1 HENSIKT Hensikten med SOP-en (Standard Operating Procedure/retningslinje) er å beskrive hvordan legemiddelhåndtering i kliniske studier bør gjennomføres. Retningslinjen skal sikre at legemiddelhåndtering i studien blir planlagt, tilrettelagt, utført og avsluttet på en effektiv og hensiktsmessig måte og i henhold til internasjonale og nasjonale lover, forskrifter og ICH Guideline for Good Clinical Practice (GCP) spesifisert under pkt. 6.1 i retningslinje - Overordnet retningslinje. 2 OMFANG Retningslinjen er veiledende for alle kliniske legemiddelutprøvinger som gjennomføres ved Oslo universitetssykehus HF. Dersom sponsor er ekstern, f.eks. et legemiddelfirma, kan sponsors retningslinjer eller SOP-er benyttes, forutsatt at disse er i tråd med internasjonale og nasjonale lover, forskrifter og GCP. 3 ANSVAR Sponsor har overordnet ansvar for at denne retningslinjen følges. Sponsors oppgave kan delegeres. Ved Oslo universitetssykehus HF er sponsors oppgaver delegert jf. Retningslinjen for roller og ansvar i kliniske legemiddelutprøvinger. Hovedutprøver er ansvarlig for håndteringen av studielegemiddel og legemiddelregnskap for den aktuelle studien på sitt studiested. Hovedutprøver kan delegere håndtering av studielegemiddel. Ved delegering, skal oppgavefordelingen for håndtering av studielegemiddel dokumenteres i skriftlig avtale og/eller i delegeringslogg tilhørende aktuelle studie og studiested. Oppgavene kan delegeres til farmasøyt eller studiesykepleier, se delegeringslogg (norsk), delegeringslogg (engelsk). Den til enhver tid gjeldende delegeringslogg skal finnes i studiepermen (ISF). Oppgaver som defineres som tilvirkning (produksjon av legemidler, merking av legemidler, ompakking osv) kan ikke delegeres. Slike oppgaver skal ivaretas av en institusjon med tilvirkertillatelse (legemiddelprodusent, apotek med tilvirkertillatelse mm). Sponsor har ansvaret for at det er etablert avtale med tilvirker av studielegemidlene. Hovedutprøver har ansvaret for arkivering av studiedokumentasjon for sitt senter. 4 FREMGANGSMÅTE OG ARBEIDSFORDELING Krav til dokumentasjon for studielegemiddel Dokumentasjon på studielegemiddel skal sendes inn til SLV som en del av søknaden om ny klinisk studie. Opplysninger om oppbevaring, holdbarhet, blandbarhet, HMS/vernetiltak og nødvendig utstyr for gjennomføring av studien må fremskaffes. For registrerte legemidler, kan man henvise til preparatomtalen (SPC). For legemidler uten markedsføringstillatelse og godkjent SPC eller legemidler som brukes utenom spesifikasjonene for markedsføringstillatelsen (for eksempel ny indikasjon eller dosering), skal Investigator s Brochure sendes inn som en del av søknaden. Placebo/blinding av studielegemiddel Placebo skal fortrinnsvis ha identisk utseende, smak og lukt som aktivt legemiddel og produseres enklest av den som produserer aktivt legemiddel. Skrevet ut: 19.08.2011 Side 1 av 8
Produsent vil måtte vurdere muligheten for å blinde enkelte legemidler som tilberedes til enkeltpasienter, f.eks. injeksjon/infusjon, kapsler etc i henhold til planlagt studiedesign. Merking av studielegemiddel Merking av studielegemidler er viktig for å vise at forsøkspersonen/pasienten inngår i en klinisk studie. En slik merking av studielegemiddel skal gjennomføres i henhold til veiledning til forskrift om klinisk utprøving 4-4: Veiledning til Forskrift av 30. oktober 2009 om klinisk utprøving av legemidler til mennesker. Dette er å anse som en minimumsmerking. Hovedutprøver/nasjonal koordinerende utprøver må vurdere om dette er tilstrekkelig, eller om det er behov for andre opplysninger i tillegg. Anbefalt tilleggsmerking: Utleveringsdato (forenkler monitorering) Oppfordring om retur av emballasje og eventuelt ubrukte legemidler Fullt navn på pasient som får legemiddel med seg hjem Antall tabletter/doser Annen viktig informasjon relatert til merking av studielegemiddel: Merkingsforslag skal i utgangspunktet være på norsk. Hvis studielegemiddel utelukkende skal håndteres av helsepersonell, kan det søkes om unntak fra kravet om norsk merking. Preparater med markedsføringstillatelse som inngår i utprøvingen, skal også merkes iht. bestemmelsene. Eksempel på merking av hvert enkelt studielegemiddel skal inngå i søknaden til SLV. Eventuell ommerking og utvidelse av holdbarheten for studielegemidlene skal dokumenteres. Leveranse av studielegemiddel Legemidler registrert i Norge skaffes via apotek. Legemidler registrert i andre land enn Norge, skaffes via apotek med søknad om godkjenningsfritak til SLV. Ved ønske om bruk av legemidler som ennå ikke er godkjent, må man forsøke å få en avtale med legemiddelfirma om leveranse til studien. Ved bruk av legemidler som må produseres særskilt til studien, må det inngås avtale med produsent, f.eks. sykehusapotek eller Folkehelseinstituttet. Totalt medikamentbehov i studien og forventet gjennomføringstid for studien vurderes mot holdbarhet og ev. behov for å fordele produksjonen på flere batcher. Pakningsstørrelser vurderes mot planlagt dosenivå. Følgende bør avklares: Leveringstid Generell pakking og merking av legemidler for alle pasienter eller legemidler pakket til den enkelte pasient (aktuelt for blindede studier). Oppbevarings- og transportbetingelser for studiemedisinen må klargjøres med studieansvarlig ved samarbeidende apotek/studiested og produsent av legemidlene. Avtale hvem som skal ha ansvar for at tilstrekkelig legemiddel er tilgjengelig i løpet av studien og bestille ved behov. Mottak av studielegemidler til senter/sykehus Alle mottak av studielegemidler skal kontrolleres mot fraktpapirer. Følgende kontrolleres: Batchnr Skrevet ut: 19.08.2011 Side 2 av 8
Holdbarhet Virkestoff/styrke/mengde Antall Eventuelle id-nummer på legemidlene må kontrolleres Oppbevaringsbetingelser Temperatur og andre oppbevaringsbetingelser under transport kontrolleres. Ved avvik settes forsendelsen i karantene mens man avventer avklaring på om legemidlene kan benyttes videre i studien. Kvittering for mottak sendes til avsender som avtalt. For legemidler produsert eller pakket spesielt for studien skal det foreligge dokumentasjon om: innholdsstoffer analysesertifikater eventuell dokumentasjon på fremstilling For legemidler som er produsert hos legemiddelindustrien, vil normalt analysebevis følge med forsendelsen. Legemiddelregnskap Alle studielegemidler skal være sporbare gjennom hele studien. Det skal føres regnskap for alt studielegemiddel. Alle prosesser skal registreres: Mottak Utlevering Retur fra pasient Retur til hovedutprøver/nasjonal koordinerende utprøver Destruksjon Legemiddelregnskap skal føres i en studiespesifikk logg tilpasset den enkelte studie. Det bør føres et skjema pr. legemiddel, styrke og pakningsstørrelse. Følgende må dokumenteres for alle bevegelser: Utlevert til hvilken forsøksperson på hvilket forsøkssted Virkestoff Styrke/dose/mengde Batchnummer Holdbarhet Eventuelt id-nummer for legemiddel (kit-nr el lign) Eventuell produsent Maler for forskjellige medikamentregnskap finnes som vedlegg: Mal legemiddelregnskap-en styrke-variabel batch-holdbarhet brukes i studier uten særskilt studielager av legemiddel, hvor leverandør kan variere. Mal legemiddelregnskap-en styrke-batch med retur brukes i studier med kun en leverandør, f.eks. ved særskilt studielager Skrevet ut: 19.08.2011 Side 3 av 8
Mal legemiddelregnskap-mottak-utlevering-retur-destruksjon brukes i studier hvor man også vil bruke dette skjemaet for å registrere retur av legemiddel fra pasient. Det anbefales å lage en oversikt over hver batch med legemidler som er brukt i studien ved studieavslutning. Drug reconciliation form. Oppbevaring av studielegemidler Studielegemidler skal oppbevares jf. det enkelte legemiddels oppbevaringsbetingelser. Det skal føres temperaturlogg der legemidlene oppbevares, uansett oppbevaringsbetingelser. Temperaturen skal monitoreres ved hjelp av kalibrerte termometre. Studielegemidler skal oppbevares på adgangskontrollert/låst lokale og atskilt fra andre legemidler. Dersom det oppbevares legemidler til ulike studier i samme lokale, skal legemidlene holdes adskilt og lageret må være tydelig merket. Returmedisin oppbevares forsvarlig og innelåst på avtalt og merket oppbevaringsplass og klart adskilt fra andre studielegemidler/andre legemidler. Legemidler i gruppe A skal oppbevares innelåst. Legemidler i gruppe B skal oppbevares innelåst dersom ikke andre oppbevaringssystemer sikrer tilsvarende sikkerhet. Avvik fra oppbevaringsbetingelser skal dokumenteres og legemidlets videre holdbarhet vurderes i hvert tilfelle (Note to File, utskrift/kopi av temperaturlogg eller lignende). Hovedutprøver/nasjonal koordinerende (ved monitor)/ produsent kontaktes for å gjøre en vurdering av avviket. Rutiner og tiltak ved avvik fra oppbevaringsbetingelsene bør være avklart før oppstart av studien. For studier initiert av legemiddelindustrien, vil det være sponsor som gjør avviksvurderingen og eventuelt frigir legemidlene for bruk. Forslag til temperaturlogg Randomisering Randomisering skjer iht. planlagt pasientfordeling i protokoll. Se også Retningslinje for datahåndteringsplan. Randomisering som avslører behandlingen i blindede studier må foretas av personer som ikke er eller kan bli involvert i behandling av pasienter i studien Rekvirering Rekvirering av studielegemiddel fra apotek må gjøres av lege. Oppgaven kan ikke delegeres til sykepleier eller andre medarbeidere. Rekvirering av studielegemidler fra apotek skal skje skriftlig ved bruk av rekvisisjonsskjema. Rekvisisjonen arkiveres. Rekvirering kan også skje elektronisk, f.eks. ved bruk av Cytodose til rekvirering av cytostatika. Man følger da de rutiner for elektronisk signatur som er etablert på det enkelte sykehus. Rekvisisjonsskjemaet og ev. tillegg skal dateres og signeres av den/en av de som har rekvisisjonsrett jf. delegeringsloggen i gjeldende studie. Andre mer spesifikke rutiner kan avtales for den enkelte studie og må dokumenteres skriftlig. Informasjon til forsøkspersonene Utføres av hovedutprøver/utprøver eller av den/de som er delegert oppgaven med informasjon til forsøksperson jf. delegeringsloggen. Forsøkspersonene må informeres om: Studielegemidlene, ev. forholdsregler og bivirkninger Skrevet ut: 19.08.2011 Side 4 av 8
Oppbevaringsbetingelser for studielegemidlene og gjøres spesielt oppmerksom på om legemidlene ikke tåler høye/lave temperaturer, ev frost og hvordan de skal forholde seg dersom det skjer. Praktiske opplysninger om hvordan de skal forholde seg ved vanlige problemer som kan oppstå underveis, f.eks. ved glemt dose, ved oppkast/diare e.l. Spesiell opplæring må gis hvis forsøkspersonene skal tilberede injeksjonsmedisin. Det må dokumenteres i CRF og pasientjournal at informasjon om studielegemidlene er gitt til forsøkspersonen. Utlevering Studielegemiddel skal utleveres fra apotek eller studiested. Det må avklares hvilke opplysninger som skal påføres legemidlene i forbindelse med utlevering. Vanligvis inkluderer dette: Legens navn, Pasientnummer, Pasientinitialer og Utleveringsdato Rutiner rundt eventuelle studiespesifikke prosedyrer må avklares, som for eksempel avrivbare etiketter som skal klistres i pasientens CRF. Forsendelse av studielegemidler Dersom direkte utlevering ikke er mulig, kan legemidlene sendes pr. post eller annen transportmåte til forsøkspersonen. Postforsendelser pakkes forsvarlig. Ytteremballasjen må merkes godt med eventuelle transportbetingelser, f.eks. Tåler ikke frost eller Oppbevares i kjøleskap. For legemidler som ikke tåler frost eller høy temperatur, må det tas spesielle forholdsregler ved utlevering og utsending i perioder på året hvor det er fare for avvik under transport/postforsendelse. Postforsendelser bør sendes med frostindikator sammen med legemidlene og boksene/eskene merkes tydelig på utsiden når dette kan være et problem. Skulle studielegemidlene bli skadet under transport/forsendelse, (f.eks frostindikator bli utløst), må forsøkspersonen kontakte studiesenteret snarest. Informasjon om kontaktpersoner osv bør legges ved i pakken. Skjer dette skal nye legemidler sendes ut, dersom ikke annen prosedyre er avtalt i gjeldende studie. Administrering av studielegemidler Studielegemidler skal administreres/brukes og dokumenteres slik det er beskrevet i den godkjente studieprotokollen. Dersom legemidlene skal doseres individuelt til den enkelte forsøksperson (f.eks. cytostatika), må det foreligge en skriftlig ordinasjon fra lege i forkant. Generell prosedyre ved administrering av legemidler til pasienter ved aktuelle HF skal følges, dersom ikke annet er spesielt beskrevet i protokollen. Retur Alle legemiddelrester og/eller tom emballasje skal returneres til studiesenteret, dersom ikke annen prosedyre er beskrevet i protokollen. Forsøkspersonene må informeres om dette ved studiestart og underveis i studien. Det skal avtales når og hvordan restlegemidler skal returneres, fortrinnsvis ved neste studiebesøk. Eventuelt at retur sendes pr. post i tildelte returkonvolutter. Studielegemidlene telles ved retur og compliance registreres. Destruksjon Skrevet ut: 19.08.2011 Side 5 av 8
Studielegemidler (inklusive returlegemidler og tom emballasje) skal ikke destrueres før endelig godkjenning for dette foreligger fra hovedutprøver/nasjonal koordinerende utprøver. Dersom det er avtalt fortløpende destruksjon, kan legemidlene destrueres etter telling/produksjon (f.eks cytostatika), jf. avfallshåndteringsrutinene ved det enkelte HF. Studielegemidlene destrueres på senteret eller sendes til apoteket eller ekstern sponsor for destruksjon etter avtale for den enkelte studie. All destruksjon underveis i studien samt destruksjon av legemiddelrester ved avslutning av studien skal dokumenteres og dokumentasjonen oppbevares i studiearkivet (ISF). Avblinding/bryting av kode i blindede studier Rutiner for avblinding i blindede studier må avtales før studiestart. Se Retningslinje for randomisering, blinding og avblinding. Tilbakekalling av legemidler Det må finnes et system for tilbakekalling av legemidler dersom det skulle oppstå problemer med studielegemidlene. Gode dokumentasjonsrutiner og legemiddelregnskap sikrer sporbarhet i forhold til hva enkeltpasienter har mottatt av legemidler og hva som finnes på lager hos studiesenteret og muliggjør en rask identifisering av berørte pasienter og omfanget av legemidler som må kalles tilbake. Tilbakekalling av legemidler må dokumenteres og en Note to File må lages for å beskrive hendelsesforløpet og hvilke tiltak som ble iverksatt for å lukke saken. Avslutning og arkivering Ved avslutning av studien skal legemiddellageret avvikles og all dokumentasjon av legemiddelhåndtering og rutiner for legemiddelhåndtering i studien (f.eks. retningslinjer) arkiveres i minst 15 år etter at siste pasient gikk ut av studien. Alle utleverte legemidler bør leveres tilbake til senteret, enten det er ubrukt medikament eller tom emballasje. Returnerte legemidler telles opp og compliance beregnes eventuelt. Tilberedning til enkeltpasienter Rekvisisjonsskjemaer (skriftlige eller utskrift av elektroniske) til enkeltpasienter skal arkiveres. Eventuelle mastere for lab-arbeidssedler arkiveres og annen beskrivelse av tilberedning av legemidler til enkeltpasient skal arkiveres. Merk at lab-arbeidssedler for tilberedning til enkeltpasienter på apotek eller andre steder er å regne som kildedokumenter og skal bl.a. inneholde batchnummer og holdbarhet på alle inngående substanser. Batchdokumentasjon for studielegemidler For registrerte legemidler er det tilstrekkelig å arkivere dokumentasjon om produsent, batchnummer og holdbarhet og henvise til produsentens dokumentasjon for hver batch som er benyttet, siden produsent er pålagt å arkivere denne dokumentasjonen. For legemidler produsert eller pakket spesielt for studien, skal all dokumentasjon om innholdsstoffer, prosedyrer, analysesertifikater osv. arkiveres. Kodekonvolutter skal arkiveres. Uåpnede kodekonvolutter skal arkiveres fortsatt uåpnet som dokumentasjon på blinding. Åpnede kodekonvolutter skal være signert og datert, ev. med tilhørende Note to file eller annen kommentar iht. rutiner avtalt for studien. Skrevet ut: 19.08.2011 Side 6 av 8
5 AVVIKSBEHANDLING Avvik vedrørende behandling av helseopplysninger skal skje i samsvar med sykehusets interne avvikssystem i virksomhetsportalen (lenken virker kun fra intranettet). Avviksbehandling for øvrig skal skje i samsvar med retningslinje Lukking av avvik. Dokumentasjon av avvik i forhold til denne prosedyren gjøres også i hht Retningslinje Note-to-file. Det lønner seg å se for seg de vanligste feilene før oppstart og ha en prosedyre klar for hvordan man løser det enkelte problem. Eksempler: Pasienten glemmer å ta dosen Temperaturavvik ved oppbevaring/forsendelse 6 REFERANSER 6.1 EKSTERNE REFERANSER Forskrift av 30. oktober 2009 om klinisk utprøving av legemidler til mennesker Veiledning til Forskrift av 30. oktober 2009 om klinisk utprøving av legemidler til mennesker. ICH Guideline for Good Clinical Practice (GCP) E6 (R1) 6.2 INTERNE REFERANSER Retningslinje Datahåndteringsplan Retningslinje Randomisering blinding og avblinding Retningslinje Note to file Retningslinje Lukking av avvik Mal Avtale apotek 7 VEDLEGG Mal Rekvisisjon Mal Temperaturlogg Mal Legemiddelregnskap-en styrke-variabel batch-holdbarhet Mal Legemiddelregnskap-en styrke-batch med retur Mal Legemiddelregnskap-mottak-utlevering-retur-destruksjon Mal Destruksjonslogg Mal Studiemedisin totaloversikt Mal Økonomisk avtale apotek-sponsor Skrevet ut: 19.08.2011 Side 7 av 8
8 DEFINISJONER Retningslinje Definisjoner Skrevet ut: 19.08.2011 Side 8 av 8