Legemiddelbivirkninger i Norge 2003

Årsrapport Legemiddelbivirkninger i Norge 2003 Fra og med 1. januar 2003 ble bivirkningsarbeidet i Norge regionalisert (1). Dette innebærer at bivirkningsmeldinger sendes Regionalt legemiddelinformasjonssenter (RELIS) i den aktuelle helseregion. RELIS registrerer bivirkningene og gir tilbakemelding til melder. Det forventes at den nye ordningen vil føre til flere meldinger, samt bedret kvalitet på meldingene blant annet fordi avstanden mellom melder og mottaker blir kortere. Bivirkningsarbeidet vil styrkes gjennom bedret informasjon om bivirkninger i regionene. På sikt er det også et mål å øke forskningen innenfor området legemiddelovervåking. Det er fortsatt Legemiddelverket som har ansvaret for legemiddelovervåkingen i Norge. Alle data samles som før i den nasjonale bivirkningsdatabasen som administreres av Legemiddelverket. Legemiddelverket overfører jevnlig data til WHOs verdensomfattende bivirkningsdatabase i Uppsala, samt til EUs legemiddelmyndigheter (EMEA=European Medicines Agency). Bivirkningsnemnda er rådgivende for Legemiddelverket i spørsmål angående legemiddelbivirkninger. I 2003 ble det opprettet ny Bivirkningsnemnd (2). Det ble avholdt to møter i Bivirkningsnemnda dette året. Norske bivirkningsmeldinger i 2003 I 2003 mottok RELIS og Legemiddelverket i alt 1335 meldinger om bivirkninger. Dette er det høyeste årlige antall som hittil er registrert i Norge (se figur 1). Hoveddelen av meldingene (57%) kom fra sykehus, resten kom fra leger, tannleger, farmasøyter og legemiddelindustri. 1400 1200 Figur 1: Antall bivirkningsmeldinger i perioden 1994-2003 Antall meldinger 1000 800 600 400 200 0 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 År 1

Figur 2 viser fordelingen av meldinger per 1000 innbyggere for hver helseregion. Det er rapportert flest meldinger per innbygger i helseregion Midt-Norge og helseregion Sør. Figur 2: Meldinger/1000 innbyggere/helseregion 2003 0,40 0,30 0,34 0,24 0,31 0,25 0,29 Andel 0,20 0,20 0,10 0,00 Helseregion Midt-Norge* Helseregion Nord* Helseregion Sør* Helseregion Vest* Helseregion Helseregion Øst* Norge totalt ** *meldinger fra legemiddelprodusentene inngår ikke ** meldinger fra legemiddelprodusentene inngår. Figur 3 viser aldersfordelingen blant pasientene som fikk bivirkninger. Som tidligere er det flest meldinger i aldersgruppene 40 59 og 60 79 år. I forhold til 2002 var det flere meldinger som gjaldt yngre pasienter. Over halvparten (58%) av meldingene gjaldt kvinner. 2

Figur 3 : Aldersfordeling 35% 30% 25% 20% 15% 10% 2002 2003 5% 0% 0-19 20-39 40-59 60-79 80-99 Al der sgr upper Ukjent Det er en overvekt av alvorlige bivirkninger (66% - se ramme 1). Dette skyldes at det er meldeplikt for slike bivirkninger. Ramme 1 Definisjon av alvorlig bivirkning: En bivirkning som er dødelig, livstruende, som krever eller forlenger en sykehusinnleggelse, som medfører vedvarende eller betydelig nedsatt funksjonsevne eller arbeidsuførhet, eller er en medfødt anomali/fødselsdefekt. 3

Meldinger med dødelig utgang i 2003 Det ble registrert 123 meldinger med dødelig utgang i 2003 mot 129 i 2002 (figur 4 ). Som forventet er det flest assossiert med bruk av ulike antikoagulasjonsmidler og antitrombotiske legemidler (41% av alle dødsfall). Figur 4: Antall legemiddelrelaterte dødsfall i årene 1994-2003 140 120 Antall meldinger 100 80 60 40 20 0 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 År En gjennomgang av alle bivirkningsmeldingene på peroral antikoagulasjon i perioden 1990-2001 ble publisert i 2003 (3). Hos om lag tre fjerdedeler av dem som fikk blødninger, var INR over referanseområdet. 71% av pasientene var over 70 år i denne undersøkelsen. Antall meldte dødsfall som er forbundet med warfarin-behandling har ligget relativt konstant de senere årene (figur 5) selv om antallet brukere er steget betydelig. Dette kan tyde på at kontrollen med slik behandling er blitt bedre. 4

Det er på initiativ fra blant annet Legemiddelverket nedsatt en ekspertgruppe som har utarbeidet nye, praktiske retningslinjer for warfarin-behandling i Norge. Disse retningslinjene forventes publisert i nær fremtid. Figur 5: Antall meldinger og dødsfall med Marevan i årene 1994-2003 Antall meldinger 100 80 60 40 20 0 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002 2003 År 12 10 8 6 4 2 0 DDD/1000 innb./døgn Antall meldinger per år Antall dødsfall per år DDD/1000 innb./døgn Bivirkningsforløp 37% av pasientene var fullstendig restituert på meldetidspunktet, mens 16% var i bedring. 11% var ikke restituert, mens 1% var tilfrisknet med ettervirkning. I 8% av tilfellene hadde bivirkningen dødelig utgang. Det er ukjent hvordan det har gått med pasienten i de øvrige tilfellene. Bivirkninger meldes ofte før det er klart hvordan det går med pasienten. 5

Fordeling av meldinger på type legemiddel (figur 6) Legemidler som virker på nervesystemet er involvert i vel 25% av meldingene. Dernest følger midler som virker på muskel-skjelett (14%), samt midler med virkning på blod og bloddannende organer (12%). Bivirkninger av naturmidler utgjør bare 0,75% av meldingene. Den høyeste andelen av alvorlige bivirkninger finnes blant midler med virkning på blod og bloddannende organer (93%), hormoner (eksklusive kjønnshormoner og insulin) (91%), samt antineoplastiske og immunmodulerende midler (74,2%). Figur 6: Meldinger fordelt etter legemidlenes ATC-gruppe 27,0 % 24,0 % 21,0 % 18,0 % 15,0 % 12,0 % 9,0 % 2002 2003 6,0 % 3,0 % 0,0 % N M B J C L G A R H V D W P S ATC -gr uppe A: Fordøyelsesorganer og stoffskifte B: Blod og bloddannende organer C: Hjerte og kretsløp D: Dermatologiske midler G: Urogenitalsystem og kjønnshormoner H:Hormoner til systemisk bruk, ekskl. kjønnshormoner og insulin J: Antiinfektiva til systemisk bruk L: Antineoplastiske og immunmodulerende midler M: Muskler og skjelett N: Nervesystemet P: Antiparasitære midler, insecticider og insektmidler R: Respirasjonsorganer S: Sanseorganer V: Varia. 6

Bivirkninger fordelt etter organsystem (figur 7) Flest bivirkninger rapporteres innenfor organene hud (23%), nervesystem (21%) og magetarm (20%). Generelle bivirkninger som for eksempel uvelhet, feber, smerte, hodepine, tretthet rapporteres også relativt hyppig (19%). Allergiske reaksjoner hører dessuten inn under sistnevnte kategori. Figur 7: Bivirkninger fordelt etter organsystem 2003 Antall bivirkningsreaksjoner i % 24 21 18 15 12 9 6 3 0 Mage-tarm Generelle Luftveier Undersøkelser Hjerte Kar Muskel/bindevev Psykiatriske Hud Nervesystemet Blod og lymfe MedDRA System-organ klasse 7

Legemidler under spesiell overvåking i 2003 Legemiddelverket utarbeider en liste over medikamenter/medikamentgrupper der det er spesielt viktig å melde bivirkninger eller andre uønskede effekter til RELIS. Det kan dreie seg om bivirkningssignaler som man ønsker å utrede nærmere, eller det kan dreie seg om nye medikamenter/behandlingsprinsipper der bivirkningsprofilen ikke er fullstendig kjent. I 2003 ble følgende legemidler føyd til på lista: Cox-2-hemmerne Bextra (valdekoksib) og Arcoxia (etoricoksib), osteoporosemidlet Forsteo (teriparatide) og det sentraltvirkende slankemidlet Reductil (sibutramin). Samtlige midler er nye på markedet, og bivirkningsprofilen er derfor ikke fullstendig klarlagt. I tillegg ble hendelser ved generisk (likeverdig) bytte ført på overvåkingslista (se nedenfor). Følgende legemidler gikk ut av lista i 2003: De sentralstimulerende midlene Dexedrine (dekstroamfetamin) og Ritalin (metylfenidat), samt røykeavvenningsmidlet Zyban (bupropion). Dexedrine og Ritalin har stått på lista et par års tid uten at det er avdekket spesielle problemer ved bruken i Norge. For Zyban ble det registrert 71 meldinger om bivirkninger i 2003 (5,3% av samtlige meldinger), hvorav 27 (38%) ble klassifisert som alvorlige. Det dreier seg om kjente bivirkninger av preparatet. Ulike hud- og hypersensitivitetsreaksjoner står for vel halvparten av meldingene. Dernest følger ulike psykiatriske reaksjoner (blant annet depresjon, aggressivitet, samt ett tilfelle av selvmordsrelatert adferd). Det er meldt fire tilfeller av kramper. I ett av disse ble Zyban kombinert med alkohol og i et annet med citalopram, midler som begge kan senke krampeterskelen. Det er derfor viktig at midlet ikke gis til pasienter som kan være disponert for kramper, og at alle kontraindikasjoner/forsiktighetsregler for å unngå denne bivirkningen blir fulgt. Ett tilfelle av hjernestammeinfarkt mistenkt å være forårsaket av Zyban ble meldt, og dette ble presentert på den årlige ISOP-konferansen (International Society of Pharmacovigilance)(4). Øvrige legemidler under spesiell overvåking: Yasmin (drospirenon, etinyløstradiol) I løpet av 2003 ble det meldt 14 tilfeller av bivirkninger ved bruk av p-pillen Yasmin i Norge, hvorav fire tilfeller av lungeembolier og fire tilfeller av andre venøse embolier. På europeisk nivå har man gjennomgått alle rapporter om tromboemboliske bivirkninger ved bruk av dette preparatet og kommet frem til at denne p-pillen synes å ha en bivirkningsprofil som er sammenlignbar med 2.generasjons p-piller. Markedsføringen av preparatet har vært sterk, og Legemiddelverket vil undersøke de norske meldingene for å se om Yasmin i større grad enn eldre p-piller, har blitt brukt av kvinner med risikofaktorer for venetrombose. Biologiske inflammasjonsdempende midler: Remicade (infliksimab), Enbrel (etanercept), Humira (adalimumab) og Kineret (anakinra). Midlene står på overvåkingslista grunnet risiko for alvorlige bivirkninger som blant annet inkluderer utvikling av svulster og maligne sykdommer. I 2003 ble det i Norge meldt fem tilfeller av kreftsykdom: Tre tilfeller for Remicade (malignt melanom, uspesifisert karsinom og brystkreft) og to tilfeller for Enbrel (ovarialt adenokarsinom, B-cellelymfom). Disse tilfellene er vurdert å kunne ha en sammenheng med bruk av tumornekrosefaktor-α-blokkere. Tiden fra behandlingsperiode til kreftsykdommen oppsto, samt begrenset markedsføringsperiode for preparatene gjør nærmere 8

vurdering av årsakssammenheng usikker. Det er også meldt flere tilfeller av malignitet etter bruk av Enbrel og Remicade til WHOs bivirkningsdatabase både i 2003 og foregående år (5). Remicade og Enbrel har vært lengst på markedet og er de mest brukte preparatene i gruppen (6). Faren for malignitetsutvikling er trolig en gruppeeffekt for alle de biologiske inflammasjonsdempende legemidlene, inkludert Humira og Kineret. Både i kliniske studier og ved langtidsoppfølging etter markedsføring er det rapportert tilfeller av lymfom og annen malignitet. Siden tumornekrosefaktor (TNF) påvirker cellulær immunrespons, kan det ikke utelukkes at anti-tnf behandling kan påvirke pasientens forsvar mot malignitet, men en økt forekomst av kreftsykdom er ikke endelig fastslått (7). Leger som bruker disse preparatene i pasientbehandling, samt leger som behandler kreft hos pasienter som får eller har fått behandling med biologiske inflammasjonsdempende legemidler, oppfordres derfor til å sende inn melding om alle mistenkte tilfeller. Muskelrelakserende midler Det har vært et signal i Norge og Frankrike at Esmeron (rokuroniumbromid) forårsaker alvorlige anafylaktiske reaksjoner oftere enn øvrige muskelrelakserende midler. Dette signalet er nå ferdig utredet i Norge, og det ble avholdt et møte på Legemiddelverket i februar 2003 med eksperter innenfor anestesi og allergologi. Det var enighet om at det ikke foreligger tilfredsstillende dokumentasjon for at Esmeron har høyere anafylaksi-risiko enn andre muskelrelaksantia. En uheldig konsekvens av Esmeron-saken har dessuten vært at norske anestesiologer nesten har sluttet å bruke dette preparatet. Dette til tross for at Legemiddelverket hele tiden har anbefalt at preparatet bør brukes når det er behov for raskt innsettende effekt. Samtidig har forbruket av Curacit (suksametonium) økt, noe som er svært uheldig da dette preparatet sannsynligvis er forbundet med større anafylaksirisiko enn Esmeron. På ekspertmøtet ble det presisert at Esmeron er et alternativ til Curacit og at det i mange tilfeller bør foretrekkes framfor dette medikamentet (8). Indikasjonen til Esmeron har derfor blitt presisert til følgende: Muskelrelaksasjon ved generell anestesi særlig når det er ønskelig med raskt innsettende effekt. RELIS/Legemiddelverket samarbeider nå med fagmiljøene for å bedre registreringen av anestesi-relaterte anafylaktiske reaksjoner Norge. Cox-2-hemmere: Celebra (celekoksib), Vioxx (rofekoksib), Dynastat (parekoksib). Cox-2-hemmerne har stått på Legemiddelverkets overvåkingsliste siden de kom på markedet i 2000. Siden den gang er det rapportert et betydelig antall bivirkninger. Legemiddelverket gjorde i 2003 en gjennomgang av alle bivirkninger med cox-2-hemmere og tradisjonelle NSAIDs i årene 1997-2002, til sammen 779 meldte bivirkninger. Det ble registrert alder, kjønn, risikofaktorer, type av bivirkninger, samt bruk av andre legemidler. Det var tydelig at de som fikk bivirkninger av cox-2-hemmere i gjennomsnitt var eldre og sykere i utgangspunktet enn de som fikk NSAIDs. Gjennomsnittsalderen for de som fikk bivirkninger av cox-2-hemmere (n=345) økte fra 67 til 74 år fra 2000 til 2002. Andelen av kvinner var 77%. Undersøkelsen tyder på at selektive cox-2-hemmere i større grad forskrives til pasienter med høy risiko, noe som kan gi et mindre gunstig nytte/risiko-forhold. Kardiovaskulære bivirkninger, i form av hjerteinfarkt, angina pectoris, hjertesvikt og hjerneslag, har vært i fokus for denne gruppen legemidler. I 2003 ble det meldt to tilfeller av hjerteinfarkt, ett tilfelle av hjertesvikt, fire tilfeller av hjerneslag og to av TIA. På europeisk nivå ble det i 2003 gjort en gjennomgang av den gastrointestinale og kardiovaskulære sikkerheten ved bruk av disse legemidlene. Den konkluderte med at nytte- 9

risiko-forholdet fortsatt er positivt, men advarslene i preparatomtalene vedrørende bruk hos pasienter med økt risiko for slike bivirkninger ble innskjerpet. Roaccutan (isotretinoin) Det er sendt inn 14 rapporter om bivirkninger av Roaccutan, hvorav fem er rapporter om cerebrovaskulære forandringer påvist ved isotopundersøkelse av hjernen (SPECT). Fire av disse fem er svært mangelfulle hva angår informasjon om eksponering for isotretinoin. Den femte rapporten beskriver en kvinne som fikk Roaccutane-behandling som 19-åring i 1986. Umiddelbart fikk hun bivirkninger knyttet til hud, hår, slimhinner og nervesystemet ( konsentrasjons- og hukommelsesproblemer, depresjon, parestesier med mer). På grunn av vedvarende plager ble SPECT-undersøkelse gjort i 2002 og 2003, (det vil si 17 år etter seponering). Begge ganger var det uregelmessig, patologisk gjennomblødning i hjernen. Rapportene føyer seg inn i rekken av lignende rapporter fra tidligere år. Legemiddelverket vil i løpet av 2004 sammenstille alle rapportene og forelegge dette for andre europeiske legemiddelmyndigheter. Antipsykotika Midlene står på overvåkingslista blant annet grunnet risiko for kardiovaskulær toksisitet. På EU-nivå er det foretatt en utredning av de ulike midlenes potensiale til å forårsake QTforlengelse. Denne utredningen kan føre til oppdatering av preparatomtalene. I 2003 ble det meldt seks tilfeller av malignt neuroleptika syndrom i Norge, hvorav to var fatale. Dette er en alvorlig, men sjelden, idiosynkratisk reaksjon. Den utvikler seg ofte i begynnelsen av behandlingen, spesielt ved rask opptrapping av dosen (9). Internasjonalt har det dessuten vært fokus på at atypiske antipsykotika kan forårsake glukoseintoleranse og diabetes. I 2003 ble det meldt 2 tilfeller av denne bivirkningen i forbindelse med bruk av Zyprexa (olanzapin). Naturmidler og naturlegemidler Hele denne gruppa står på overvåkingslista i den hensikt å bedre kunnskapen om disse midlene. I 2003 ble det meldt 10 bivirkninger i forbindelse med bruk av disse midlene, hvorav fem ble klassifisert som alvorlige. Et dødsfall ble forårsaket av kvelning ved bruk av Psyllium husk (loppefrøskall). Også alvorlige interaksjoner med reseptbelagte legemidler er rapportert. Legemiddelverket mener at rapporteringen av bivirkninger ved bruk av natur(lege)midler er for lav i forhold til faktisk forekomst, og håper å bedre dette blant annet gjennom å stimulere apotekfarmasøyter til å rapportere bivirkninger. Det er også viktig at leger forsøker å kartlegge pasienters eventuelle bruk av natur(lege)midler ved mistanke om legemiddelbivirkning. Hendelser ved generisk (likeverdig) bytte Hendelser som oppstår ved bytte av likeverdige legemidler ble satt på overvåkingslista i 2003. Det ble rapportert om 46 slike hendelser i 2003. Hyppigst beskrives manglende eller nedsatt effekt av det legemidlet det er byttet til, men også tilfeller der kjente bivirkninger oppstår ved bruk av ett generikum, men ikke et annet. Tre hendelser ble klassifisert som alvorlige. I ett tilfelle førte generisk bytte mellom to enalapril-preparater til at pasienten inntok begge, ble overdosert og fikk blodtrykksfall. En annen pasient opplevde arytmier, også etter bytte mellom to enalapril-preparater. Arytmiene forsvant etter skifte tilbake til det opprinnelige preparatet. I det tredje tilfellet oppsto en allergisk reaksjon med angioødem, urtikaria og blodtrykksfall etter bytte fra ett zopiklon-preparat til et annet. 10

For et fåtalls generika har vi fått flere meldinger om samme problemstilling i forbindelse med generisk bytte. Det kan være aktuelt å følge opp dette med kjemiske analyser av de aktuelle preparatene. Legemiddelverket og RELIS vil fra 1. januar 2005 sette i gang en landsdekkende informasjonskampanje for å stimulere farmasøyter til å rapportere bivirkninger. Dette vil forhåpentligvis gi mer kunnskap om problemer som kan oppstå i forbindelse med generisk bytte. Vi minner om at ved melding av hendelser i forbindelse med generisk bytte er det svært viktig å oppgi nøyaktig preparatnavn og produsent både for opprinnelig preparat og preparat det er byttet til. Andre medikamenter i søkelyset i 2003 Selektive serotoninreopptakshemmere (SSRI) og Efexor (venlafaksin) og bivirkninger hos barn og ungdommer Det var i hele 2003 en diskusjon om bruk av SSRI og Efexor hos barn og ungdommer. Diskusjonen ble ført på flere plan; for det første var det en diskusjon om hvorvidt midlene hadde en dokumentert effekt ved depresjoner hos barn og ungdommer, dernest en diskusjon om det var en økt risiko for selvmordsrelatert adferd som selvmordstanker og fiendtlighet. Oppdatert informasjon om dette finnes i referansene (10) og (11). I 2003 ble det rapportert i alt tre tilfeller av psykiske bivirkninger hos barn og ungdommer som brukte SSRI. Det var en gutt på 13 år som brukte Fontex (fluoksetin) og to jenter på henholdsvis 16 og 17 år som brukte Zoloft (sertralin). Reaksjonene var agitasjon og paranoide symptomer hos den ene, psykotiske symptomer med angst, forvirring og syns- og hørselshallusinasjoner hos den andre, og angst hos den tredje. I den grad SSRIer og Efexor fortsatt brukes hos barn, ungdommer og unge voksne (alder under 30 år) er det særlig viktig at alvorlige psykiske bivirkninger rapporteres til det regionale RELIS. Midlene er nå satt opp på listen over legemidler som er under særlig overvåking (12). Nefadar (nefazodon) Dette antidepressive legemidlet ble trukket fra markedet i 2003 (13). Produsenten oppga dårlig salg som årsak til tilbaketrekningen i Norge. I forbindelse med en revurdering av preparatets nytte-risiko-profil krevde svenske legemiddelmyndigheter at preparatomtalen skulle oppdateres med nye forsiktighetsregler for å unngå alvorlige leverbivirkninger. Produsenten valgte da å trekke legemidlet fra det svenske markedet. Hormonsubstitusjonsbehandling i overgangsalderen Det har de siste årene vært stort fokus på sikkerheten av hormonsubstitusjonsbehandling (HRT) til kvinner i overgangsalderen. Sommeren 2003 ble det publisert resultater fra en britisk undersøkelse (Million Women Study (14)), som bekreftet risikoen for utvikling av brystkreft som tidligere var vist blant annet i amerikanske studier (WHI (15) og HERS(16)). Det vises også til Legemiddelverkets terapianbefalinger (17). Den britiske undersøkelsen viste at dette gjelder bruk av østrogen alene eller tibolon, men at risikoen øker ytterligere ved bruk av kombinasjonspreparater (østrogen-gestagen). Med bakgrunn i disse store studiene, ble nytte-risikoforholdet for bruk av HRT ved osteoporose og osteoporoseprofylakse revurdert på europeisk nivå, og man anbefaler ikke lenger HRT som førstevalg ved disse indikasjonene (18). 11

Acetylcholinesterasehemmere Aricept (donepezil), Exelon (rivastigmin), Reminyl (galantamin). Acetylkolinesterasehemmere brukes i økende grad i behandlingen av Alzheimers sykdom. I 2003 var det om lag 10 000 pasienter som fikk behandling i Norge. Aricept var det dominerende midlet (19). Totalt 16 meldinger om bivirkninger ble mottatt, hvorav 13 var meldinger på Aricept. Ti meldinger ble klassifisert som alvorlige. Det ble rapportert 43 forskjellige reaksjoner. Av disse var 28% gastrointestinale (kvalme, diare, oppkast), og 26% kardiovaskulære (økt QT intervall, sinusbradykardi, supraventriculære ekstrasystoler, synkope, svimmelhet). Ut i fra farmakologiske virkningsmekanismer er dette effekter/bivirkninger man kan forvente ved økt kolinerg stimulering. Effektene er i stor grad doserelaterte. I en norsk studie av acetylkolinesterasehemmere ble det rapportert bivirkninger hos 23% av pasientene, og 9% seponerte på grunn av bivirkninger, de fleste innen fire måneder etter oppstart. 17% seponerte på grunn av manglende effekt (20). Vurderingen av effekt baseres på skjønn fordi det ikke finnes gode biologiske/kliniske målemetoder (21). En firmauavhengig langtidsstudie av donepezilbehandling ble publisert i Lancet sommeren 2004. Man fant at effekten av donepezil hos Alzheimerpasienter er minimal (22). Konklusjonen på den norske undersøkelsen (19) var at det også i Norge er behov for en landsomfattende undersøkelse for å gi sikrere kunnskap om bivirkninger og effekt av behandlingen med acetylkolinesterasehemmere. En av meldingene fra 2003 beskriver en pasient som ble fullstendig pleietrengende på grunn av bivirkninger, men som ble oppegående og selvhjulpen etter seponering av en acetylkolinesterasehemmer. Xylocain Dental Adrenalin Høsten 2003 fikk Legemiddelverket/RELIS mange henvendelser fra tannleger om intense smerter 1-2 timer etter lokalanestesi med dette preparatet. Analyse av ulike produksjonsnummer (batcher) viste at enkelte produksjonsnummer ikke overholdt spesifikasjonskravene for adrenalin og natriummetabisulfitt (antioksidant). Disse produksjonsnumrene ble derfor kalt tilbake fra markedet. Produsenten Dentsply mente at årsaken til forringelsen av produktets kvalitet skyldtes interaksjon med naturgummi som ble brukt i proppen til sylindrettene (23). Disse proppene ble derfor erstattet med propper av syntetisk gummi. Fortsatt finnes imidlertid produkt med gammel propp på markedet, men prøver av de aktuelle produksjonsnumrene analyseres månedlig for å sjekke at de tilfredsstiller produktspesifikasjonene. Det er så langt ikke rapportert problemer med produkt som har ny type propp. Fordi kvalitetsforringelsen av produkt med naturgummi-propp syntes å skje etter en tids lagring, blir det viktig å følge situasjonen en stund framover. Internasjonalt samarbeid Norge deltar i det europeiske legemiddelsamarbeidet og er blant annet representert i Pharmacovigilance Working Party som arbeider med bivirkningsovervåking, samt regelverk på dette området. Norge var representert på 7 av 8 møter i 2003. En rekke nye bivirkningssignaler har vært vurdert og er fortsatt under vurdering. Blant noen av de større sakene kan nevnes: - HRT og risiko for venøs tromboembolisme, brystkreft, slag og nedsatt kognitiv funksjon - Cox-II hemmere og risiko for kardiovaskulære og gastrointestinale bivirkninger - SSRIer og risiko for suicidal adferd, akatisi, aggressivitet, samt seponeringsreaksjoner kontra avhengighet 12

- NSAIDs og risiko for nedsatt kvinnelig fertilitet - Anti-HIV behandling og risiko for lipodystrofi og mitokondrietoksistet - Antipsykotika og risiko for hjerterytmeforstyrrelser - Atypiske antipsykotika og risiko for glukoseintoleranse/diabetes - Makrolid immunosuppressiva og risiko for alvorlige infeksjoner og malignitet ved langtidsbehandling - Isotretinoin og risiko for psykiatriske reaksjoner, samt særskilt program for å redusere risikoen for fosterskade - Epoetiner og risiko for erytroaplasi Oppsummering Rapporter mottatt i 2003 skiller seg ikke vesentlig fra rapporteringsmønsteret fra tidligere år. Totalantallet er høyere enn tidligere og kan skyldes regionaliseringen. For øvrig er det for tidlig å se tydelige resultater av selve regionaliseringen ennå. Det første året har vært preget av store anstrengelser for å få rutinene i gang, særlig på det tekniske planet, både sentralt på Legemiddelverket og ved de enkelte RELIS-sentrene. Rapporten er utarbeidet av Statens legemiddelverk/relis. Kontaktpersoner: Kristin Thorseng Kvande, seniorrådgiver, cand.pharm. kristin.kvande@legemiddelverket.no Pernille Harg, forsker, cand.pharm. pernille.harg@legemiddelverket.no Harald Lislevand forsker, cand.pharm. harald.lislevand@legemiddelverket.no Referanser 1. Harg P, Lislevand H, Buajordet I. Regionalt bivirkningsarbeid: Bedre egemiddelovervåking i Norge. Nytt om legemidler 2002; 25:4 5. 2. Nemnder tilknyttet Statens legemiddelverk. www.legemiddelverket.no/omoss/nemndene.htm (2004-11-11.). 3. Breen AB, Vaskinn TE, Reikvam Å, Skovlund E, Lislevand H, Madsen S. Warfarinbehandling og blødninger. Tidsskr Nor Lægeforen 2003; 123; 1835 7. 4. Ugland HG, Myhr K, Brørs O, Solhaug V. Brain stem infarction associated with bupropion. Pharmacoepidemiology and drug safety 2003; 12: 269. 13

5. WHO Collaborating Centre for International Drug Monitoring. Adverse Drug Reactions (ADR) Database, søk 16. august 2004. 6. Folkehelseinstituttet. Legemiddelforbruket i Norge (1999-2003) 2004: 134. 7. Klinkhoff A. Biological agents for Rheumatoid arthritis. Drugs 2004; 64 (12): 1267 83. 8. Esmeron (rokuroniumbromid) og risiko for anafylaksi hva er status? Nytt om legemidler 2003; 26:3-5. (www.legemiddelverket.no/bivirk/prepfok/esmeron2003.htm (11.11.2004)). 9. Nyquist OG. Hva vet i dag om malignt neuroleptikasyndrom?. Tidsskr Nor Lægeforen 1996; 116 (24): 2879-82. 10. Oppdatert terapianbefaling: Depresjon hos barn og ungdom. www.legemiddelverket.no/terapi/publisert/depresjon-barn.htm (11.11.2004). 11. Kvande KT, Madsen S. Bruk av antidepressive legemidler hos barn og ungdom. Nytt om legemidler 2004; 27: 4. www.legemiddelverket.no/bivirk/prepfok/brukavantidepressivelegemidlerhosbarnogu ngdom.htm (11.11.2004). 12. Legemidler under særlig overvåkning. www.legemiddelverket.no/bivirk/obsliste_12mai2004.pdf (oppdatert 12.05.04) 13. Buajordet I. Nefadar (nefazodon) trekkes fra markedet 1.oktober 2003. Nytt om legemidler 2003; 26: 6. 14. (http://www.legemiddelverket.no/bivirk/prepfok/nefadar.htm (11.11.2004)). 15. Million Women Study Collaborators, Breast cancer and hormone replacement therapy in the Million Women Study. Lancet 2003; 362: 419. 16. Writing Group for the Women s Health Initiative Investigators. Risk and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA 2002; 288:321-33. 17. Herrington DM, Vittinghoff E, Lin F et al for the HERS Study Group. Statin therapy, cardiovascular events and total mortality in the Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS). Circulation 2002; 105: 2962 67. 18. Terapianbefaling: Hormonbehandling av kvinner med menopausale symptomer. Nytt om legemidler 2003; 26:3 4. www.legemiddelverket.no/terapi/publisert/hrt.htm (11.11.2004). 19. Jacobsen S, Harg P. Hormonsubstitusjonsbehandling ikke lenger førstevalg ved osteoporose/osteoporoseprofylakse. Nytt om legemidler 2003; 26:10. www.legemiddelverket.no/bivirk/prepfok/hormonsubstitusjon%20hrt%202003-12- 04.htm (11.11.2004)) 20. Folkehelseinstituttet. Legemiddelforbruket i Norge (1999-2003) 2004: 162. 21. Årsland D, Engedal KA, Nygaard HA, Louhija J, Ulstein I, Holm M. Bruk av kolinesterasehemmere. Tidsskr Nor Lægeforen 2003; 123: 1500-1503. 22. Engedal KA, Brækhus A, Gjerstad L. Effekt av legemidler mot demens. Tidsskr Nor Lægeforen 2004; 124: 1641 1642. 23. AD2000 Collaberative group. Long term donepezil treatment in 565 patients with Alzheimer s disease (AD2000): randomised double-blind trial. Lancet 2004; 363: 2105-2115. 24. Kvande KT, Huse J. Xylocain Dental adrenalin Dentsply : Bivirkninger som følge av mulig kvalitetssvikt. (www.legemiddelverket.no/bivirk/prepfok/xylocaindentaladrenalin-04.htm (11.11.2004)). 14