En gul, filmdrasjert, oval, bikonveks tablett med skråkant, merket med M på den ene siden av

Transkript

1 1. LEGEMIDLETS NAVN Asolzid 50 mg/12,5 mg filmdrasjerte tabletter Asolzid 100 mg/12,5 mg filmdrasjerte tabletter Asolzid 100 mg/25 mg filmdrasjerte tabletter 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENSETNING Asolzid 50 mg/12,5 mg Hver tablett inneholder 50 mg losartankalium og 12,5 mg hydroklortiazid. Asolzid 100 mg/12,5 mg Hver tablett inneholder 100 mg losartankalium og 12,5 mg hydroklortiazid. Asolzid 100 mg/25 mg Hver tablett inneholder 100 mg losartankalium og 25 mg hydroklortiazid. Hjelpestoff med kjent effekt: Asolzid 50 mg/12,5 mg Hver tablett inneholder 120 mg laktosemonohydrat. Asolzid 100 mg/12,5 mg Hver tablett inneholder 240 mg laktosemonohydrat. Asolzid 100 mg/25 mg Hver tablett inneholder 240 mg laktosemonohydrat. For fullstendig liste over hjelpestoffer, se pkt LEGEMIDDELFORM Tablett, filmdrasjert Asolzid 50 mg/12,5 mg filmdrasjerte tabletter En gul, filmdrasjert, oval, bikonveks tablett med skråkant, merket med M på den ene siden av tabletten og LH4 på den andre siden. Asolzid 100 mg/12,5 mg filmdrasjerte tabletter En hvit til off-white, filmdrasjert, oval, bikonveks tablett med skråkant, merket med M på den ene siden av tabletten og LH5 på den andre siden. Asolzid 100 mg/25 mg filmdrasjerte tabletter En lysegul, filmdrasjert, oval, bikonveks tablett med skråkant, merket med M på den ene siden av tabletten og LH6 på den andre siden. 4. KLINISKE OPPLYSNINGER 4.1 Indikasjoner Asolzid er indisert til behandling av essensiell hypertensjon hos pasienter der blodtrykket ikke er tilstrekkelig kontrollert ved bruk av losartan eller hydroklortiazid alene. 4.2 Dosering og administrasjonsmåte

2 Dosering Hypertensjon Asolzid skal ikke brukes som startbehandling, men til pasienter der blodtrykket ikke er tilstrekkelig kontrollert ved bruk av losartankalium eller hydroklortiazid alene. Dosetitrering med de individuelle komponentene (losartan og hydroklortiazid) anbefales. Når det er klinisk hensiktsmessig, kan direkte overgang fra monoterapi til fast kombinasjonsbehandling vurderes hos pasienter der blodtrykket ikke er tilstrekkelig kontrollert. Vanlig vedlikeholdsdose av Asolzid er én tablett Asolzid 50 mg/12,5 mg (losartan 50 mg/hydroklortiazid 12,5 mg) én gang daglig. Hos pasienter som ikke responderer tilstrekkelig på Asolzid 50 mg/12,5 mg, kan dosen økes til én tablett Asolzid 100 mg/25 mg (losartan 100 mg/hydroklortiazid 25 mg) én gang daglig. Maksimal dose er én tablett Asolzid 100 mg/25 mg én gang daglig. Antihypertensiv effekt oppnås vanligvis innen tre til fire uker etter behandlingsstart. Asolzid 100 mg/12,5 mg (losartan 100 mg/hydroklortiazid 12,5 mg) er tilgjengelig for pasienter som er titrert til 100 mg losartan og som trenger ytterligere blodtrykkskontroll. Bruk hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon og pasienter som behandles med hemodialyse Justering av startdosen er ikke nødvendig hos pasienter med moderat nedsatt nyrefunksjon (dvs. kreatininclearance ml/minutt). Asolzid tabletter er ikke anbefalt hos pasienter som behandles med hemodialyse. Asolzid tabletter skal ikke brukes hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon (dvs. kreatininclearance <30 ml/minutt) (se pkt. 4.3). Bruk hos pasienter med intravaskulær volumdeplesjon Volum- og/eller natriumdeplesjon bør korrigeres før administrering av Asolzid tabletter. Bruk hos pasienter med nedsatt leverfunksjon Asolzid er kontraindisert hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (se pkt. 4.3). Eldre Dosejustering er vanligvis ikke nødvendig hos eldre pasienter. Pediatrisk populasjon og ungdom (<18 år) Det er ingen erfaring med bruk hos barn og ungdom. /hydroklortiazid bør derfor ikke gis til barn og ungdom. Administrasjonsmåte Til oral bruk. Asolzid kan gis sammen med andre antihypertensive legemidler (se pkt. 4.3, 4.4, 4.5 og 5.1). Asolzid tabletter bør svelges med et glass vann. Asolzid kan gis med eller uten mat. 4.3 Kontraindikasjoner Overfølsomhet overfor losartan, sulfonamidderivater (som hydroklortiazid) eller overfor noen av hjelpestoffene listet opp i pkt Behandlingsresistent hypokalemi eller hyperkalsemi Alvorlig nedsatt leverfunksjon, kolestase og sykdommer med galleveisobstruksjon Refraktær hyponatremi Symptomgivende hyperurikemi/urinsyregikt Andre og tredje trimester av graviditeten (se pkt. 4.4 og 4.6) Alvorlig nedsatt nyrefunksjon (dvs. kreatininclearance <30 ml/minutt) Anuri

3 Samtidig bruk av Asolzid og legemidler som inneholder aliskiren er kontraindisert hos pasienter med diabetes mellitus eller nedsatt nyrefunksjon (GFR <60 ml/minutt/1,73 m 2 ) (se pkt. 4.5 og 5.1). 4.4 Advarsler og forsiktighetsregler Angioødem Pasienter med angioødem i anamnesen (hevelse i ansikt, lepper, svelg og/eller tunge), bør overvåkes nøye (se pkt. 4.8). Hypotensjon og intravaskulær volumdeplesjon Symptomgivende hypotensjon, spesielt etter første dose, kan oppstå hos pasienter med volum- og/eller natriumdeplesjon som følge av kraftig diuretisk behandling, saltfattig diett, diaré eller oppkast. Slike tilstander bør korrigeres før behandling med Asolzid tabletter (se pkt. 4.2 og 4.3). Forstyrrelser i elektrolyttbalansen Forstyrrelser i elektrolyttbalansen er vanlig hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon, med eller uten diabetes og bør behandles. Plasmakonsentrasjonene av kalium og verdier for kreatininclearance bør derfor overvåkes nøye. Spesielt pasienter med hjertesvikt og kreatininclearance på ml/minutt bør overvåkes nøye. Samtidig bruk av losartan/hydroklortiazid og kaliumsparende diuretika, kaliumtilskudd og salterstatninger som inneholder kalium er ikke anbefalt (se pkt. 4.5). Nedsatt leverfunksjon På grunnlag av farmakokinetiske data som viser signifikant økning i plasmakonsentrasjonen av losartan hos pasienter med cirrhose, bør Asolzid brukes med forsiktighet hos pasienter med mild til moderat nedsatt leverfunksjon i anamnesen. Det er ingen erfaring fra behandling med losartan hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon. Asolzid er derfor kontraindisert hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (se pkt. 4.2, 4.3 og 5.2). Nedsatt nyrefunksjon Som følge av at renin-angiotensin-aldosteronsystemet hemmes, er det rapportert endringer i nyrefunksjonen, inkludert nyresvikt (spesielt hos pasienter der nyrefunksjon er avhengig av reninangiotensin-aldosteronsystemet, slik som pasienter med alvorlig hjertesvikt eller eksisterende nedsatt nyrefunksjon). Som for andre legemidler som påvirker renin-angiotensin-aldosteronsystemet, er det også rapportert økt blodurea og serumkreatinin hos pasienter med bilateral nyrearteriestenose eller arteriestenose i eneste gjenværende nyre. Disse endringene i nyrefunksjonen kan være reversible ved seponering av behandlingen. bør brukes med forsiktighet hos pasienter med bilateral nyrearteriestenose eller arteriestenose i eneste gjenværende nyre. Nyretransplantasjon Det er ingen erfaring fra bruk hos pasienter med nylig gjennomført nyretransplantasjon. Primær hyperaldosteronisme Pasienter med primær hyperaldosteronisme vil vanligvis ikke respondere på antihypertensive legemidler som virker ved å hemme renin-angiotensinsystemet. Bruk av Asolzid tabletter er derfor ikke anbefalt. Koronar hjertesykdom og cerebrovaskulær sykdom Som med alle antihypertensive legemidler, kan for stort blodtrykksfall forårsake hjerteinfarkt eller slag hos pasienter med iskemisk kardiovaskulær- og cerebrovaskulær sykdom.

4 Hjertesvikt Hos pasienter med hjertesvikt, med eller uten nedsatt nyrefunksjon, er det, som for andre legemidler som har effekt på renin-angiotensinsystemet, risiko for alvorlig arteriell hypotensjon og nedsatt nyrefunksjon (ofte akutt). Aorta- og mitralklaffstenose, obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati Som med andre vasodilatorer, er spesiell forsiktighet indisert hos pasienter som lider av aorta- eller mitralklaffstenose eller obstruktiv hypertrofisk kardiomyopati. Etniske forskjeller Som sett for ACE-hemmere, er losartan og andre angiotensinantagonister tilsynelatende mindre effektive når det gjelder senking av blodtrykket hos svarte enn hos ikke-svarte personer. Dette skyldes sannsynligvis høyere prevalens av tilstander med lavt renin-nivå hos den svarte hypertensive populasjonen. Graviditet Behandling med angiotensin II-reseptorantagonister (AIIRAs) bør ikke startes under graviditet. Med mindre videre bruk av AIIRAs ansees som helt nødvendig, bør pasienter som planlegger graviditet bytte til alternativ anti-hypertensiv behandling med en etablert sikkerhetsprofil for bruk under graviditet. Hvis graviditet blir påvist, bør behandlingen med AIIRAs stanses umiddelbart og, hvis hensiktsmessig, alternativ behandling startes (se pkt. 4.3 og 4.6). Dobbel blokade av renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS) Samtidig bruk av ACE-hemmere, angiotensin II-reseptorantagonister eller aliskiren er vist å gi økt risiko for hypotensjon, hyperkalemi og nedsatt nyrefunksjon (inkludert akutt nyresvikt). Dobbel blokade av RAAS ved kombinasjon av ACE-hemmere, angiotensin II-reseptorantagonister eller aliskiren er derfor ikke anbefalt (se pkt. 4.5 og 5.1). Dersom dobbel blokade vurderes som absolutt nødvendig, må det kun skje under overvåking av spesialist og med hyppig og nøye oppfølging av nyrefunksjon, elektrolytter og blodtrykk. ACE-hemmere og angiotensin II-reseptorantagonister bør ikke brukes samtidig hos pasienter med diabetisk nefropati. Hydroklortiazid Hypotensjon og forstyrrelser i elektrolytt-/væskebalansen Som med all antihypertensiv behandling, kan symptomgivende hypotensjon forekomme hos enkelte pasienter. Pasienter bør undersøkes for kliniske tegn på forstyrrelser i væske- eller elektrolyttbalansen, f.eks. volumdeplesjon, hyponatremi, hypokloremisk alkalose, hypomagnesemi eller hypokalemi, som kan forekomme ved diaré eller oppkast. Hos slike pasienter bør det foretas regelmessig måling av serumelektrolytter med passende intervaller. Hyponatremi på grunn av fortynning kan forekomme hos ødematøse pasienter i varmt vær. Metabolske og endokrine effekter Behandling med tiazider kan redusere glukosetoleransen. Dosejustering av antidiabetika, inkludert insulin, kan være nødvendig (se pkt. 4.5). Latent diabetes mellitus kan åpenbares under tiazidbehandling. Tiazider kan redusere utskillelsen av kalsium i urinen og kan forårsake en intermitterende, svak økning av serumkalsium. Uttalt hyperkalsemi kan være tegn på skjult hyperparatyreoidisme. Behandlingen med tiazider bør avbrytes før testing av paratyreoidfunksjonen. Økning av kolesterol- og triglyseridnivåer kan være forbundet med tiaziddiuretikabehandling.

5 Behandling med tiazider kan hos visse pasienter fremkalle hyperurikemi og/eller urinsyregikt. Da losartan gir redusert urinsyrenivå, vil losartan i kombinasjon med hydroklortiazid redusere diuretikaindusert hyperurikemi. Nedsatt leverfunksjon Tiazider bør brukes med forsiktighet hos pasienter med nedsatt leverfunksjon eller progressiv leversykdom, fordi det kan forårsake intrahepatisk kolestase og fordi små endringer i væske- og elektrolyttbalansen kan fremskynde leverkoma. Asolzid er kontraindisert hos pasienter med alvorlig nedsatt leverfunksjon (se pkt. 4.3 og 5.2). Annet Hos pasienter som behandles med tiazider kan overfølsomhetsreaksjoner forekomme uavhengig av allergi eller bronkialastma i anamnesen. Forverring eller aktivering av systemisk lupus erythematosus (SLE) er rapportert ved bruk av tiazider. Hjelpestoff Dette legemidlet inneholder laktose. Pasienter med sjeldne arvelige problemer med galaktoseintoleranse, en spesiell form for hereditær laktasemangel (Lapp Lactase deficiency) eller glukose-galaktosemalabsorpsjon, bør ikke ta dette legemidlet. 4.5 Interaksjon med andre legemidler og andre former for interaksjon Det er rapportert at rifampicin og flukonazol kan redusere nivåene av aktiv metabolitt. De kliniske konsekvensene av disse interaksjonene er ikke kjent. Som med andre legemidler som hemmer angiotensin II eller dets effekter, kan samtidig bruk av kaliumsparende diuretika (f.eks. spironolakton, triamteren, amilorid), kaliumtilskudd eller salterstatninger som inneholder kalium gi økninger i serumkalium. Samtidig administrering er ikke anbefalt. Som for andre legemidler som påvirker utskillelsen av natrium, kan litiumutskillelsen bli redusert. Ved samtidig administrering av litiumsalter og angiotensin II-antagonister, bør litiumnivåene i serum derfor overvåkes nøye. Den antihypertensive effekten kan reduseres ved samtidig administrering av angiotensin IIantagonister og NSAIDs (dvs. selektive COX-2-hemmere, antiinflammatoriske doser med acetylsalisylsyre) og ikke-selektive NSAIDs. Samtidig administrering av angiotensin II-antagonister eller diuretika og NSAIDs kan medføre økt risiko for forverret nyrefunksjon, inkludert mulig akutt nyresvikt og økt serumkalium, spesielt hos pasienter med eksisterende dårlig nyrefunksjon. Kombinasjonen bør administreres med forsiktighet, spesielt hos eldre. Pasienter bør være tilstrekkelig hydrerte, og overvåking av nyrefunksjonen bør overveies etter oppstart av samtidig behandling og deretter regelmessig. Hos enkelte pasienter med nedsatt nyrefunksjon som behandles med ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler, inkludert selektive COX-2-hemmere, kan samtidig administrering av angiotensin IIantagonister medføre ytterligere forverret nyrefunksjon. Disse effektene er vanligvis reversible. Data fra kliniske studier har vist at dobbel blokade av renin-angiotensin-aldosteronsystemet (RAAS) ved kombinasjon av ACE-hemmere, angiotensin II-reseptorantagonister eller aliskiren er forbundet med høyere frekvens av bivirkninger som hypotensjon, hyperkalemi og nedsatt nyrefunksjon (inkludert akutt nyresvikt), sammenlignet med behandling med ett enkelt legemiddel som påvirker RAAS (se pkt. 4.3, 4.4 og 5.1).

6 Andre forbindelser som induserer hypotensjon som trisykliske antidepressiva, antipsykotika, baklofen, amifostin: Samtidig administrering av disse blodtrykkssenkende legemidlene kan som en hoved- eller bieffekt øke risikoen for hypotensjon. Hydroklortiazid Følgende legemidler kan interagere med tiaziddiuretika når de gis samtidig: Alkohol, barbiturater, narkotika eller antidepressiva Forsterkning av ortostatisk hypotensjon kan forekomme. Antidiabetika (perorale midler og insulin) Behandling med tiazid kan påvirke glukosetoleransen. Dosejustering av det antidiabetiske legemidlet kan være nødvendig. Metformin bør brukes med forsiktighet på grunn av risiko for laktacidose indusert av mulig funksjonell nyresvikt forbundet med hydroklortiazid. Andre antihypertensive legemidler Additiv effekt. Kolestyramin og kolestipolresiner Tilstedeværelse av anionbyttende resiner reduserer absorpsjonen av hydroklortiazid. Enkeltdoser av enten kolestyramin eller kolestipolresiner binder hydroklortiazid og reduserer dets absorpsjon fra gastrointestinaltraktus med opptil henholdsvis 85 % og 43 %. Kortikosteroider, ACTH Intensivert elektrolyttdeplesjon, spesielt hypokalemi. Pressoraminer (f.eks. adrenalin) Mulig redusert respons på pressoraminer, men ikke tilstrekkelig til å utelukke slik bruk. Skjelettmuskelrelakserende legemidler, ikke-depolariserende (f.eks. tubokurarin) Mulig økt respons på muskelrelakserende legemidler. Litium Diuretika reduserer renal clearance av litium og gir en høy risiko for litiumtoksisitet. Samtidig bruk er ikke anbefalt. Legemidler brukt til behandlingen av urinsyregikt (probenecid, sulfinpyrazon og allopurinol) Dosejustering av urikosuriske legemidler kan være nødvendig, fordi hydroklortiazid kan øke nivået av urinsyre i serum. Doseøkning av probenecid eller sulfinpyrazon kan være nødvendig. Samtidig administrering av et tiazid kan øke insidensen av overfølsomhetsreaksjoner overfor allopurinol. Antikolinerge midler (f.eks. atropin, biperiden) Øker biotilgjengeligheten av diuretika av tiazidtypen, ved å redusere gastrointestinal motilitet og magesekkens tømmingshastighet. Cytotoksiske legemidler (f.eks. cyklofosfamid, metotreksat) Tiazider kan redusere renal utskillelse av cytotoksiske legemidler og forsterke deres myelosuppressive effekter. Salisylater Ved høye doser av salisylater kan hydroklortiazid forsterke den toksiske effekten av salisylatene på sentralnervesystemet. Metyldopa Isolerte tilfeller av hemolytisk anemi er rapportert ved samtidig bruk av hydroklortiazid og metyldopa.

7 Cyklosporin Samtidig behandling med cyklosporin kan øke risikoen for hyperurikemi og urinsyregiktlignende komplikasjoner. Digitalisglykosider Tiazidindusert hypokalemi eller hypomagnesemi kan bidra til begynnende digitalisinduserte hjertearytmier. Legemidler som påvirkes av serumkaliumforstyrrelser Regelmessig overvåking av serumkalium og EKG anbefales ved samtidig administrering av losartan/hydroklortiazid og legemidler som påvirkes av serumkaliumforstyrrelser (f.eks. digitalisglykosider og antiarytmika) og med følgende legemidler som induserer torsades de pointes (ventrikulær takykardi) (inkludert enkelte antiarytmika), der hypokalemi er en predisponerende faktor for torsades de pointes: Klasse Ia antiarytmika (f.eks. kinidin, hydrokinidin, disopyramid). Klasse III antiarytmika (f.eks. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid). Enkelte antipsykotika (f.eks. tioridazin, klorpromazin, levomepromazin, trifluoperazin, cyamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol). Andre (f.eks. bepridil, cisaprid, difemanil, erytromycin i.v., halofantrin, mizolastin, pentamidin, terfenadin, vinkamin i.v.). Kalsiumsalter Tiaziddiuretika kan øke serumkaliumnivåene som følge av redusert utskillelse. Dersom kalsiumtilskudd må forskrives, bør serumkalsiumnivåene overvåkes og kalsiumdosen bør justeres tilsvarende. Interaksjoner med laboratorietester Tiazider kan interferere med paratyreoidfunksjonstester som følge av effektene på kalsiummetabolismen (se pkt. 4.4). Karbamazepin Risiko for symptomgivende hyponatremi. Klinisk og biologisk overvåking er nødvendig. Kontrastmidler som inneholder jod I tilfeller av diuretikaindusert dehydrering er det økt risiko for akutt nyresvikt, spesielt ved høye doser av jodpreparatet. Pasienter bør være rehydrerte før administrering. Amfotericin B (parenteral), kortikosteroider, ACTH eller stimulerende laksativer, eller glycyrrhizin (finnes i lakris) Hydroklortiazid kan intensivere forstyrrelser i elektrolyttbalansen, spesielt hypokalemi. 4.6 Fertilitet, graviditet og amming Graviditet Angiotensin II-reseptorantagonister (AIIRAs): Behandling med AIIRAs er ikke anbefalt i første trimester graviditeten (se pkt. 4.4). I andre og tredje trimester av graviditeten er behandling med AIIRAs kontraindisert (se pkt. 4.3 og 4.4). Det er ikke tilstrekkelig epidemiologisk grunnlag for å konkludere med at eksponering for ACEhemmere i første trimester fører til økt risiko for teratogenese, men liten økning i risiko kan ikke utelukkes. Selv om det ikke finnes kontrollerte epidemiologiske data vedrørende risiko med angiotensin II-reseptorantagonister, er det mulighet for liknende risiko i denne legemiddelgruppen. Med mindre videre bruk av AIIRAs ansees som helt nødvendig, bør pasienter som planlegger graviditet, bytte til alternativ anti-hypertensiv behandling med en etablert sikkerhetsprofil for bruk

8 under graviditet. Hvis graviditet blir påvist, bør behandling med AIIRA stanses umiddelbart, og hvis hensiktsmessig, alternativ behandling startes. Det er kjent at eksponering for AIIRAs i andre og tredje trimester kan medføre føtotoksisitet (nedsatt nyrefunksjon, oligohydramnion og forsinket beindannelse i skallen) og neonatal toksisitet (nyresvikt, hypotensjon og hyperkalemi) hos mennesker, se også pkt Ultralydundersøkelse for å undersøke nyrefunksjon og kranium anbefales hvis fosteret har blitt eksponert for AIIRAs i andre eller tredje trimester av graviditeten. Spedbarn bør observeres nøye for hypotensjon hvis moren har brukt AIIRAs under graviditeten (se pkt. 4.3 og 4.4). Hydroklortiazid: Det er begrenset erfaring med hydroklortiazid under graviditet, spesielt i første trimester. Data fra dyrestudier er utilstrekkelige. Hydroklortiazid krysser placenta. Basert på farmakologiske virkningsmekanismer for hydroklortiazid, kan bruk i andre og tredje trimester føre til føtal perfusjon av placenta og forårsake føtale og neonatale effekter som gulsott, forstyrrelser i elektrolyttbalansen og trombocytopeni. Hydroklortiazid skal ikke brukes mot svangerskapsødem, hypertensjon under graviditet eller preeklampsi, på grunn av risiko for redusert plasmavolum og hypoperfusjon av placenta uten en gunstig effekt på sykdomsforløpet. Hydroklortiazid skal ikke brukes mot essensiell hypertensjon hos gravide kvinner unntatt i sjeldne tilfeller når ingen annen behandling kan brukes. Amming Angiotensin II-reseptorantagonister (AIIRAs): Ettersom det ikke finnes informasjon vedrørende bruk av Asolzid ved amming, er Asolzid ikke anbefalt, og det er ønskelig å benytte behandlingsalternativ med bedre etablert sikkerhetsprofil ved amming, spesielt ved amming av nyfødte eller for tidlig fødte spedbarn. Hydroklorotiazid: Små mengder hydroklortiazid skilles ut i morsmelk. Høye doser tiazid kan gi kraftig diurese som hemmer melkeproduksjonen. Bruk av Asolzid ved amming anbefales ikke. Ved bruk av Asolzid ved amming bør dosen være så lav som mulig. 4.7 Påvirkning av evnen til å kjøre bil og bruke maskiner Det er ikke utført studier av påvirkningen på evnen til å kjøre bil eller bruke maskiner. Ved bilkjøring eller bruk av maskiner må man imidlertid huske på at svimmelhet og døsighet i enkelte tilfeller kan forekomme ved antihypertensiv behandling, spesielt ved behandlingsstart av behandlingen eller ved doseøkning. 4.8 Bivirkninger Bivirkningene nedenfor er klassifisert etter organsystem og hyppighet i henhold til følgende konvensjon: Svært vanlige ( 1/10) Vanlige ( 1/100 til <1/10) Mindre vanlige ( 1/1000 til <1/100) Sjeldne ( 1/ til <1/1000) Svært sjeldne ( 1/10 000)

9 Ikke kjent (kan ikke anslås utifra tilgjengelige data) I kliniske studier med losartankaliumsalt og hydroklortiazid ble det ikke sett bivirkninger som var spesifikke for denne kombinasjonen av virkestoffer. Bivirkningene var begrenset til de som tidligere er sett med losartankaliumsalt og/eller hydroklortiazid. I kontrollerte kliniske studier med essensiell hypertensjon, var svimmelhet eneste rapporterte legemiddelrelaterte bivirkning der insidensen var høyere enn for placebo hos 1 % av pasientene som ble behandlet med losartan og hydroklortiazid. I tillegg er følgende bivirkninger rapportert etter markedsføring: Sykdommer i lever og galleveier Sjeldne: Hepatitt Undersøkelser Sjeldne: Hyperkalemi, forhøyet nivå av ALAT Bivirkningene som er sett for én av de individuelle komponentene, og som derfor kan være mulige bivirkninger for losartankalium/hydroklortiazid er følgende: Følgende bivirkninger er rapportert for losartan i kliniske studier og etter markedsføring: Sykdommer i blod og lymfatiske organer Mindre vanlige: Anemi, Henoch-Schønleins purpura, ekkymose, hemolyse Ikke kjent: Trombocytopeni Forstyrrelser i immunsystemet Sjeldne: Overfølsomhet, anafylaktiske reaksjoner, angioødem, inkludert hevelse i strupehode og stemmebånd som gir blokkering av luftveiene og/eller hevelse i ansikt, lepper, svelg og/eller tunge. Hos noen av disse pasientene var angioødem tidligere rapportert i forbindelse med bruk av andre legemidler, inkludert ACE-hemmere. Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer Mindre vanlige: Anoreksi, urinsyregikt Psykiatriske sykdommer Vanlige: Søvnløshet Mindre vanlige: Angst, angstlidelse, panikkforstyrrelse, forvirring, depresjon, unormale drømmer, søvnforstyrrelser, somnolens, nedsatt hukommelse Nevrologiske sykdommer Vanlige: Hodepine, svimmelhet Mindre vanlige: Nervøsitet, parestesi, perifer nevropati, tremor, migrene, synkope Ikke kjent: Dysgeusi Øyesykdommer Mindre vanlige: Tåkesyn, brennende/stikkende følelse i øyet, konjunktivitt, nedsatt skarpsyn Sykdommer i øre og labyrint Mindre vanlige: Vertigo, tinnitus Hjertesykdommer Mindre vanlige: Hypotensjon, ortostatisk hypotensjon, sternalgi, angina pectoris, AV-blokk grad II,

10 cerebrovaskulære hendelser, myokardinfarkt, palpitasjoner, arytmier (atrieflimmer, sinusbradykardi, takykardi, ventrikkeltakykardi, ventrikkelflimmer) Karsykdommer Mindre vanlige: Vaskulitt Ikke kjent: Doserelaterte ortostatiske effekter Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum Vanlige: Hoste, infeksjoner i øvre luftveier, nesetetthet, sinusitt, sykdom i bihulene Mindre vanlige: Ubehag i svelg, faryngitt, laryngitt, dyspné, bronkitt, epistakse, rhinitt, tette luftveier Gastrointestinale sykdommer Vanlige: Magesmerter, kvalme, diaré, dyspepsi Mindre vanlige: Forstoppelse, tannverk, munntørrhet, flatulens, gastritt, oppkast, obstipasjon Ikke kjent: Pankreatitt Sykdommer i lever og galleveier Ikke kjent: Unormal leverfunksjon Hud- og underhudssykdommer Mindre vanlige: Alopesi, dermatitt, tørr hud, erytem, flushing, fotosensitivitet, pruritus, utslett, urtikaria, svette Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett Vanlige: Muskelkramper, ryggsmerter, beinsmerter, myalgi Mindre vanlige: Smerter i armene, hevelser i ledd, knesmerter, muskel/skjelettsmerter, skuldersmerter, stivhet, artralgi, artritt, koksalgi, fibromyalgi, muskelsvakhet Ikke kjent: Rabdomyolyse Sykdommer i nyre og urinveier Vanlige: Nedsatt nyrefunksjon, nyresvikt Mindre vanlige: Nokturi, hyppig vannlating, urinveisinfeksjon Lidelser i kjønnsorganer og brystsykdommer Mindre vanlige: Nedsatt libido, erektil dysfunksjon/impotens Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Vanlige: Asteni, fatigue, brystsmerter Mindre vanlige: Ansiktsødem, ødem, feber Ikke kjent: Influensalignende symptomer, malaise Undersøkelser Vanlige: Hyperkalemi, liten reduksjon i hematokrit- og hemoglobinnivåer, hypoglykemi Mindre vanlige: Liten økning i urea- og kreatinin-nivåer i serum Svært sjeldne: Økt nivå av leverenzymer og bilirubin Ikke kjent: Hyponatremi Hydroklortiazid Sykdommer i blod og lymfatiske organer Mindre vanlige: Agranulocytose, aplastisk anemi, hemolytisk anemi, leukopeni, purpura, trombocytopeni Forstyrrelser i immunsystemet Sjeldne: Anafylaktisk reaksjon

11 Stoffskifte- og ernæringsbetingede sykdommer Mindre vanlige: Anoreksi, hyperglykemi, hyperurikemi, hypokalemi, hyponatremi Psykiatriske lidelser Mindre vanlige: Insomni Nevrologiske sykdommer Vanlige: Hodepine Øyesykdommer Mindre vanlige: Forbigående tåkesyn, xantopsi Karsykdommer Mindre vanlige: Nekrotiserende angiitt (vaskulitt, kutan vaskulitt) Sykdommer i respirasjonsorganer, thorax og mediastinum Mindre vanlige: Luftveisproblemer inkludert pneumonitt og lungeødem Gastrointestinale sykdommer Mindre vanlige: Sialadenitt, spasmer, magesekkirritasjon, kvalme, oppkast, diaré, forstoppelse Sykdommer i lever og galleveier Mindre vanlige: Ikterus (intrahepatisk kolestase), pankreatitt Hud- og underhudssykdommer Mindre vanlige: Fotosensitivitet, urtikaria, toksisk epidermal nekrolyse Ikke kjent: Kutan lupus erythematosus Sykdommer i muskler, bindevev og skjelett Mindre vanlige: Muskelkramper Sykdommer i nyre og urinveier Mindre vanlige: Glukosuri, interstitiell nefritt, nedsatt nyrefunksjon, nyresvikt Generelle lidelser og reaksjoner på administrasjonsstedet Mindre vanlige: Feber, svimmelhet Melding av mistenkte bivirkninger Melding av mistenkte bivirkninger etter godkjenning av legemidlet er viktig. Det gjør det mulig å overvåke forholdet mellom nytte og risiko for legemidlet kontinuerlig. Helsepersonell oppfordres til å melde enhver mistenkt bivirkning. Dette gjøres via meldeskjema som finnes på nettsiden til Statens legemiddelverk: Overdosering Spesifikk informasjon om behandling av overdosering med losartan/hydroklortiazid er ikke tilgjengelig. Behandlingen er symptomatisk og støttende. Behandling med Asolzid skal avbrytes og pasienten overvåkes nøye. Foreslåtte tiltak ved nylig inntak av legemiddel omfatter fremkalling av brekninger. Eventuell dehydrering, elektrolyttforstyrrelse, leverkoma og hypotensjon korrigeres i samsvar med vanlig praksis. Data fra overdosering hos mennesker er begrenset. De mest sannsynlige tegn på overdosering er hypotensjon og takykardi. Bradykardi kan forekomme ut fra parasympatisk (vagus) stimulering. Støttende behandling bør gis dersom symptomgivende hypotensjon inntreffer. Verken losartan eller den aktive metabolitten kan fjernes via hemodialyse.

12 Hydroklortiazid De hyppigst observerte tegn og symptomer er de som er forårsaket av elektrolyttdeplesjon (hypokalemi, hypokloremi, hyponatremi) og dehydrering som følge av høy diurese. Dersom digitalis også er administrert, kan hypokalemi forsterke arytmier i hjertet. Det er ikke fastslått i hvilken grad hydroklortiazid kan fjernes via hemodialyse. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKAPER 5.1 Farmakodynamiske egenskaper Farmakoterapeutisk gruppe: Angiotensin II-antagonister og diuretika, ATC-kode: C09D A01 kalium/hydroklortiazid Komponentene i losartankalium/hydroklortiazid har vist seg å ha en additiv effekt på blodtrykksreduksjon og reduserer blodtrykket mer enn hver av komponentene alene. Denne effekten er antatt å være et resultat av de komplementære effektene til begge komponentene. Som et resultat av den diuretiske effekten, øker i tillegg hydroklortiazid plasmareninaktiviteten og aldosteronutskillelsen, reduserer serumkalium og øker angiotensin II-nivåene. Administrering av losartan blokkerer alle de fysiologisk relevante effektene av angiotensin II og kan via hemming av aldosteron bidra til reduksjon av kaliumtapet som er forbundet med diuretika. Det er vist at losartan har en lett og forbigående urikosurisk effekt. Det er vist at hydroklortiazid gir en liten økning i urinsyre. Kombinasjonen av losartan og hydroklortiazid kan bidra til å redusere diuretikaindusert hyperurikemi. Den anti-hypertensive effekten av losartankalium/hydroklortiazid opprettholdes i 24 timer. I kliniske studier av minst ett års varighet, ble den antihypertensive effekten opprettholdt ved fortsatt behandling. På tross av den signifikante blodtrykksreduksjonen, ga administrering av losartankalium/hydroklortiazid ingen klinisk signifikant effekt på hjertefrekvensen. Etter 12 ukers behandling med losartan 50 mg/hydroklortiazid 12,5 mg i kliniske studier, var sittende diastolisk blodtrykk gjennomsnittlig redusert med opp til 13,2 mmhg. kalium/hydroklortiazid reduserer blodtrykket effektivt hos menn og kvinner, hos svarte og ikke-svarte og hos yngre (<65 år) og eldre (>65 år) pasienter, og er effektiv ved alle grader av hypertensjon. er en syntetisk fremstilt peroral angiotensin II-reseptor (type AT1)-antagonist. Angiotensin II, en potent vasokonstriktor, er det viktigste, aktive hormonet i renin-angiotensinsystemet og en avgjørende faktor i patofysiologien ved hypertensjon. Angiotensin II bindes til AT1-reseptoren som finnes i mange vev (f.eks. glatt karmuskulatur, binyre, nyre og hjerte) og har flere viktige biologiske oppgaver, inkludert vasokonstriksjon og aldosteronfrigjøring. Angiotensin II stimulerer også celledelingen i glatt muskulatur. hemmer AT1-reseptoren selektivt. og dets farmakologisk aktive karboksylsyremetabolitt E-3174 blokkerer alle fysiologisk relevante effekter av angiotensin II in vitro og in vivo, uavhengig av kilde eller syntesevei. har ingen agonistisk effekt og blokkerer ikke andre hormonreseptorer eller ionekanaler som er viktige for kardiovaskulær regulering. hemmer heller ikke ACE (kininase II), enzymet som bryter ned bradykinin. Det er derfor ingen økning i uønskede bradykininmedierte effekter. Ved administrering av losartan fører bortfall av den negative responsen fra angiotensin II på reninutskillelsen til økt reninaktivitet i plasma (PRA). Økt PRA fører til økt mengde angiotensin II i plasma. På tross av disse økningene, opprettholdes den antihypertensive aktiviteten og hemmingen av

13 aldosteronkonsentrasjonen i plasma, noe som indikerer effektiv blokade av angiotensin II-reseptoren. Etter seponering av losartan falt PRA- og angiotensin II-verdiene til utgangsnivået innen 3 dager. Både losartan og dets viktigste aktive metabolitt har langt større affinitet til AT1-reseptoren enn til AT2-reseptoren. Ved en vektbasert sammenligning er den aktive metabolitten ganger mer aktiv enn losartan. I en studie utformet spesielt for å vurdere insidensen av hoste hos pasienter behandlet med losartan sammenlignet med pasienter behandlet med ACE-hemmere, var insidensen av rapportert hoste tilsvarende hos pasienter som fikk losartan eller hydroklortiazid og signifikant mindre enn hos pasienter som ble behandlet med en ACE-hemmer. I en samlet analyse av 16 dobbeltblinde kliniske studier med 4131 pasienter, var i tillegg insidensen av spontant rapportert hoste hos pasienter behandlet med losartan tilsvarende (3,1 %) insidensen hos pasienter behandlet med placebo (2,6 %) eller hydroklortiazid (4,1 %), men insidensen med ACE-hemmere var 8,8 %. Administrering av losartankalium hos ikke-diabetiske, hypertensive pasienter med proteinuri gir en signifikant reduksjon i proteinuri, fraksjonell utskillelse av albumin og IgG. opprettholder glomerulær filtrasjonshastighet og reduserer filtrasjonsfraksjonen. gir vanligvis en reduksjon av urinsyre i serum (vanligvis <0,4 mg/dl), som vedvarte ved kronisk behandling. har ingen effekt på autonome reflekser og ingen vedvarende effekt på noradrenalin i plasma. 25 mg og 50 mg har positive hemodynamiske og nevrohormonelle effekter hos pasienter med venstre ventrikkelsvikt. Effektene er karakterisert ved økt hjerteindeks og redusert kiletrykk i lungene ( pulmonary capillary wedge pressure ), redusert systemisk vaskulær motstand, redusert gjennomsnittlig systemisk arterietrykk og hjertefrekvens, og redusert mengde sirkulerende aldosteron og noradrenalin. Forekomst av hypotensjon var doseavhengig hos disse pasientene med hjertesvikt. Kombinert bruk av en ACE-hemmer og en angiotensin II-reseptorantagonist ble undersøkt i to store randomiserte kontrollerte studier (ONTARGET ( ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial ) og VA NEPHRON-D ( The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes )). ONTARGET-studien ble gjennomført hos pasienter med kardiovaskulær eller cerebrovaskulær sykdom i sykehistorien, eller type 2 diabetes mellitus med påvist organskade. Pasientene i VA NEPHRON-D-studien hadde type 2 diabetes mellitus og diabetisk nefropati. Disse studiene viste ingen signifikant gunstig effekt på renale og/eller kardiovaskulære hendelser og dødelighet, men det ble sett økt risiko for hyperkalemi, akutt nyreskade og/eller hypotensjon sammenlignet med monoterapi. Resultatene er også relevante for andre ACE-hemmere og angiotensin II-reseptorantagonister pga. at disse har lignende farmakodynamiske egenskaper. ACEhemmere og angiotensin II-reseptorantagonister bør derfor ikke brukes samtidig hos pasienter med diabetisk nefropati. Hensikten med ALTITUDE-studien ( Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints ) var å undersøke fordelen ved å legge aliskiren til standardbehandling med en ACE-hemmer eller en angiotensin II-reseptorantagonist hos pasienter med type 2 diabetes mellitus og enten kronisk nyresykdom, kardiovaskulær sykdom, eller begge. Studien ble avsluttet tidlig pga. økt risiko for uønskede hendelser. Antall kardiovaskulære dødsfall og slag var høyere i aliskirengruppen enn i placebogruppen, og bivirkninger og alvorlige bivirkninger under spesiell oppfølging (hyperkalemi, hypotensjon og nyreskade) ble hyppigere rapportert i aliskirengruppen enn i placebogruppen. Hypertensjonsstudier I kliniske studier ga dosering med losartan én gang daglig hos pasienter med mild til moderat essensiell hypertensjon statistisk signifikant reduksjon i systolisk og diastolisk blodtrykk.

14 Blodtrykksmålinger 24 timer etter dosering i forhold til 5-6 timer etter dosering, viste blodtrykksreduksjon over 24 timer. Den naturlige rytmen i løpet av dagen ble opprettholdt. Blodtrykksreduksjonen ved slutten av doseintervallet var % av effekten sett 5-6 timer etter dosering. Seponering av losartan hos hypertensive pasienter ga ingen brå økning i blodtrykket ( rebound ). hadde ingen klinisk signifikant effekt på hjertefrekvensen på tross av den uttalte blodtrykksreduksjonen. er like effektiv hos menn og kvinner, og hos yngre (<65 år) og eldre hypertensive pasienter. LIFE-studien Intervension For Endpoint reduction in hypertension (LIFE)-studien var en randomisert, trippelblind studie med aktiv kontroll med 9193 hypertensive pasienter i alderen år med venstre ventrikkelhypertrofi påvist ved EKG. Pasientene ble randomisert til losartan 50 mg én gang daglig eller atenolol 50 mg én gang daglig. Dersom ønsket blodtrykk (<140/90 mmhg) ikke ble nådd, ble det først gitt tillegg av hydroklortiazid (12,5 mg). Ved behov ble dosen av losartan eller atenolol deretter økt til 100 mg én gang daglig. Andre antihypertensiva, med unntak av ACE-hemmere, angiotensin IIantagonister eller betablokkere, ble lagt til ved behov for å oppnå ønsket blodtrykk. Gjennomsnittlig oppfølgingstid var 4,8 år. Det sammensatte primære endepunktet var kardiovaskulær morbiditet og mortalitet, målt som reduksjon i kombinert insidens av kardiovaskulær død, slag og myokardinfarkt. Blodtrykket ble signifikant redusert til samme nivå i de to gruppene. Behandling med losartan resulterte i 13,0 % risikoreduksjon (p=0,021, 95 % konfidensintervall 0,77-0,98) sammenlignet med atenolol for pasienter som nådde det sammensatte primære endepunktet. Dette skyldtes hovedsakelig reduksjon i insidensen av slag. Behandling med losartan reduserte risikoen for slag med 25 % i forhold til atenolol (p=0,001, 95 % konfidensinterval 0,63-0,89). Andelen kardiovaskulær død og myokardinfarkt var ikke signifikant forskjellig i de to behandlingsgruppene. Hydroklortiazid Hydroklortiazid er et tiaziddiuretikum. Mekanismen bak den antihypertensive effekten til tiaziddiuretika er ikke fullstendig klarlagt. Tiazider påvirker de renale tubulære mekanismene for elektrolyttreabsorpsjon ved direkte å øke ekskresjonen av natrium og klorid i omtrent tilsvarende mengder. Den diuretiske effekten av hydroklortiazid reduserer plasmavolum, øker plasmareninaktivitet og øker aldosteronutskillelse, ledsaget av økning i kalium- og bikarbonattap i urinen og reduksjon av serumkalium. Forbindelsen mellom renin og aldosteron er mediert av angiotensin II. Samtidig administrering av angiotensin II-antagonister fører derfor til reversering kaliumtapet forbundet med tiaziddiuretika. Etter peroral bruk starter diuresen innen 2 timer, maksimum nås etter ca. 4 timer og vedvarer i ca timer. Den antihypertensive effekten varer i opp til 24 timer. 5.2 Farmakokinetiske egenskaper Absorpsjon absorberes godt etter peroral administrering og gjennomgår førstepassasjemetabolisme og danner en aktiv karboksylsyremetabolitt og andre inaktive metabolitter. Den systemiske biotilgjengelighet for losartan tabletter er ca. 33 %. Gjennomsnittlige maksimale plasmakonsentrasjoner for losartan og den aktive metabolitten nås etter henholdsvis 1 time og 3-4 timer. Det var ingen klinisk signifikant effekt på plasmakonsentrasjonsprofilen til losartan ved administrering av legemidlet sammen med et standardmåltid.

15 Distribusjon Proteinbindingsgraden i plasma for både losartan og den aktive metabolitten er 99 %, hovedsakelig til albumin. Distribusjonsvolumet for losartan er 34 liter. Studier hos rotte indikerer at losartan passerer blod-hjernebarrieren i liten grad, om noe i det hele tatt. Hydroklortiazid Hydroklortiazid passerer placenta, men ikke blod-hjernebarrieren. Utskilles i morsmelk. Biotransformasjon Ca. 14 % av intravenøst eller peroralt tilført losartan omdannes til den aktive metabolitten. Etter peroral og intravenøs administrering av 14 C-merket losartankalium skyldtes den sirkulerende radioaktiviteten i plasma hovedsakelig losartan og den aktive metabolitten. Det ble sett minimal omdanning av losartan til den aktive metabolitten hos ca. én prosent av de undersøkte personene. I tillegg til den aktive metabolitten dannes det inaktive metabolitter, inkludert to hovedmetabolitter dannet ved hydroksylering av butylsidekjeden og en mindre metabolitt, et N-2 tetrasolglukuronid. Eliminasjon Plasmaclearance av losartan og den aktive metabolitten er henholdsvis ca. 600 ml/minutt og 50 ml/minutt. Renal clearance av losartan og den aktive metabolitten er henholdsvis ca. 74 ml/minutt og 26 ml/minutt. Ved peroral administrering av losartan, utskilles ca. 4 % av dosen uendret i urinen og ca. 6 % av dosen utskilles i urinen som aktiv metabolitt. Farmakokinetikken til losartan og den aktive metabolitten er lineær ved perorale doser losartankalium opp til 200 mg. Etter peroral administrering avtar plasmakonsentrasjonen for både losartan og den aktive metabolitten polyeksponensielt, med en terminal halveringstid på henholdsvis 2 timer og 6-9 timer. Ved dosering av 100 mg én gang daglig akkumuleres verken losartan eller den aktive metabolitten signifikant i plasma. Utskillelse både via galle og urin bidrar til eliminasjon av losartan og dets metabolitter. Etter en peroral dose av 14 C-merket losartan hos menneske, ble ca. 35 % av radioaktiviteten gjenfunnet i urin og 58 % i feces. Hydroklortiazid Hydroklortiazid metaboliseres ikke, men elimineres raskt via nyrene. Etter at plasmanivåene er fulgt i minst 24 timer, er det observert at halveringstiden i plasma varierer mellom 5,6 og 14,8 timer. Minst 61 % av den perorale dosen elimineres uendret innen 24 timer. Pasientfaktorer -hydroklortiazid Plasmakonsentrasjonene av losartan og den aktive metabolitten og absorpsjonen av hydroklortiazid er ikke signifikant forskjellige hos eldre med hypertensjon enn hos unge med hypertensjon. Etter peroral administrering hos pasienter med mild til moderat alkoholindusert levercirrhose, var plasmanivåene av losartan og den aktive metabolitten henholdsvis 5 og 1,7 ganger høyere enn hos unge frivillige menn.

16 Farmakokinetiske studier viste at AUC for losartan ikke er forskjellig hos japanske og ikke-japanske friske menn. AUC for karboksylsyremetabolitten (E-3174) var imidlertid forskjellig for de to gruppene, med ca. 1,5 ganger høyere eksponering hos japanske personer enn hos ikke-japanske personer. Den kliniske betydningen av dette er ikke kjent. Verken losartan eller den aktive metabolitten kan fjernes ved hemodialyse. 5.3 Prekliniske sikkerhetsdata Prekliniske data indikerer ingen spesiell fare for mennesker basert på konvensjonelle studier av generell farmakologi, gentoksisitet og karsinogent potensiale. Det toksiske potensialet av kombinasjonen losartan/hydroklortiazid ble vurdert i kroniske toksisitetsstudier av opptil 6 måneders varighet hos rotte og hund etter peroral administrering. Endringene sett i disse studiene ved bruk av kombinasjonsbehandling skyldes hovedsakelig losartankomponenten. Administrering av kombinasjonen losartan/hydroklortiazid induserte reduksjon i parametre for røde blodceller (erytrocytter, hemoglobin, hematokrit), økt urea-n i serum, redusert hjertevekt (uten histologisk korrelasjon) og gastrointestinale endringer (lesjoner i mukøse membraner, sår, erosjoner, blødninger). Det var ingen holdepunkter for teratogenitet hos rotte eller kanin behandlet med kombinasjonen losartan/hydroklortiazid. Føtal toksisitet hos rotte, vist ved liten økning i overtallige ribbein i F1- generasjonen, ble sett når hunnene ble behandlet før og i løpet av drektighetsperioden. Som sett i studier med bruk av losartan alene, forekom føtale og neonatale reaksjoner, inkludert renal toksisitet og føtal død, ved behandling av drektige rotter med kombinasjonen losartan/hydroklortiazid sent i drektighetsperioden og/eller ved amming. 6. FARMASØYTISKE OPPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hjelpestoffer Kjerne: Cellulose, mikrokrystallinsk (ph113) Laktosemonohydrat Stivelse, pregelatinisert (mais) Magnesiumstearat Asolzid 50 mg/12,5 mg: Filmdrasjering (OPADRY Gul 20A82674): Hydroksypropylcellulose (E 463) Titandioksid (E 171) Hypromellose 6cP (E 464) Kinolingult (E 104) Karnaubavoks Asolzid 100 mg/12,5 mg: Filmdrasjering (OPADRY Hvit 20A58900): Hydroksypropylcellulose (E 463) Titandioksid (E 171) Hypromellose 6cP (E 464) Asolzid 100 mg/25 mg: Filmdrasjering (OPADRY Gul 20A82794): Hydroksypropylcellulose (E 463) Titandioksid (E 171)

17 Hypromellose 15cP (E 464) Kinolingult (E 104) 6.2 Uforlikeligheter Ikke relevant. 6.3 Holdbarhet 2 år 6.4 Oppbevaringsbetingelser Dette legemidlet krever ingen spesielle oppbevaringsbetingelser. 6.5 Emballasje (type og innhold) Hvite, ugjennomsiktige HDPE-bokser med polypropylen(pp)-lokk. Pakningsstørrelser: 100 tabletter. Hvite, ugjennomsiktige blistere. Pakningsstørrelser: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 60, 84, 90, 98, 100, 112, 280 og 500 tabletter. Kalenderpakninger med 28 tabletter. Sykehuspakninger: 112, 280 og 500 tabletter. Ikke alle pakningsstørrelser vil nødvendigvis bli markedsført. 6.6 Spesielle forholdsregler for destruksjon og annen håndtering Ingen spesielle forholdsregler. 7. INNEHAVER AV MARKEDSFØRINGSTILLATELSEN Mylan AB Box Stockholm Sverige 8. MARKEDSFØRINGSTILLATELSESNUMMER (NUMRE) 50 mg/12,5 mg: mg/12,5 mg: mg/25 mg: DATO FOR FØRSTE MARKEDSFØRINGSTILLATELSE / SISTE FORNYELSE Dato for første markedsføringstillatelse: Dato for siste fornyelse: OPPDATERINGSDATO