Hjerneutvikling med hovedvekt på den premature hjernen v/ Jon Skranes, professor I, LBK, DMF, NTNU Normalutvikling Akutte skader Kroniske sekveler
Hjerneutvikling og biomedisinske Prenatalt Genetiske faktorer risikoforhold Påvirkninger av fosteret Sirkulatoriske, infeksjonsbetingete, toksiske (nikotin, alkohol) etc. Perinatalt Prematur fødsel, fødselsasfyxi, infeksjon Postnatalt Nyfødtperioden, pleie, ernæring, oppvekstmiljø, sosialt nettverk, sykdom/skade
Prenatal påvirkning: Gener Miljøfaktorer: FAS, røyking Infections Deep white matter Sekundære hjerneskader
Disposisjon Hva vet vi om hjerneutvikling hos premature barn? Den premature hjerne Akutte hjerneskader hos premature og hjerneutvikling Kroniske sekveler og hjernefungering Nyere bildediagnostikk Veien videre.
Hva kjennetegner hjernen til svært prematurt fødte barn I? GA 24 uker GA 34 uker Sparsomt utviklet sirkulasjon vannskille-områder
Hva kjennetegner hjernen til svært prematurt fødte barn II? Hvit substans: Manglende myelinisering
Hva kjennetegner hjernen til svært prematurt fødte barn III? Cortex: Manglende sulci og gyri GA 30w 34w 40w 44w Xue et al. Neuroimage (38) 2007
Hjernefolding ved terminalder Terminbarn Prematurt født barn
Lokaliserte hjerneskader hos premature barn : 2 hovedtyper Infarkter Blødninger
Germinal matrix
Hjerneblødninger hos premature barn Grad 1 og 2 blødninger Grad 3 og 4 blødninger
Hjerneblødninger hos premature barn
UL funn ved hjerneblødning Ulike grader av PVH / IVH Grad 1 PVH Grad 2 IVH Grad 3 IVH med dilatasjon Mild Moderat Alvorlig
Hjerneblødninger hos premature forts. Grad 4 blødning er egentlig et infarkt Grad 4: parenchymatøs utbredelse med cystedannelse Periventrikulært hemorrhagisk infarkt (PHI)
Hjerneblødning hos premature konsekvenser for hjerneutvikling Hjerneblødning Påvirker myelinisering / connectivity og utvikling av grå substans (cortex, intracerebrale kjerner) JJ Volpe. Lancet Neurol 2009;8: 110
Brain characteristics in ELBW / VLBW children GA 24 uker GA 34 uker Immature circulation / vascular pattern
Hjerneinfarkter hos premature barn periventrikulær leukomalaci fokal PVL Ikke cystisk PVL
PVL forts. Cystisk PVL
MRI karakteristika for PVL (PVL = periventrikulær leukomalaci/hjerneinfarkt i dyp hvit substans) cystiske lesjoner økt signalintensitet diffust i områder i hvit substans og fokalt pga gliose (arrvevdannelse) i periventrikulær hvit substans redusert mengde periventrikulær hvit substans utvidelse av ventrikkelsystemet, spesielt uregelmessige utvidete bakhorn av sideventriklene romsligere forhold på overflaten av hjernen tegn på atrofi av corpus callosum kortikale forandringer tegn på skade i lillehjerne og basalgangliene
Fokal hjerneskade kontra diffus utviklingsforstyrrelse Redusert forekomst av fokale lesjoner Fokale lesjoner ved fødsel kan forsvinne ved termin Diffuse forandringer i hvit substans (DESHI) Affisert connectivity sekundær kortikal påvirkning manglende kortikal vekst og utvikling kognitive og atferdsmessige følger? Hva kan påvirke kortikal vekst? SV: subventricular zone, T: Thalamus, P: Putamen GE: ganglionic eminence, GP: Globus pallidum
Prematurprosjektet i Trondheim MR-funn / klinikk ved 1 års alder VLBW barn født i 1988, 31/35 barn Publisert i -92 og -93 81% hadde avvik i periventrikulær hvit substans 52% hadde dilaterte bakhorn Avvik i centrum semiovale eller dilaterte bakhorn korrelerte med CP og forsinket utvikling Antall områder med avvik i hvit substans korrelerte med antall dager på respirator og med lav GA MR avvik ved 1 års alder predikerte grovmotorisk funksjon ved 6 års alder
50% av barna hadde periventrikulær gliose Barna med gliose skåret lavere på Peabody motortestene, spes. grovmotorikk Ingen sammenheng mellom verbal IQ og MR-funn Barna med gliose occipitalt skåret lavere på visuell persepsjonstest (Picture completion) i WPPSI Barna med bilat. gliose i både centrum semiovale og occipitalt skåret lavere på spatial persepsjonstest (Block design) i WPPSI Sammenheng frontal gliose og ADHD problematikk?
MR funn ved termin hos premature Maalouf et al.: Journal of Pediatrics 1999 29 premature med GA < 30w MRI ved termin 22/29 hadde dilaterte ventrikler 24/29 hadde kantede for- / bakhorn 22/29 hadde økt T 2 signal i hvit substans periventrikulært Sanns. sammenheng MR funn og seinere klinikk
Abnormal MRI ved fødsel og seinere
Hvit substansskade og hjerne- utvikling Diffus hvitsubstansskade medfører: redusert volum av thalamus, reduserte fiberforbindelser (connectivity) mellom thalamus og hjernebark, mangelfull utvikling av assosiert del av hjernebarken, redusert overflate og områder med forandret kortextykkelse. Kliniske konsekvenser: Kognisjon, motorikk, persepsjon, språk, atferd, psykisk CC: corpus callosum, C: N. caudatus, CCx: cerebellar cortex, D: N. dentatus, BP: brain stem / pons
J Volpe (2009): Primære hjerneskader som medfører en kaskade av reaksjoner som igjen fører til destruktive, trofiske og modningsmessige avvik i hjernen med sekundære følger for utviklingen av hvit og grå substans.
Nevrologiske funksjonsforstyrrelser hos for tidlig fødte barn Barn med svært lav fødselsvekt: FV < 1500g (VLBW infants) Barn med ekstremt lav fødselsvekt: FV < 1000g (ELBW infants) Siste tiår: betydelig økt overlevelse av disse barna Overlevelse ca. 85 % for barn med FV < 1000g Redsel for økt forekomst av hjerneskader blant de minste FV < 1000g: alvorlig nevrologisk sekvele hos ca 15-25% Vanligst: mental retardasjon, cerebral parese, synsskader Hos 30-60% : minor signs lettere motoriske vansker, persepsjonsvansker, lærevansker, atferdsforstyrrelser, psykiske Skader hos alle med FV < 750g (GA < 25 uker)???
Tidspunkt for opptreden av symptomer på skade, mén, diagnose Forsinket utvikling Psykososial atferd Kognitive vansker / Atferdsavvik Cerebral parese Alvorlige skader Alder i år 0 1 2 3 4 5 8 10 15
Hva medfører de fokale hjerneskadene?
Figure: Serial MR imaging of brain growth in a normal female preterm infant Infant was born at 25 weeks gestational age she weighed 710 g. The images: slices at the midventricular level and at centrum semiovale from six of the eight MR images obtained between 26 and 39 wk gestational age. Measured values for cerebral volume (triangles) and cortical surface area (circles) are related to relevant image pairs by straight lines. The insert: scatter plot in log-log coordinates of cortical surface area and cerebral volume (diamonds), showing a linear relationship.
Redusert kortikal utvikling og vekst er assosiert med prematuritet og patologisk utkomme.
Maalouf et al. 1999 Affisert cortexutvikling ved termin hos premature med PVL
Cortical GM and CSF volumes at term in premature infants with (n = 21) and without (n = 98) evidence of moderate-severe WM injury (expressed as medians, with 25th/75th centile box, 10th/90th centile error bars, and outliers) Inder, T. E. et al. Pediatrics 2005;115:286-294 Deep nuclear GM volumes as a function of gestational age at birth
Thalamus mapping ved hjelp av Diffusion Tractography Normal Hvit substans skade = frontal/temporal cortex = occipital/parietal cortex = primary motor cortex = primary somatosensory cortex Counsell et al Neuroimage 2007
Veien videre Gener og hjerneutvikling Sårbarhet, beskyttelse Funksjonelle nettverk Hvile, aktivitet Plastisitet Hva kan repareres? Hvordan? Når? Intervensjon Hvordan, når og hvorfor?
Gener og hjerneutvikling Genetisk predisposisjon for preterm hjerneskade? Imaging genetics: anatomi, banesystemer, fmri Mayer-Lindenberg study (2006 og 2007) DARPP-32 gen: Struktur, connectivity, function Liégeois et al. (Nature Neuroscience 2003) FOXP2 gen mutasjon - språkforstyrrelse Hjernevekst gener: ASPM, Ephriner etc. Inflammatoriske gener: COX-2 genotype (Harding et al. 2007) Interleukiner etc.
Funksjonelle data vedr. hjerne-nettverk What fires together wires together Achard S. J Neuroscience 2006; 26(1):63 Hvile fmri kan også gjøres på nyfødte, evt. pretermin (MR kuvøse) Fransson P et al. Proc.Natl.Acad.Sci. USA 2007;104:15531 Kan følge nettverksdannelse hos premature fra fødsel av. Kan vi endre connectivity ved tidlig stimulering? Kan vi reparere connectivity ved tidlig stimulering av premature? Når, hvordan, dose, hvor lenge?????? Seinere stimulering? Førskolealder? RoboMemo og fmri
Funksjonelle data vedr. hjernebarkaktivitet Fransson, Peter et al. (2007) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 104, 15531-15536 Copyright 2007 by the National Academy of Sciences
Visuospatial deficits in patients with early left-hemispheric lesions and functional reorganization of language: Consequence of lesion or reorganization? Karen Lidzba, Martin Staudt, Marko Wilke, Ingeborg Krägeloh-Mann Neuropsychologia 2006; 44 Results Patients with left sided lesions and right hemispheric language production were impaired in visuospatial functions, compared not only to normal controls, but also to patients without right hemispheric language preference. Additionally, the degree of right hemispheric language correlated negatively with performance in visuospatial tasks. Conclusion Visuospatial deficits in patients with early left-hemispheric lesions are a consequence of lesion-induced right hemispheric language organization, thus lending further support to the crowding hypothesis.
The connection matrix ( connectome ) of the human brain The network of anatomical connections linking the neuronal elements of the human brain A structural description is missing Aim: To know how functional brain states emerge from their underlying structural substrate.
Hvorfor har mange premature barn lærevansker? Lettere hjerne patologi PVL gliose (arrvev) / tap av hvit nervefiber substans / påvirket organisering i hvit substans gir affeksjon av motoriske fibre / assosiasjonsfibre / inter-hemisfæriske fibre symptomer i form av lettere motoriske vansker: dårlig øye-hånd koordinasjon, skrivevansker, tumler/fomler perseptuelle vansker: visuelle, visuo-motoriske, spatiale visuelle forstyrrelser: redusert skarpsyn / dybdesyn, skjeling, synsfeltaffeksjon frontal affeksjon: ADHD, nedsatt arbeidshukommelse
Hvorfor har mange premature barn lærevansker forts. Lettere hjerne patologi forts. skade på kortikalt vev epileptisk aktivitet skade i lillehjernen, hippocampus, basalganglier multiple kognitive defekter problemer med å bearbeide kompleks informasjon logisk resonnering, spatial orienterende evner problemer med simultan informasjons-bearbeiding språkvansker: ekspressive / impressive hørselsproblemer emosjonelle vansker/psykiske problemer Omgivelsesfaktorer / Sosio-økonomiske faktorer Ukjente faktorer: genetiske