Psykofarmakologi hos barn og biologiske premisser Avdelingssjef Trond Oskar Aamo Avdeling for klinisk farmakologi St. Olavs Hospital HF Oslo 11. juni 2012
Agenda Generelle aspekter Farmakodynamiske faktorer Farmakokinetiske faktorer Konklusjoner
Hovedtrekk i hjernens utvikling etter gestasjonen Nevralrøret er ferdig dannet uke 3-4 Første dannelse av gyri og sulci i uke 15 Alle større gyri og sulci er ferdig dannet i uke 28 (bortett fra occipetallappen) De aller fleste gyri (sekudære og tertiære er på plass ved fødsel Endring etter fødsel skjer ved endring Tetthet av celler Modning av subcortikale områder % av det voksen størrelse 80% ved ca. 2 årsalder 95% ved ca. 6 års alder
Lenroot & Gied, 2006
Nevralrør og ventrikler hos embryo http://www.med-utv.uio.no/dlo/mikro/index.php?articleid=5038
Hjernens utvikling etter gestasjonen- nervecellene Nevralrøret er ferdig dannet 3-4 uker Differensiering av nevralrøret med utgangspunkt i den celledelingssonen i uke 4-12 Multiplikasjon og migrasjon av celler i uke 12-20 Planlagt celledød i fra uke 24 til ca. 4 uker etter fødsel (ca. 50% av cellene elimineres)
Hjernens utvikling etter gestasjonen- myelinisering Begynnende myelinisering fra uke 29 Proksimalt før distalt Sensorisk før motorisk Projeksjon før assosiasjon De fleste av de større nervebaner er myelinisert tidlig barndom Myelinisering fortsetter opp i 20-30 års alderen
Lenroot & Gied, 2006
Hjernens utvikling etter gestasjonen- synapseutvikling Proliferasjon og organisering av synapser begynner rundt uke 20 Voldsom utvikling og har ved 2 års alder et antall som er i størrelsesorden 50% > enn hos voksne Stor regionale forskjeller når maksimal synapsetetthet nås Synsbark rundt 4 mnd. etter fødsel Pre-frontal cortex rund 4 års alder Stort tap av synapser frem til 5-6 års alder deretter en mer stabil situasjon, men med kontinuerlig endring
Psychopharmacology in Children Irving Kuo M.D. Central Arkansas Veterans Healthcare System Figure Legend:
Absorpsjon FARMAKOKINETIKK = kroppens håndtering av legemidlet Bundet legemiddel Fritt legemiddel Distribusjon Metabolisme Ekskresjon FARMAKODYNAMIKK = legemidlets virkning på kroppen Reseptor Ionekanal Endret cellulær funksjon Endret klinisk respons
Noen ganger er den mest fornuftige måte å bruke evidensbasert kunnskap på, å huske hvor lite evidens vi har..
Overføring av signal mellom nerveceller Pre-synaptisk Autoreseptor Vesikulære transportprotein (VMAT, VIAAT, SV2A etc.) Enzym som bryter ned transmitter P r e i s y n a p t i s k n e v r o n Enzym som bryter ned transmitter Enzym som danner transmitter Vesikler m/ transmitter Pre-synaptiske spenningsavhengie ionekanaler (Na +, Ca 2+ ) Post-synaptiske G-proteinkoblede reseptorer Post-synaptisk transmitteravhengige ionekanal P o s t i s y n a p t i s k n e v r o n Pre-synaptisk heteroreseptor Pre-synaptisk transportprotein Post-synaptiske reseptorer
Metylfenidat og amfetamin- virkningsmekanisme Metylfenidat Amfetamin Metylfenidat
Never give up
Generell farmakologi Trond Oskar Aamo Avdeling for klinisk farmakologi, St. Olavs Hospital/ Lade behandlingssenter Trondheim 15.09.2011
SSRI og blodplater- hudblødninger
D2 5-HT2A 5-HT2C 5-HT1A 5-HTreuptake NAreuptake 1 2 M1 H1 Klozapin + +++ +++ ++** 0 0 +++ ++ +++ +++ Olanzapin ++ +++ +++ ++** 0 0 + + ++ ++++ Risperidon +++ ++++ ++ ++** 0 0 +++ +++ 0 ++ Quetiapin + ++ + ++** 0 0 +++ + + ++ Ziprasidon +++ ++++ +++ +++ + + + + + ++ Aripiprazol ++++ +++ ++ +++ 0 0 ++ 0 0 ++ Sertindol +++ ++++ ++ ND 0 0 +++ +++ + + Haloperidol +++ ++ + + 0 0 + + + + Amisulprid +++* 0 0 0 0 0 0 0 0 0 *Pre-synaptic auto receptor blocade at low dosages (< 200 mg/day) and potent post-synaptic blocade at high dosages (> 400 mg/day) + = antagonist + = agonist ** = indirect or direct effect ++++ = very strong +++ = strong ++ = moderate + = weak 0 = no effect ND = no data Etter Richelson & Souder 2000, Tandon et al.1997, Leysen et al.1998, Ichikawa et al. 2002, DeLeon et al. 2004
1 -reseptor blokade Postural hypotensjon Svimmelhet Tachycardia Nesetetthet
M1-reseptorblokade Bivirkninger Munntørrhet Sinus tachycardia Obstipasjon Urinretensjon Synsforstyrrelser Svekket kognisjon
H1-reseptor blokade Bivirkninger Tretthet Vektøkning Svekket psykomotorikk Potensering av andre CNS-dempende legemidler
Absorpsjon FARMAKOKINETIKK = kroppens håndtering av legemidlet Bundet legemiddel Fritt legemiddel Distribusjon Metabolisme Ekskresjon FARMAKODYNAMIKK = legemidlets virkning på kroppen Reseptor Ionekanal Endret cellulær funksjon Endret klinisk respons
Farmakokinetikk- aldersavhengige faktorer
6-8 7 7 1-3 2-3 1-2 1-2 1-2 0,5-2 0,5-2 0,5-2 0 7 0,5 6 18 Tid (dager) Tid (år) 6-8 = ventrikkeltømmingshastighet i timer 7 = ph i ventrikkel = intestinal motilitet = proteinmengde Bendetti MS & Baltes EL, 2003 Bartelink, IH et al., 2006 Kurz et al. 1977
Vanninnhold Fettinnhold Proteinbinding T1/2 = 0,693 x Vd Cl Enzymaktivitet Leverfunksjon Nyrefunksjon
Endringer i sammensetningen av ECF, ICF, fett, protein og annet % av kroppsvekt Shirkey HC, ed. Pediatric therapy, 6 th ed. St. Louis, MO: Mosby, 1980:17-20
Vanninnhold Fettinnhold Proteinbinding T1/2 = 0,693 x Vd Cl Enzymaktivitet Leverfunksjon Nyrefunksjon
CL = Clearance = Den mengde plasma som renses for legemiddel per tidsenhet
Metabolisme NH2 NH2 NH2 CYPenzymer o.a. FASE I Glukuronsyre, sulfat, glycin etc. FASE II OH O-GLUKURONID
CYP-enzymer og navnsetting CYP2D6 CYTOKROM P450 FAMILIE > 40% SUBFAMILIE >55% ENKELTENZYM
Metabolisme-fase I Alder Enzym < 2år 2-11 år Ungdom Voksne CYP1A2 0 0 CYP2C9* 0 0 CYP2C19* 0 0 CYP2E1 0 0 0 CYP2D6* 0 0 0 *Genetisk polymorfisme = redusert nivå = redusert nivå 0= som hos voksne - = ikke påvist CYP3A4 0 0 CYP3A7 - - MAO A 0 0 0 MAO B 0 0 Karboxylesterase 0? 0? 0 Epoksid hydroksylase 0? 0? 0 Benedetti & Baltes, 2003 Bartelink et al. 2006 Anderson, 2010
Metabolisme-fase II Alder Enzym < 2år 2år - ungdom Voksne Acetylering 0 0 N-acetyltransferase (NAT1 og NAT2*) Metylering (S-, N- og O- metyltransferaser) Tiopurinmetyltransferase (TMPT*) 0 0 0 0 0 0 0 Glukuronidering (UGT) 0 0 *Genetisk polymorfisme = redusert nivå = redusert nivå 0= som hos voksne Sulfatering (SULT) 0 0 Konjugering med aminosyrer 0 0 Konjugering med glutation (GST) 0 0 Benedetti & Baltes, 2003 Bartelink et al. 2006 Anderson, 2010
Farmakokinetikk og alder Nyfødte/ Barn/ Etter pubertet/ Aldersgruppe spebarn før pubertet voksne Absorpsjon Distribusjon Albumin Metabolisme Fase I-CYP UGT Nyrefunksjon
Farmakokinetikk- aldersuavhengige faktorer
Fordeling av enzymaktivitet i den kaukasiske befolkningen CYP2D6 CYP2C9 og 2C19 CYP1A2 og CYP3A4 Spigset 2001
CYP2D6 genotype og enzymaktivitet 5-10% 1-3% homozygot genduplikasjon/amplifikasjon (UM) PM Ca. 35% heterozygot EM
Genetisk polymorfisme CYP2D6 KODEIN MORFIN UDPGT CYP3A4 KODEINGLUKURONIDER NORKODEIN CYP2D6 Mangler hos 5-10% av den kaukasiske befolkningen. Ved samtidig bruk av paroxetin (Seroxat ), terbinafin (Lamisil ), bupropion (Zyban ) og levomepromazin (Nozinan )
Fase I Fase II Urin Atomoxetin CYP2D6 CYP3A4 CYP1A2 CYP2C19 CYP2A6 CYP2C19 CYP3A4 CYP1A2 2-karboksyatomoxetin 2-hydroxymetylatomoxetin 4-hydroxyatomoxetin (80%) N-desmetylatomoxetin Hydroksy- 2-karboksyatomoxetin Dihydroxyatomoxetin N-desmetyl- 4-hydroksyatomoxetin G L U K U R O N I D E R Atomoxetin (< 3% utskilles i uforandret form)
AKF- Trond Aamo -2012
serum concentration (µmol/l) Serumkonsentrasjon av lamotrigin fordelt på dose 70 60 50 40 30 20 10 0 0 200 400 600 800 1000 daily dose (mg) n = 1733 prøver av 829 pasienter (A. Reimers 2004)
0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 cdr cd ratio for lamotrigine in children according to age 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 Kutschera Sund & Reimers, 2005 age (years)
Konklusjoner Synaptisk plastisitet viktig mekanisme i den fasen det er aktuelt å starte farmakologisk behandling Bivirkninger er i stor grad forutsigbare Store interindividuell forskjell i farmakokinetikk Aldersavhengige faktorer Aldersuavhengige faktorer Serummålinger kan gi nyttig beslutningsmessig informasjon