PREPARATOMTALE 1. LEGEMIDLETS NAVN. Lisinopril Amneal 5 mg tabletter Lisinopril Amneal 40 mg tabletter 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING

Transkript

1 PREPARATOMTALE 1. LEGEMIDLETS NAVN Lisinopril Amneal 5 mg tabletter Lisinopril Amneal 10 mg tabletter Lisinopril Amneal 20 mg tabletter Lisinopril Amneal 30 mg tabletter Lisinopril Amneal 40 mg tabletter 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Hver tablett inneholder 5 mg vannfri lisinopril (som lisinoprildihydrat). Hver tablett inneholder 10 mg vannfri lisinopril (som lisinoprildihydrat). Hver tablett inneholder 20 mg vannfri lisinopril (som lisinoprildihydrat). Hver tablett inneholder 30 mg vannfri lisinopril (som lisinoprildihydrat). Hver tablett inneholder 40 mg vannfri lisinopril (som lisinoprildihydrat). For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt LEGEMIDDELFORM Tablett. 5 mg tabletter er rosa, runde, bikonvekse, udrasjert tabletter preget med L på den ene siden og 5 på den ene siden av delestreken på tablettenes andre side. Tablettene kan deles i to like deler. 10 mg tabletter er lysegule, runde, bikonvekse, udrasjerte tabletter preget med L på den ene siden og 10 på den andre siden. 20 mg tabletter er lysegule, kapselformede, bikonvekse, udrasjert preget med L på den ene siden og 20 på den andre siden. 30 mg tabletter er lysegule, runde, bikonvekse, udrasjerte tabletter preget med L på den ene siden og 30 på den andre siden. 40 mg tabletter er lysegule, kapselformede, bikonvekse, udrasjerte tabletter preget med L på den ene siden og 40 på den andre siden. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Hypertensjon Behandling av hypertensjon. Hjertesvikt Behandling av symptomatisk hjertesvikt. Akutt myokardinfarkt Korttidsbehandling (6 uker) hos hemodynamisk stabile pasienter innen 24 timer etter et akutt myokardinfarkt. Nyrekomplikasjoner ved diabetes mellitus Behandling av nyresykdom hos hypertensive pasienter med type 2 diabetes og begynnende nefropati (se pkt. 5.1). 1

2 4.2 Dosering og administrasjonsmåte Lisinopril Amneal administreres peroralt en gang daglig. Som med alle andre legemidler som tas en gang daglig, bør Lisinopril Amneal tas på omtrent samme tid hver dag. Absorpsjon av lisinopriltabletter påvirkes ikke av mat. Dosen bør individualiseres i forhold til pasientprofilen og blodtrykksresponsen (se pkt. 4.4). Hypertensjon Lisinopril Amneal kan brukes alene, eller i kombinasjon med andre klasser av antihypertensiva. Startdose Hos pasienter med hypertensjon er 10 mg den vanlige anbefalte startdosen. Pasienter med et sterkt aktivert renin-angiotensin-aldosteron system (særlig renovaskulær hypertensjon, salt og/eller volumtap, hjertesvikt, eller alvorlig hypertensjon) kan oppleve et sterkt blodtrykksfall etter første dose. En startdose på 2,5-5 mg er anbefalt hos slike pasienter og behandling bør igangsettes under medisinsk overvåkning. En lavere startdose er påkrevet ved nedsatt nyrefunksjon (se Tabell 1 nedenfor). Vedlikeholdsdose Den vanlige effektive vedlikeholdsdosen er 20 mg gitt som én daglig enkeltdose. Generelt kan dosen økes ytterligere hvis den ønskede terapeutiske effekten ikke oppnås i løpet av en periode på 2 til 4 uker ved et spesifikt dosenivå. Maksimumsdosen ved langtidsbehandling i kontrollerte kliniske studier var 80 mg/dag. Pasienter som behandles med diuretika Symptomatisk hypotensjon kan opptre etter påbegynt behandling med lisinopril. Dette er mer sannsynlig hos pasienter som behandles med diuretika. Forsiktighet bør derfor utvises, da disse pasientene kan være volum- eller saltdepleterte. Hvis mulig, bør diuretikum seponeres 2-3 dager før behandling med lisinopril påbegynnes. Hos hypertensive pasienter der det ikke er mulig å seponere behandlingen med diuretikum, bør behandling med Lisinopril Amneal starte med en 5 mg dose. Nyrefunksjon og serumkalium bør overvåkes. Den påfølgende doseringen av Lisinopril Amneal bør tilpasses blodtrykksresponsen. Hvis det er påkrevet, kan behandlingen med diuretikum gjenopptas (se pkt. 4.4 og 4.5). Dosejustering ved nedsatt nyrefunksjon Dosering hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon bør baseres på kreatininclearance, i henhold til Tabell 1 under. Tabell 1. Dosejustering ved nedsatt nyrefunksjon Kreatininclearance (ml/min) Startdose (mg/dag) Mindre enn 10 ml/min (inkludert pasienter på dialyse) 2,5 mg* ml/min 2,5-5 mg ml/min 5-10 mg * Dosering og/eller frekvens av administrasjonen justeres i forhold til blodtrykksresponsen. Dosen kan opptitreres inntil blodtrykket er kontrollert, til et maksimum på 40 mg daglig. Hypertensive barn og ungdom i alderen 6-16 år Den anbefalte startdosen er 2,5 mg én gang daglig hos pasienter fra 20 til < 50 kg, og 5 mg én gang daglig hos pasienter 50 kg. Doseringen bør tilpasses individuelt til maksimalt 20 mg daglig hos pasienter som veier 20 til < 50 kg, og 40 mg hos pasienter 50 kg. Doser over 0,61 mg/kg (eller over 40 mg) er ikke undersøkt hos barn (se pkt. 5.1). Hos barn med nedsatt nyrefunksjon bør en lavere initialdose eller økt doseringsintervall vurderes.

3 Hjertesvikt Hos pasienter med symptomatisk hjertesvikt bør Lisinopril Amneal brukes som tilleggsbehandling sammen med diuretika, og når relevant, sammen med digitalis eller betablokkere. Behandling med lisinopril kan starte med én daglig dose på 2,5 mg, som inntas under medisinsk overvåkning, for å bestemme starteffekten på blodtrykket. Lisinoprildosen bør økes: - med maksimalt 10 mg om gangen - ved intervaller på minimum to uker - til den høyeste dosen som tåles av pasienten, opp til et maksimum på 35 mg en gang daglig. Dosejustering bør baseres på den kliniske responsen til hver enkelt pasient. Pasienter med høy risiko for symptomatisk hypotensjon, for eksempel pasienter med saltmangel, med eller uten hyponatremi, pasienter med hypovolemi, eller pasienter som har mottatt store doser diuretikum, bør få korrigert disse tilstandene hvis mulig før behandling med lisinopril. Nyrefunksjon og serumkalium bør overvåkes (se pkt. 4.4). Akutt myokardinfarkt Pasienter bør, når det er hensiktsmessig, få standard anbefalt behandling som trombolytika, aspirin og betablokkere. Intravenøs eller transdermal glyseroltrinitrat kan også brukes sammen med lisinopril. Startdose (første tre dager etter infarkt) Behandling med lisinopril kan begynne innen 24 timer etter begynnende symptomer. Behandling bør ikke igangsettes hvis det systoliske blodtrykket er under 100 mm Hg. Den første lisinoprildosen som gis er 5 mg peroralt etterfulgt av 5 mg etter 24 timer, etterfulgt av 10 mg etter 48 timer og deretter 10 mg én gang daglig. Pasienter med lavt systolisk blodtrykk (120 mm Hg eller mindre) ved begynnelsen av behandlingen, eller i løpet av de 3 første døgn etter infarktet, bør gis en lavere dose 2,5 mg peroralt (se pkt. 4.4). Hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance < 80 ml/min), bør den første lisinoprildosen justeres i forhold til pasientens kreatininclearance (se Tabell 1). Vedlikeholdsdose Vedlikeholdsdosen er 10 mg én gang daglig. Hvis hypotensjon oppstår (systolisk blodtrykk 100 mm Hg) kan det gis en daglig vedlikeholdsdose på 5 mg, med midlertidig reduksjon til 2,5 mg om nødvendig. Hvis vedvarende hypotensjon oppstår (systolisk blodtrykk 90 mm Hg i mer enn en time) bør lisinopril seponeres. Behandling bør fortsette i seks uker og da bør pasienten evalueres på nytt. Pasienter som utvikler symptomer på hjertesvikt bør fortsette med lisinopril (se pkt. 4.2). Nyrekomplikasjoner ved diabetes mellitus Hos hypertensive pasienter med type 2 diabetes og begynnende nefropati, anbefales dosen 10 mg Lisinopril Amneal én gang daglig, som ved behov kan økes til 20 mg én gang daglig, for å oppnå et sittende diastolisk blodtrykk <90 mm Hg. Hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance <80 ml/min), bør startdosen av Lisinopril Amneal justeres i forhold til pasientens kreatininclearance (se Tabell 1). Bruk hos barn Det er begrensede data på effekt og sikkerhet hos hypertensive barn > 6 år, men det er ingen data på andre indikasjoner (se pkt. 5.1). Lisinopril Amneal er ikke anbefalt til barn ved andre indikasjoner enn hypertensjon. Lisinopril Amneal anbefales ikke til barn under 6 år eller til barn med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (GFR < 30 ml/min/1,73 m 2 ) (se pkt. 5.2).

4 Bruk hos eldre I kliniske studier var det ingen aldersrelatert endring i effekt- eller sikkerhetsprofilen av legemidlet. Imidlertid kan høy alder være forbundet med nedsatt nyrefunksjon og startdosen bør bestemmes i henhold til retningslinjene beskrevet i Tabell 1. Deretter bør dosen justeres i følge blodtrykksresponsen. Bruk hos nyretransplanterte pasienter Manglende erfaring med lisinopril hos nylig nyretransplanterte pasienter gjør at behandling med lisinopril ikke anbefales hos denne pasientgruppen. 4.3 Kontraindikasjoner - Overfølsomhet overfor lisinopril, overfor et eller flere av hjelpestoffene eller en annen ACEhemmer. - Angioødem i forbindelse med tidligere behandling med ACE-hemmere. - Arvelig eller idiopatisk angioødem. - Andre og tredje trimester i svangerskap (se pkt. 4.4 og 4.6). 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Symptomgivende hypotensjon Symptomatisk hypotensjon ses sjelden hos ukompliserte hypertensive pasienter. Hos hypertensive pasienter som får lisinopril, forekommer hypotensjon med større sannsynlighet hos volumdepleterte pasienter; for eksempel p.g.a. behandling med diuretika, diettrelatert saltrestriksjon, dialyse, diaré eller oppkast, eller hos pasienter som har alvorlig renin-avhengig hypertensjon (se pkt. 4.5 og 4.8). Symptomatisk hypotensjon er observert hos pasienter med hjertesvikt, med eller uten assosiert nedsatt nyrefunksjon. Dette vil mest sannsynlig forekomme hos pasienter med mer alvorlig grad av hjertesvikt; kjennetegnet ved bruk av høye doser med loopdiuretika, hyponatremi og funksjonelt nedsatt nyrefunksjon. Hos pasienter med økt risiko for symptomatisk hypotensjon bør oppstart av behandling og dosejustering overvåkes nøye. Lignende vurderinger gjelder for pasienter med iskemisk eller cerebrovaskulær sykdom, der kraftig blodtrykksfall kan føre til myokardinfarkt eller cerebrovaskulære hendelser. Ved hypotensjon, plasseres pasienten i liggende stilling og gis om nødvendig intravenøs infusjon av normal saltløsning. En forbigående hypotensiv respons er ikke en kontraindikasjon mot videre dosering, som vanligvis kan gis uten problemer etter volumøkning og påfølgende blodtrykksstigning. Hos noen pasienter med hjertesvikt, som har normalt eller lavt blodtrykk, kan tilleggssenkning av blodtrykket forekomme ved bruk av lisinopril. Dette er en forventet effekt og er vanligvis ikke en grunn til å avslutte behandlingen. Hvis hypotensjon blir symptomatisk, kan en reduksjon av dosen eller seponering av lisinopril være nødvendig. Hypotensjon ved akutt myokardinfarkt Behandling med lisinopril må ikke igangsettes ved akutt myokardinfarkt hos pasienter som har risiko for ytterligere alvorlig forverring av hemodynamiske forhold etter behandling med en vasodilator. Dette er pasienter med systolisk blodtrykk på 100 mm Hg eller lavere, eller de med kardiogent sjokk. I løpet av de første 3 dagene etter et infarkt, bør dosen reduseres hvis blodtrykket er 120 mm Hg eller lavere. Vedlikeholdsdoser bør reduseres til 5 mg eller midlertidig til 2,5 mg, hvis det systoliske blodtrykket er 100 mm Hg eller lavere. Hvis hypotensjon vedvarer (systolisk blodtrykk <90 mm Hg i mer enn én time) bør lisinopril seponeres. Aorta og mitralklaffstenose/ hypertrofisk kardiomyopati Som med andre ACE-hemmere, bør lisinopril gis med forsiktighet til pasienter med mitralklaffstenose, eller obstruksjon i utløpet av venstre ventrikkel; slik som aortastenose eller hypertrofisk kardiomyopati.

5 Nedsatt nyrefunksjon Hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance <80 ml/min), bør startdosen med lisinopril justeres i henhold til pasientens kreatininclearance (se Tabell 1 under pkt. 4.2) og deretter etter pasientens respons på behandlingen. Rutinemessig overvåking av kalium og kreatinin er en del av normal medisinsk praksis for disse pasientene. Hos pasienter med hjertesvikt kan hypotensjon, som følge av begynnende behandling med ACEhemmere, føre til ytterligere svekkelse av nyrefunksjonen. Akutt nyresvikt, vanligvis reversibel, er rapportert i slike tilfeller. Hos noen pasienter med tosidig nyrearteriestenose, eller med stenose av en arterie til en enslig nyre, som har blitt behandlet med ACE-hemmere, er det observert økning i blodurinstoff og S-kreatinin. Økningene er vanligvis reversible etter seponering. Dette er spesielt sannsynlig hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Hvis renovaskulær hypertensjon også er til stede er det en økt risiko for alvorlig hypotensjon og nedsatt nyrefunksjon. Hos disse pasientene bør behandling igangsettes under nøye medisinsk overvåking med lave doser og forsiktig dosetitrering. Da behandling med diuretika kan være et bidrag til det ovennevnte, bør disse seponeres og nyrefunksjonen bør overvåkes i de første ukene med lisinoprilbehandling. Økt S-urinstoff og S-kreatinin er sett hos noen hypertensive pasienter uten tilsynelatende renovaskulær sykdom. Økningen er vanligvis liten og forbigående, særlig når lisinopril er gitt samtidig med et diuretikum. Dette er mer sannsynlig hos pasienter med allerede nedsatt nyrefunksjon. Dosereduksjon og/eller seponering av diuretikumet og/eller lisinopril kan være nødvendig. Ved akutt myokardinfarkt bør ikke behandling med lisinopril igangsettes hos pasienter med tegn på nedsatt nyrefunksjon, definert som S-kreatinin >177 mikromol/l og/eller proteinuri >500 mg/24 timer. Hvis nedsatt nyrefunksjon utvikles under behandling (S-kreatinin >265 mikromol/l eller fordobling av før-behandlingsnivå) bør legen overveie seponering av lisinopril. Hypersensitivitet/Angioødem Angioødem med hevelse i ansiktet, ekstremiteter, lepper, tunge, glottis og/eller larynks er rapportert som mindre vanlig hos pasienter som er behandlet med ACE-hemmere, inkludert lisinopril. Dette kan forekomme når som helst under behandling. I slike tilfeller må lisinopril seponeres umiddelbart og pasienten må gis hensiktsmessig behandling og observeres nøye til symptomene forsvinner helt før observasjon av pasienten avsluttes. Selv i tilfeller der bare tungen er affisert, uten luftveisblokade, kan det kreves forlenget observasjon, da behandling med antihistaminer og kortikosterioder kan være utilstrekkelig. I svært sjeldne tilfeller er det rapportert dødsfall som følge av angioødem forbundet med larynksødem eller tungeødem. Pasienter med ødem i tunge, glottis eller larynks, vil sannsynligvis oppleve luftveisobstruksjon, særlig hvis de tidligere har gjennomgått kirurgi i luftveiene. I slike tilfeller må det gis øyeblikkelig hjelp. Dette kan medføre administrasjon av adrenalin og/eller opprettholdelse av frie luftveier. Pasienten bør være under nøye medisinsk overvåking til fullstendig og vedvarende opphør av symptomene har funnet sted. ACE-hemmere kan føre til en høyere frekvens av angioødem hos mørkhudete pasienter (av afrikansk opprinnelse) enn hos andre pasientgrupper. Pasienter med angioødem i anamnesen uavhengig av behandling med ACE-hemmer, kan ha økt risiko for angioødem mens de får behandling med en ACE-hemmer (se pkt. 4.3). Anafylaktoide reaksjoner hos hemodialyse-pasienter Anafylaktoide reaksjoner er rapportert hos pasienter dialysert med high flux - membraner (f.eks. AN 69) som samtidig ble behandlet med en ACE-hemmer. Hos disse pasientene bør det overveies å bruke en annen type dialysemembran eller en annen klasse hypertensiva.

6 Anafylaktoide reaksjoner ved bruk av lavtetthets (LDL)-lipoprotein aferese I sjeldne tilfeller har pasienter som tar ACE-hemmere, under LDL-lipoprotein aferese med dekstransulfat, opplevd livstruende anafylaktoide reaksjoner. Disse reaksjonene ble unngått ved å unngå behandling med ACE-hemmere før hver aferese. Desensibilisering Pasienter som får ACE-hemmere under desensibiliserende behandling (f.eks. bie- og vepsegift), har opplevd anafylaktoide reaksjoner. Hos de samme pasientene uteble disse reaksjonene når ACEhemmerne ble midlertidig seponert, men symptomene kom tilbake ved utilsiktet re-administrasjon av legemidlet. Leversvikt I svært sjeldne tilfeller er ACE-hemmere blitt assosiert med et syndrom som starter med kolestatisk gulsott og utvikler seg til fulminant nekrose og (av og til) død. Mekanismen til dette syndromet er ikke kjent. Pasienter som får lisinopril og som utvikler gulsott eller markert stigning av leverenzymer bør avslutte behandlingen med lisinopril og få passende medisinsk oppfølging. Neutropeni og agranulocytose Neutropeni/agranulocytose, trombocytopeni og anemi er rapportert hos pasienter behandlet med ACEhemmere. Hos pasienter med normal nyrefunksjon og ingen andre kompliserende faktorer, forekommer neutropeni sjeldent. Neutropeni og agranulocytose er reversible etter seponering av ACEhemmeren. Lisinopril bør brukes med ytterst stor varsomhet hos pasienter med vaskulær kollagen sykdom, pasienter som får immunosuppresiv behandling, terapi med allopurinol eller prokainamid, eller en kombinasjon av disse kompliserende faktorene, særlig hvis nedsatt nyrefunksjon allerede er tilstede. Noen av disse pasientene utviklet alvorlige infeksjoner, som i noen få tilfeller ikke reagerte på intensiv antiobiotikabehandling. Dersom lisinopril skal brukes hos slike pasienter anbefales jevnlig måling av hvite blodceller og pasientene bør rådes til å rapportere et hvert tegn til infeksjon. Etniske forskjeller ACE-hemmere gir en høyere frekvens av angioødem hos mørkhudete pasienter (av afrikansk opprinnelse) enn hos andre pasientgrupper. Som for andre ACE-hemmere kan lisinopril senke blodtrykket mindre hos mørkhudete pasienter (av afrikansk opprinnelse) enn hos andre pasientgrupper, muligens fordi det er høyere prevalens av lavrenin tilfeller i den mørkhudete hypertensive befolkningen. Hoste Hoste er rapportert ved bruk av ACE-hemmere. Hosten er karakterisert ved ikke å være produktiv, vedvarende og reversibel etter seponering av behandlingen. Hoste forårsaket av ACE-hemmere bør vurderes som en av differensialdiagnose ved hoste. Kirurgi og anestesi Hos pasienter som gjennomgår større kirurgiske inngrep, eller er under anestesi med legemidler som forårsaker hypotensjon, kan lisinopril blokkere dannelse av angiotensin II sekundært til kompensatorisk frigjøring av renin. Hvis hypotensjon opptrer og blir vurdert til å være forårsaket av denne mekanismen, kan den korrigeres ved volumøkning. Hyperkalemi Økning i S-kalium er observert hos noen pasienter behandlet med ACE-hemmere, inkludert lisinopril. Følgende pasientgrupper har økt risiko for hyperkalemi: pasienter med redusert nyrefunksjon, diabetes mellitus, pasienter som også bruker kaliumsparende diuretika, kaliumtilskudd og/eller kaliumholdige salterstatninger, eller de pasienter som tar andre legemidler forbundet med økt S-kalium (for eksempel heparin). Hvis samtidig behandling med de ovennevnte legemidler anses som nødvendig, er regelmessig måling av S-kalium anbefalt (se pkt. 4.5).

7 Diabetespasienter Hos diabetes pasienter behandlet med orale antidiabetika eller insulin, bør det være nøye oppfølging av blodsukker i løpet av den første måneden med behandling med en ACE-hemmer (se pkt. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon). Litium Kombinasjonen av lisinopril og litium er generelt ikke anbefalt (se pkt. 4.5). Graviditet og amming Behandling med ACE-hemmere bør ikke startes under graviditet. Med mindre videre bruk av ACEhemmere ansees som helt nødvendig, bør pasienter som planlegger graviditet, bytte til alternativ antihypertensiv behandling med en etablert sikkerhetsprofil for bruk under graviditet. Hvis graviditet er påvist, bør behandling med ACE-hemmere stanses umiddelbart, og alternativ behandling startes hvis hensiktsmessig (se pkt. 4.3 og 4.6). Bruk av lisinopril er ikke anbefalt ved amming (se pkt. 4.6). 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Diuretika Når et diuretikum brukes i tillegg til behandling med lisinopril, vil den antihypertensive effekten vanligvis være additiv. Pasienter som allerede bruker diuretika og særlig de som nylig har begynt med slik behandling, kan av og til oppleve uttalt blodtrykksreduksjon når behandling med lisinopril igangsettes. Muligheten for symptomatisk hypotensjon med lisinopril kan minimeres ved å avslutte behandlingen med diuretika før igangsetting av lisinoprilbehandling (se pkt. 4.4 og 4.2). Kaliumtilskudd, kaliumsparende diuretika eller salterstatninger med kalium Til tross for at S-kalium verdier vanligvis forble innen referanseområdet i kliniske studier, forekom hyperkalemi hos noen pasienter. Risikofaktorer for utvikling av hyperkalemi inkluderer redusert nyrefunksjon, diabetes mellitus og samtidig bruk av kaliumsparende diuretika (for eksempel spironolakton, triamteren eller amilorid), kaliumtilskudd eller salterstatninger med kalium. Bruk av kaliumtilskudd, kaliumsparende diuretika eller salttilskudd med kalium, særlig hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon, kan føre til uttalt økning i S-kalium. Dersom lisinopril gis sammen med et kaliumsparende diuretika, kan diuretika-indusert hypokalemi motvirkes. Litium Reversible økninger i S-litium konsentrasjoner og toksisitet er rapportert ved samtidig bruk av litium og ACE-hemmere. Samtidig bruk av tiaziddiuretika kan øke risikoen for litiumtoksisitet og forverre den allerede eksisterende økte litiumtoksisiteten forårsaket av ACE-hemmere. Bruk av litium samtidig med lisinopril er ikke anbefalt, men hvis denne kombinasjonen er nødvendig må S-litiumnivåer måles hyppig (se pkt. 4.4). Ikke-steroide anti-inflammatoriske legemidler (NSAIDs) inkludert acetylsalicylsyre 3g/dag Jevnlig bruk av NSAIDs kan redusere den antihypertensive effekten av en ACE-hemmer. NSAIDs og ACE-hemmere har en additiv effekt på økningen i S-kalium og kan føre til forverret nyrefunksjon. Disse effektene er vanligvis reversible. I sjeldne tilfeller kan akutt nyresvikt oppstå, særlig hos pasienter med kompromittert nyrefunksjon, for eksempel eldre eller dehydrerte. Gull Nitrittreaksjoner (symptomer på vasodilatering inkludert rødme, kvalme, svimmelhet og hypotensjon, som kan være svært alvorlige) etter injeksjon med gull (f.eks. natrium aurotiomalat), er rapportert hyppigere hos pasienter som behandles med ACE-hemmere.

8 Andre hypertensiva Samtidig bruk av disse legemidlene kan øke den hypotensive effekten av lisinopril. Samtidig bruk av glyseroltrinitrat og andre nitrater, eller andre vasodilatorer, kan ytterligere redusere blodtrykket. Trisykliske antidepressiva/antipsykotika/anestesimidler Samtidig bruk av visse legemidler til bruk ved anestesi, trisykliske antidepressiva og antipsykotika, og ACE-hemmere kan resultere i ytterligere reduksjon av blodtrykket (se pkt. 4.4). Sympatomimetika Sympatomimetika kan redusere den antihypertensive effekten av ACE-hemmere. Antidiabetika Resultatene fra epidemiologiske studier tilsier at samtidig bruk av ACE-hemmere og antidiabetika (insuliner og hypoglykemiske midler til peroralt bruk), kan føre til en ytterligere senkning av blodsukkeret, med fare for hypoglykemi. Dette fenomenet synes å opptre hyppigere i løpet av de første ukene med samtidig behandling og hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon. Acetylsalisylsyre, trombolytika, betablokkere og nitrater Lisinopril kan brukes samtidig med acetylsalisylsyre (kardiologiske doser), trombolytika, betablokkere og/eller nitrater. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet Behandling med ACE-hemmere er ikke anbefalt i første trimester av svangerskapet (se pkt. 4.4). I andre og tredje trimester av svangerskapet er behandling med ACE-hemmere kontraindisert (se pkt. 4.3 og 4.4). Det er ikke tilstrekkelig epidemiologisk grunnlag for å konkludere med at eksponering for ACEhemmere i første trimester fører til økt risiko for teratogenese, men en liten økning risiko kan ikke utelukkes. Med mindre videre bruk av ACE-hemmere ansees som helt nødvendig, bør pasienter som planlegger graviditet, bytte til alternativ anti-hypertensiv behandling med en etablert sikkerhetsprofil for bruk under graviditet. Hvis graviditet blir påvist, bør behandling med ACE-hemmere stanses umiddelbart, og alternativ behandling startes hvis hensiktsmessig. Det er kjent at eksponering for ACE-hemmere i andre og tredje trimester kan medføre føtotoksisitet (nedsatt nyrefunksjon, oligohydramnios og forsinket bendannelse i skallen) og neonatal toksisitet (nyresvikt, hypotensjon og hyperkalemi) hos mennesker. (Se pkt. 5.3). Ultralydundersøkelse for å undersøke nyrefunksjon og kranium anbefales hvis eksponering for ACEhemmere har funnet sted fra andre trimester av svangerskapet. Spedbarn bør observeres nøye for hypotensjon hvis moren har brukt ACE-hemmere under svangerskapet (se pkt. 4.3 og 4.4). Amming Ettersom det ikke finnes informasjon vedrørende bruk av lisinopril ved amming, er lisinopril ikke anbefalt, og det er ønskelig å benytte behandlingsalternativ med bedre etablert sikkerhetsprofil ved amming, spesielt ved amming av nyfødte eller for tidlig fødte spedbarn. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Ved kjøring av bil eller ved bruk av maskiner, bør det tas hensyn til at tilfeller av svimmelhet eller tretthet kan forekomme.

9 4.8 Bivirkninger Følgende bivirkninger er observert og rapportert ved behandling med lisinopril og andre ACEhemmere med følgende frekvens: Svært vanlige ( 1/10), vanlige ( 100 til <1/10)), mindre vanlige ( 1/1000 til <1/100), sjeldne ( 1/ til <1/1000) svært sjeldne (<10 000), ukjent (kan ikke defineres ut fra tilgjengelige data). Sykdommer i blod og lymfatiske organer: Sjeldne: hemoglobinreduksjon og hematokrittreduksjon Svært sjeldne: benmargsdepresjon, anemi, trombocytopeni, leukopeni, nøytropeni, agranulocytose (se pkt. 4.4), hemolytisk anemi, lymfadenopati, autoimmun sykdom. Stoffskifte og ernæringsbetingede sykdommer: Svært sjeldne: hypoglykemi Nevrologiske sykdommer og psykiatriske lidelser: Vanlige: svimmelhet og hodepine Mindre vanlige: labil sinnsstemning, parestesi, vertigo, smaksforstyrrelse og søvnforstyrrelser Sjeldne: mental forvirring, olfaktoriske forstyrrelser Frekvens ukjent: symptomer på depresjon, synkope Hjerte- og karsykdommer: Vanlige: ortostatiske effekter (inkludert hypotensjon) Mindre vanlige: myokardinfarkt eller cerebrovaskulære hendelser, muligens sekundært til uttalt hypotensjon hos høyrisikopasienter (se pkt. 4.4), palpitasjoner og takykardi. Raynauds syndrom. Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum: Vanlige: hoste Mindre vanlige: rhinitt Svært sjeldne: bronkospasme og sinusitt. Allergisk alveolitt/eosinofil pneumoni. Gastrointestinale sykdommer: Vanlige: diaré og oppkast Mindre vanlige: kvalme, abdominalsmerte og fordøyelsesbesvær Sjeldne: munntørrhet Svært sjeldne: pankreatitt, intestinalt angioødem, hepatitt- enten hepatocellulær eller kolestatisk, gulsott, leversvikt (se pkt. 4.4) Hud- og underhudssykdommer: Mindre vanlige: utslett, pruritus, hypersensitivitet/angionevrotisk ødem: angionevrotisk ødem i ansiktet, ekstremiteter, lepper, glottis og eller larynks (se pkt. 4.4) Sjeldne: urtikaria, alopesi og psoriasis Svært sjeldne: diaforese, pemfigus, toksisk epidermal nekrolyse, Stevens-Johnson syndrom, erytema multiforme, kutant pseudolymfom. Et sammensatt symptombilde er rapportert og kan inkludere en eller flere av følgende: Feber, vaskulitt, myalgi, artralgi/artritt, positive antinukleære antistoffer (ANA), forhøyet sedimentasjonsrate (SR) for røde blodceller, eosinofili og leukocytose, utslett, fotosensitivitet eller andre dermatologiske manifestasjoner kan forekomme. Sykdommer i nyre- og urinveier: Vanlige: nedsatt nyrefunksjon Sjeldne: uremi, akutt nyresvikt Svært sjeldne: oliguri/anuri

10 Endokrine sykdommer: Frekvens ukjent: inadekvat antidiuretisk hormonsekresjon Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer: Mindre vanlige: impotens Sjeldne: gynekomasti Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet: Mindre vanlige: fatigue, asteni Undersøkelser: Mindre vanlige: Sjeldne: økninger i blodurea, økning i S-kreatinin, økninger i leverenzymer, hyperkalemi økninger i S-bilirubin, hyponatremi. Sikkerhetsdata fra kliniske studier antyder at lisinopril generelt er veltolerert hos hypertensive barn, og at sikkerhetsprofilen i denne aldersgruppen er sammenlignbar med den som er sett hos voksne. 4.9 Overdosering Begrensede data er tilgjengelig om overdose hos mennesker. Symptomer forbundet med overdosering av ACE-hemmere kan inkludere hypotensjon, sirkulatorisk sjokk, elektrolyttforstyrrelser, nyresvikt, hyperventilering, takykardi, palpitasjoner, bradykardi, svimmelhet, angst og hoste. Anbefalt behandling av overdosering er intravenøs infusjon av normal saltløsning. Hvis hypotensjon oppstår, plasseres pasienten i sjokkposisjon. Hvis tilgjengelig, kan også behandling med angiotensin II infusjon og/eller intravenøse katekolaminer vurderes. Hvis inntak er nylig, kan fjerning av lisinopril prøves (ved for eksempel oppkast, ventrikkelaspirasjon, inntak av absorpsjonsmidler og natriumsulfat). Lisinopril kan fjernes fra den generelle sirkulasjonen ved hemodialyse (se pkt. 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler). Pacemaker er indisert ved terapiresistent bradykardi. Vitale tegn, S- elektrolytter og kreatininkonsentrasjoner bør følges opp hyppig. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: ACE-hemmere, usammensatte, ATC kode: C09A A03. Lisinopril er en peptidyl dipeptidase hemmer. Den hemmer angiotensinkonverterende enzym (ACE), som katalyserer omdannelsen av angiotensin I til vasokonstriktorpeptidet angiotensin II. Angiotensin II stimulerer også aldosteron- utskillelse fra binyrebarken. Hemming av ACE resulterer i senket konsentrasjon av angiotensin II, som igjen resulterer i senket vasopressoraktivitet og redusert aldosteron utskillelse. Det siste kan resultere i økning av S-kalium. Hovedmekanismen for lisinoprils blodtrykkssenkende effekt antas å være hemming av reninangiotensin-aldosteron-systemet, men til tross for dette virker lisinopril antihypertensivt også hos pasienter med hypertensjon med lave reninnivåer. ACE er identisk med kininase II, et enzym som degraderer bradykinin. Hvorvidt økte nivåer av bradykinin, som er et potent vasodilatorisk peptid, spiller en rolle for den terapeutiske effekten av lisinopril er ikke klarlagt. Effekten av lisinopril på mortalitet og morbiditet ved hjertesvikt er studert ved sammenligning av høye doser (32,5 mg eller 35 mg én gang daglig) med lave doser (2,5 mg eller 5 mg én gang daglig). I en studie av 3164 pasienter, med en median oppfølgingstid på 46 måneder for overlevende pasienter, ga høydose lisinopril 12 % redusert risiko i det kombinerte endepunktet totalmortalitet (uansett årsak) og total sykehusinnleggelse (uansett årsak) (p = 0,002) og en 8 % redusert risiko for endepunktene totalmortalitet og kardiovaskulær sykehusinnleggelse (p= 0,036), sammenlignet med lavdose. Risikoreduksjoner for totalmortalitet (8 %; p = 0,128) og kardiovaskulær mortalitet (10 %; p =

11 0,073) ble observert. I en post-hoc analyse, var antall sykehusinnleggelser pga. hjertesvikt redusert med 24 % (p=0.002) hos pasienter behandlet med høydose lisinopril sammenlignet med lav dose. Symptomatiske fordeler var sammenlignbare hos pasienter behandlet med høydose og med lavdose lisinopril. Resultatene av studien viste at den totale bivirkningsprofilen hos pasienter behandlet med høy- eller lavdose lisinopril var sammenlignbar, både når det gjaldt type og antall bivirkninger. Forutsigbare hendelser som følge av ACE- hemming, slik som hypotensjon og endret nyrefunksjon, var håndterbare og førte sjelden til seponering av behandling. Hoste forekom sjeldnere hos pasienter behandlet med høydose lisinopril enn ved lavdosebehandling. I GISSI-3 studien ble en 2 x 2 faktoriell design brukt til å sammenligne effekten av Lisinoprilbehandling med effekten av glyseroltrinitrat, gitt enten alene eller i kombinasjon, sammenlignet med kontroll. Medikasjon ble gitt i seks uker til pasienter med behandlingsstart innen 24 timer etter et myokardinfarkt. Lisinoprilbehandling ga statistisk signifikant risikoreduksjon i mortalitet i forhold til kontrollgruppen på 11 % (2p=0.03). Risikoreduksjonen med glyseroltrinitrat alene var ikke signifikant, men i kombinasjon med lisinopril ble det oppnådd en statistisk signifikant risikoreduksjon av mortalitet på 17 % sammenlignet med kontrollgruppen (2p=0,02). I subgruppen eldre (> 70 år) og kvinner, på forhånd definert som pasienter med høy mortalitetsrisiko, ble det observert signifikante fordeler for et endepunkt som kombinerte mortalitet og hjertefunksjon. Signifikant forbedring i forhold til det kombinerte endepunktet ble vist ved seks måneder både for høyrisikoundergruppene og for alle pasienter, behandlet med enten lisinopril alene eller i kombinasjon med glyseroltrinitrat i seks uker, noe som indikerer en beskyttende effekt av lisinopril. Som forventet ved vasodilatorisk behandling økte forekomsten av hypotensjon og nedsatt nyrefunksjon assosiert med lisinoprilbehandling, men dette ble ikke forbundet med en tilsvarende økning i mortalitet. I en dobbelblind, randomisert multisenter studie ble lisinopril sammenlignet med en kalsiumkanalblokker hos 335 hypertensive pasienter med type 2 diabetes og begynnende nefropati, karakterisert ved mikroalbuminuri. Lisinopril 10 mg til 20 mg ble gitt én gang daglig i 12 måneder. Systolisk/diastolisk blodtrykk ble redusert med 13/10 mm Hg og albuminutskillelse i urin ble redusert med 40 %. Ved sammenligning med kalsiumkanalblokker, som ga lignende reduksjon i blodtrykket, fikk pasienter behandlet med lisinopril signifikant større reduksjon i albuminutskillelse i urin. Dette indikerer at lisinopril reduserer mikroalbuminuri ved en direkte virkning på nyrevevet, i tillegg til den blodtrykkssenkende effekten. Lisinoprilbehandling påvirker ikke glykemisk kontroll, som vist ved mangel på signifikant effekt på nivåer av glykosylert hemoglobin (HbA1c). I en klinisk studie som involverte 115 hypertensive pediatriske pasienter i alderen 6 til16 år, fikk pasienter som veide mindre enn 50 kg enten 0,625 mg, 2,5 mg eller 20 mg lisinopril én gang daglig, og pasienter som veide 50 kg eller mer fikk enten 1,25 mg, 5 mg eller 40 mg lisinopril én gang daglig. I slutten av andre uke senket lisinopril, administrert én gang daglig, det lavest målte blodtrykket på en doseavhengig måte med en konsistent antihypertensiv effekt vist ved høyere doser enn 1,25 mg. Denne effekten ble bekreftet i en seponeringsfase, hvor det diastoliske blodtrykket steg med ca. 9 mm Hg mer hos pasienter randomisert til placebo enn det gjorde hos pasienter som ble randomisert til å fortsette på middels eller høy dose lisinopril. Den doseavhengige antihypertensive effekten av lisinopril var konsistent på tvers av flere demografiske undergrupper: alder, Tanner-stadium, kjønn og rase. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Lisinopril er en ACE-hemmer uten sulfhydryl, som er aktiv ved peroral administrasjon.

12 Absorpsjon Maksimal serumkonsentrasjon av lisinopril oppnås normalt innen 7 timer etter oralt inntak, selv om det hos pasienter med akutt myokardinfarkt var en trend at maksimal serumkonsentrasjon kom litt senere. Basert på gjenfinning i urin, er gjennomsnittlig absorpsjon av lisinopril ca. 25 %, med en interindividuell variasjon på 6-60 % ved alle undersøkte doser (5-80 mg). Den absolutte biotilgjengeligheten reduseres med ca. 16 % hos pasienter med hjertesvikt. Lisinoprilabsorpsjon blir ikke påvirket av matinntak. Distribusjon Lisinopril synes ikke å være bundet til andre proteiner enn sirkulerende angiotensinkonverterende enzym (ACE). Rottestudier indikerer at lisinopril krysser blod-hjernebarrieren i liten grad. Eliminasjon Lisinopril metaboliseres praktisk talt ikke, og utskilles uendret i urin. Ved gjentatt dosering har lisinopril en effektiv halveringstid på 12,6 timer. Clearance av lisinopril hos friske personer er ca. 50 ml/min. Synkende serumkonsentrasjoner medfører en forlenget terminal fase, men dette bidrar ikke til akkumulering av legemidlet. Denne terminale fasen representerer antagelig mettbar binding til ACE og er ikke proporsjonal med dose. Nedsatt leverfunksjon Nedsatt leverfunksjon hos cirrhotiske pasienter ga nedsatt lisinoprilabsorpsjon (ca. 30 %, målt ved gjenfinning i urin), men en økning i tilgjengelighet (ca. 50 %) i forhold til friske personer pga. nedsatt clearance. Nedsatt nyrefunksjon Nedsatt nyrefunksjon minsker eliminasjonen av lisinopril, som skilles ut via nyrene, men denne senkningen har klinisk interesse bare når glomerulærfiltrasjonen er under 30 ml/min. Ved lett til moderat nedsatt nyrefunksjon (creatinin clearance ml/min) økte gjennomsnittlig AUC kun med 13 %, mens en 4,5-ganger økning i gjennomsnittlig AUC ble sett ved alvorlig nedsatt nyrefunksjon (creatinin clearance 5-30 ml/min). Lisinopril kan fjernes ved dialyse. Plasmakonsentrasjonen av lisinopril sank gjennomsnittlig med 60 % i løpet av fire timer med dialyse, med en dialyseclearance på mellom 40 og 55 ml/min. Hjertesvikt Pasienter med hjertesvikt har en større eksponering for lisinopril sammenlignet med friske personer (en gjennomsnittlig økning i AUC på 125 %), men basert på gjenfinning i urin, så er absorpsjonen av lisinopril redusert med ca. 16 % i forhold til friske personer. Barn Den farmakokinetiske profilen til lisinopril ble undersøkt hos 29 pediatriske hypertensive pasienter i alderen 6 til 16 år, med GFR over 30 mg/min/1,73 m 2. Etter doser på 0,1 til 0,2 mg/kg oppstod steady state topp-plasmakonsentrasjoner av lisinopril innen 6 timer, og omfanget av absorpsjon basert på gjenfinning i urin var ca. 28 %. Disse verdiene svarer til de som tidligere har blitt oppnådd hos voksne. AUC og Cmax-verdiene hos barn i denne studien var konsistent med de som ble sett hos voksne. Eldre Eldre pasienter har høyere plasmanivåer og høyere verdier for arealet under plasmakonsentrasjonskurven (økt med ca. 60 %) sammenlignet med hos yngre. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Prekliniske data indikerer ingen spesiell fare for mennesker basert på konvensjonelle studier av generell farmakologi, toksisitetstester ved gjentatt dosering, gentoksisitet og potensiell karsinogenisitet. ACE-hemmere som legemiddelklasse, er kjent for å gi skadelige effekter i senstadier av fosterutviklingen; skader som resulterer i fosterdød og medfødte defekter, særlig på hodeskallen.

13 Fostertoksistet, intrauterin vekstretardasjon og åpentstående ductus arteriosus er også rapportert. Disse utviklingsforstyrrelsene antas å skyldes en direkte effekt av ACE-hemmere på det føtale reninangiotensin systemet og delvis iskemi. Iskemi skyldes hypotensjon hos moren, redusertblodgjennomstrømning fra placenta til fosteret og minsket transport av oksygen og næring til fosteret. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Kalsiumhydrogenfosfat Maisstivelse Mannitol Pregelatinisert stivelse Magnesiumstearat Rødt jernoksid (E 172) (5 mg) Gult jernoksid (E 172) (10/20/30 og 40 mg) 6.2 Uforlikeligheter Ikke relevant. 6.3 Holdbarhet 4 år. 6.4 Oppbevaringsbetingelser Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser. Oppbevares i originalpakningen for å beskytte mot fuktighet. 6.5 Emballasje (type og innhold) Tablettene er pakket i gjennomsiktige PVC-PVdC/aluminium blisterbrett, ytre emballasje i kartong. Gjelder for alle styrkene: Tablettene finnes i pakninger med 20, 30, 50, 60, 100, 250, 400 eller 500 tabletter i blisterbrett på 10 tabletter eller pakninger med 14, 28, 56 eller 98 tabletter i blisterbrett på 14 tabletter. Gjelder kun for 5 mg og 20 mg: Tablettene finnes også i pakninger med 90 tabletter i blisterbrett på 10 tabletter. Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Ikke anvendt legemiddel samt avfall bør destrueres i overensstemmelse med lokale krav. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Amneal Pharma Europe Limited 70 Sir John Rogerson s Quay Dublin 2 Irland

14 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) 5 mg: mg: mg: mg: mg: DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE OPPDATERINGSDATO