, svimmelhet, hypotensjon og hodepine som kan forekomme hos 1-10 % av behandlede pasienter. I kliniske studier var bivirkningene vanligvis lette og forbigående, og i de fleste tilfeller var det ikke nødvendig å avbryte behandlingen. Lisinopril: Sykdommer i blod og lymfatiske organer Redusert hemoglobin, redusert hematokrit. Svært sjeldne Endokrine sykdommer Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer Svært sjeldne Nevrologiske sykdommer og psykiatriske lidelser Vanlige Beinmargsdepresjon, anemi, trombocytopeni, leukopeni, nøytropeni, agranulocytose (se pkt. 4.4), hemolytisk anemi, lymfadenopati, autoimmun sykdom. Uhensiktsmessig sekresjon av antidiuretisk hormon. Hypoglykemi. Svimmelhet, hodepine, synkope. Ikke kjent Hjerte- og karsykdommer Vanlige Parestesier, vertigo, smaksforstyrrelser, søvnforstyrrelser, humørsvingninger. Forstyrrelser i luktesansen, mental forvirring. Depressive symptomer. Ortostatiske effekter (inkludert ortostatisk hypotensjon). Hjerteinfarkt eller cerebrovaskulære hendelser, muligens sekundært til kraftig hypotensjon hos høyrisikopasienter (se pkt. 4.4), palpitasjoner, takykardi, Raynauds syndrom. Ikke kjent Rødme Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum Vanlige Hoste (se pkt. 4.4). Rhinitt. 9

10 Svært sjeldne Gastrointestinale sykdommer Vanlige Svært sjeldne Sykdommer i lever og galleveier Svært sjeldne Hud- og underhudssykdommer Svært sjeldne Sykdommer i nyre og urinveier Vanlige Bronkospasme, sinusitt, allergisk alveolitt/eosinofil pneumoni. Diaré, oppkast. Kvalme, abdominale smerter og fordøyelsesproblemer. Munntørrhet. Pankreatitt, intestinalt angioødem. Forhøyede leverenzymer og bilirubin. Hepatitt - enten hepatocellulær eller kolestatisk, gulsott og leversvikt (se pkt. 4.4). * Utslett, kløe. Overfølsomhetsreaksjoner/angionevrotisk ødem, angionevrotisk ødem i ansikt, ekstremiteter, lepper, tunge, glottis og/eller larynx (se pkt. 4.4), urtikaria, alopesi, psoriasis. Diaforese, pemfigus, toksisk epidermal nekrolyse, Stevens-Johnsons syndrom, erythema multiforme, kutan pseudolymfom. ** Nedsatt nyrefunksjon. Uremi, akutt nyresvikt. Svært sjeldne Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer Endokrine sykdommer Oliguri/anuri. Impotens. Gynekomasti. Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Undersøkelser Uhensiktsmessig sekresjon av antidiuretisk hormon (SIADH). Asteni, fatigue. Økninger i blodurea, økninger i serumkreatinin, hyperkalemi. 10

11 Hyponatremi. * I svært sjeldne tilfeller er det rapportert om uønsket utvikling av hepatitt som har videreutviklet seg til leversvikt hos enkelte pasienter. Pasienter som får kombinasjonen lisinopril/hydroklortiazid og utvikler gulsott eller markant økning i leverenzymer bør seponere kombinasjonen lisinopril/hydroklortiazid og få nødvendig medisinsk oppfølgning. ** Et symptomkompleks som kan omfatte ett eller flere av følgende er rapportert: feber, vaskulitt, myalgi, artralgi/artritt, positive antinukleære antistoffer (ANA), forhøyet sedimenteringshastighet av røde blodceller (ESR), eosinofili og leukocytose, utslett, fotosensitivitet eller andre dermatologiske manifestasjoner kan forekomme. Hydroklortiazid (ukjent frekvens): Infeksiøse og parasittære sykdommer Sykdommer i blod og lymfatiske organer Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer Psykiatriske lidelser Nevrologiske sykdommer Øyesykdommer Sykdommer i øre og labyrint Hjertesykdommer Karsykdommer Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum Gastrointestinale sykdommer Sykdommer i lever og galleveier Hud- og underhudssykdommer Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett Sykdommer i nyre og urinveier Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Sialadenitt. Leukopeni, nøytropeni/agranulocytose, trombocytopeni, aplastisk anemi, hemolytisk anemi, beinmargsdepresjon. Anoreksi, hyperglykemi, glykosuri, hyperurikemi, elektrolyttforstyrrelser (inkludert hyponatremi, hypokalemi, hypokloremisk alkalose og hypomagnesemi), økning i kolesterol og triglyserider, urinsyregikt. Rastløshet, depresjon, søvnforstyrrelser. Parestesi, ørhet. Xantopsi, forbigående tåkesyn, akutt myopi og akutt trangvinklet glaukom. Vertigo. Postural hypotensjon. Nekrotiserende angiitt (vaskulitt, kutan vaskulitt). Respirasjonsvansker (inkludert pneumonitt og pulmonalt ødem). Gastrisk irritasjon, diaré, konstipasjon, pankreatitt. Gulsott (intrahepatisk kolestatisk gulsott). Fotosensitivitetsreaksjoner, utslett, kutane lupus erythematosuslignende reaksjoner, reaktivering av kutan lupus erythematosus, urtikaria, anafylaktiske reaksjoner, toksisk epidermal nekrolyse. Muskelspasmer, muskelsvakhet. Nedsatt nyrefunksjon, interstitiell nefritt. Feber, svakhet. Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via meldeskjema som finnes på nettsiden til Statens legemiddelverk: Field Cod 11

12 4.9 Overdosering Tilgjengelige data vedrørende overdosering hos mennesker er begrenset. Symptomer forbundet med overdosering av ACE-hemmere kan omfatte hypotensjon, sirkulatorisk sjokk, elektrolyttforstyrrelser, nyresvikt, hyperventilering, takykardi, palpitasjoner, bradykardi, svimmelhet, angst og hoste. Anbefalt behandling ved overdosering er intravenøs infusjon av fysiologisk saltvann. Dersom alvorlig hypotensjon oppstår, bør pasienten plasseres i liggende stilling. Behandling med infusjon av angiotensin II og/eller katekolaminer intravenøst kan også vurderes hvis dette er tilgjengelig. Ved nylig inntak, kan det gjøres tiltak for å fjerne lisinopril (f.eks. emesis, ventrikketømming, administrering av adsorbenter og natriumsulfat). Lisinopril kan fjernes fra den vanlige sirkulasjonen ved hemodialyse (se pkt. 4.4). Behandling med pacemaker er indisert ved behandlingsresistent bradykardi. Vitale tegn, serumelektrolytter og kreatininnivå bør overvåkes regelmessig. Tilleggssymptomer på overdosering av hydroklortiazid er økt diurese, nedsatt bevissthet (inkludert koma), kramper, parese, hjertearytmier og nyresvikt. Bradykardi eller omfattende vagale reaksjoner bør behandles med atropin. Ved samtidig administrering av digitalis kan hypokalemi forsterke hjertearytmier. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: ACE-hemmere og diuretika, ATC-kode: C09B A03 Dette er et kombinasjonspreparat med fast dose som inneholder lisinopril, en hemmer av angiotensinkonverterende enzym (ACE), og hydroklortiazid, et tiaziddiuretikum. Begge komponentene har komplementære virkningsmekanismer og utøver en additiv antihypertensiv effekt. Lisinopril Lisinopril er en peptidyl-dipeptidasehemmer. Det hemmer angiotensinkonverterende enzym (ACE) som katalyserer omdannelsen av angiotensin I til angiotensin II som er et peptid med vasokonstriktoreffekt. Angiotensin II stimulerer også sekresjon av aldosteron fra binyrebarken. Hemming av ACE gir nedsatte konsentrasjoner av angiotensin II, noe som fører til nedsatt vasopressoraktivitet og redusert sekresjon av aldosteron. Den sistnevnte reduksjonen kan resultere i en økning i konsentrasjonen av serumkalium. Selv om det antas at mekanismen for lisinoprils blodtrykksenkende effekt hovedsakelig er suppresjon av renin-angiotensin-aldosteronsystemet, har lisinopril også antihypertensiv effekt hos pasienter med hypertensjon med lave reninnivåer. ACE er identisk med kininase II, et enzym som bryter ned bradykinin. Det er fremdeles uklart om økte nivåer av bradykinin, et potent vasodilaterende peptid, spiller en rolle i den terapeutiske effekten av lisinopril. Hydroklortiazid Hydroklortiazid er et diuretikum og et antihypertensivt legemiddel. Det påvirker mekanismen for reabsorpsjon av elektrolytter i distale nyretubuli, og øker utskillelsen av natrium og klorid i omtrent like store mengder. Natriurese kan ledsages av noe tap av kalium og bikarbonat. Mekanismen bak den antihypertensive effekten av tiazider er ikke kjent. Tiazider påvirker vanligvis ikke normalt blodtrykk. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper 12

13 Samtidig administrering av lisinopril og hydroklortiazid har liten eller ingen effekt på biotilgjengeligheten av hvert enkelt legemiddel. Kombinasjonstabletten er bioekvivalent med samtidig administrering av legemidlene hver for seg. Lisinopril Absorpsjon Etter oral administrering av lisinopril oppnås maksimale serumkonsentrasjoner innen ca. 7 timer, selv om det var en tendens til en liten forsinkelse i tiden til maksimal serumkonsentrasjon hos pasienter med akutt hjerteinfarkt. Basert på gjenfinning i urin, er gjennomsnittlig absorpsjonsgrad for lisinopril ca. 25 % med en interindividuell variasjon på 6-60 % for alle dosene som ble testet (5-80 mg). Absolutt biotilgjengelighet er redusert med ca. 16 % hos pasienter med hjertesvikt. Absorpsjonen av lisinopril påvirkes ikke av matinntak. Distribusjon Det ser ikke ut til at lisinopril bindes til andre plasmaproteiner enn sirkulerende angiotensinkonverterende enzym (ACE). Studier hos rotte tyder på at lisinopril krysser blod/hjerne-barrieren i liten grad. Eliminasjon Lisinopril metaboliseres ikke, og alt absorbert legemiddel utskilles uendret i urin. Ved gjentatt dosering har lisinopril en effektiv halveringstid ved akkumulering på 12,6 timer. Lisinoprilclearance hos friske personer er ca. 50 ml/minutt. Fallende serumkonsentrasjoner gir en forlenget terminalfase som ikke bidrar til akkumulering av legemiddel. Denne terminalfasen representerer sannsynligvis mettet binding til ACE og er ikke proporsjonal med dosen. Nedsatt leverfunksjon Nedsatt leverfunksjon hos cirrhotiske pasienter ga nedsatt absorpsjon av lisinopril (ca. 30 % basert på gjenfinning i urin), men en økning i eksponering (ca. 50 %) sammenlignet med friske personer på grunn av nedsatt clearance. Nedsatt nyrefunksjon Nedsatt nyrefunksjon reduserer eliminasjonen av lisinopril, som utskilles via nyrene, men denne reduksjonen blir kun klinisk relevant når glomerulær filtrasjonshastighet er <30 ml/minutt. Tabell 1 Farmakokinetiske parameter for lisinopril etter gjentatt administrering av doser på 5 mg til ulike grupper med nyrepasienter Nyrefunksjon Målt ved kreatininclearance n C max (ng/ml) T max (timer) AUC (0-24 timer) (ng/time/ml) t 1/2 (timer) >80 ml/minutt 6 40, ±172 6,0±1, ml/minutt 6 36, ±364 11,8±1, ml/minutt 6 106, ±938 19,5±5,2 Ved kreatininclearance ml/minutt økte gjennomsnittlig AUC med kun 13 %, mens det ved kreatininclearance 5-30 ml/minutt ble sett en 4-5 ganger økning av gjennomsnittlig AUC. Lisinopril kan fjernes ved dialyse. Ved 4 timer med hemodialyse ble plasmakonsentrasjonen av lisinopril redusert med gjennomsnittlig 60 %, med en dialyseclearance på ml/minutt. Hjertesvikt 13

14 Pasienter med hjertesvikt blir i større grad eksponert for lisinopril sammenlignet med friske personer (en gjennomsnittlig økning i AUC på 125 %), men basert på gjenfinning av lisinopril i urin er absorpsjon redusert med ca. 16 % sammenlignet med friske personer. Eldre Eldre pasienter har høyere blodnivåer og høyere verdier for arealet under kurven som viser plasmakonsentrasjon mot tid (økte ca. 60 %) sammenlignet med yngre pasienter. Hydroklortiazid Ved måling av plasmanivåene i minst 24 timer, varierer observert plasmahalveringstid i området 5,6-14,8 timer. Minst 61 % av dosen skilles ut i uendret form innen 24 timer. Etter oral hydrokortiazid starter diurese innen 2 timer, maksimale verdier etter ca. 4 timer som varer 6-12 timer. Hydrokortiazid krysser placenta-, men ikke blod/hjertebarrieren. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Både lisinopril og hydroklortiazid er legemidler med utstrakt klinisk erfaring, både hver for seg og i kombinasjon. All relevant informasjon for forskrivere er gitt andre steder i preparatomtalen. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Hver tablett inneholder: Silika, kolloidal vannfri Magnesiumstearat Natriumlaurylsulfat Cellulose, mikrokrystallinsk (E 460) Stivelse, pregelanisert Kalsiumhydrogenfosfatdihydrat Mannitol (E 421) Krysskarmellosenatrium Povidon (K 29/32) Rødt jernoksid (E 172) (kun 10 mg/12,5 mg-tabletten) Gult jernoksid (E 172) (kun 10 mg/12,5 mg-tabletten) 6.2 Uforlikeligheter Ikke relevant. 6.3 Holdbarhet Blister: 3 år Boks: I uåpnet pakning: 3 år Etter anbrudd: 30 dager 6.4 Oppbevaringsbetingelser Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser. 6.5 Emballasje (type og innhold) Alu/Alu (kaldpresset) blister: 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90 og 100 tabletter. 14

15 Alu/Alu (kaldpresset) perforert endoseblister: tabletter. PVC/PVdC/Alu blister: 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90 og 100 tabletter. PVC/PVdC/Alu perforert endoseblister: tabletter. HDPE-boks: 500 tabletter. Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon Ingen spesielle forholdsregler for destruksjon. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Mylan AB Box Stockholm Sverige 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) 10 mg/12,5 mg: mg/12,5 mg: DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE Dato for første markedsføringstillatelse: OPPDATERINGSDATO