Profylakse mot varicella etter eksponering.

Profylakse mot varicella etter eksponering. Cand.pharm Jeanette Schultz Johansen jeajoh@ous hf.no 1

Varicella zoster virus (VZV) Primærinfeksjon gir varicella eller vannkopper. Endogen reaktivering av latent VZV gir herpes zoster eller helvetesild. 2

Spredning og smitte VZV spres via dråper og aerosoler fra nasofaryngs fra 1 2 dager før start av utslett. Viruset kan overføres til alle blemmene har fått skorper. SVÆRT smittsomt. Herpes zoster kan smitte og gi primærinfeksjon med varicella (også lokalisert herpes zoster) 3

Smitte i sykehus VZV er svært labilt, usannsynlig at det smitter via ikke levende materiale. Smitter mest effektivt ved nærkontakt, men kan også smitte via luftbåren smitte. Hva regnes som signifikant eksponering? Deling av rom med smittet pasient Lek eller direkte kontakt innendørs. 4

Vannkopper/varicella Vanligvis en mild sykdom, med vesikulært eksantem, feber og generell sykdomsfølelse. For enkelte kan sykdommen være svært alvorlig og dødelig. Kilde: Uptodate 5

Komplikasjoner av varicella Sekundære bakterielle infeksjoner Invasive infeksjoner (f. eks pneumoni) CNS komplikasjoner, encefalitt, cerebellær ataksi. Død Fosterskade (1 2 %), hvis mor blir smittet i de første 20 ukene. Størst risiko fra uke 13 20. 6

Hvem har økt risiko for komplikasjoner? Alder: voksne nyfødte/premature Status på immunforsvaret Graviditet 7

Immunitet De fleste opplever kun varicella en gang. T celle responsen er viktig for å stoppe virusreplikasjonen, og for å hindre VZV reaktivering til herpes zoster. Det dannes nøytraliserende antistoffer ofte i høye titre som varer lenge og som hindrer ny infeksjon (men ikke zoster) 8

Beste forebyggende tiltak? Varicella som en del av barnevaksinasjonsprogrammet.? Det er foreløpig ingen generell anbefaling om bruk av vannkoppevaksine i Norge. Ikke et tema i denne forelesningen!!! 9

Tidsvindu fra eksponering til infeksjon Ref: Heininger U, Seward JF. Varicella. Lancet 2006; 368: 1365-76. 10

Posteksponeringprofylakse (PEP)muligheter. Aktiv immunisering med vaksine Passiv immunisering med immunglobulin Antiviral profylakse 11

Barn kontra voksne De fleste voksne har gjennomgått sykdommen og har immunitet Ingen studier av posteksponeringsprofylakse hos voksne Må ekstrapolere studier fra barn til voksne (vanligvis andre veien). 12

Vurdering av PEP Har pasienten immunitet? F. eks. tidligere infeksjon, vaksinasjon. Er det sannsynlig at eksponeringen har resultert i en infeksjon? Har pasienten større risiko for varicella komplikasjoner enn det generelle populasjonen? 13

Aktiv immunisering med vaksine Vaksine gitt til friske barn innen tre dager etter kontakt med smittede søsken, reduserer sykdomsrate og alvorlighetsgrad av sykdom (1). Alternativ for friske uten kontraindikasjoner mot vaksine. f.eks friske søsken av immunkompromitterte 1. Macartney K, McIntyre P. Cochrane Database Syst Rev. 2008; nr.3 :CD001833. 14

Immunglobuliner begreper I litteraturen finnes ulike begreper: VZIG Immunglobulin fra plasmadonorer utvalgt på grunn av høyt antistofftiter mot varicella zoster virus. ZIG Immunglobulin fra pasienter som nylig har hatt herpes zoster kalles zoster immunglobulin. VZIG og ZIG har vist lik effekt. 15

Passiv immunisering med immunglobulin Forsøk med tilførsel av immunglobulin som forebygging av varicella startet på 60 tallet Liten randomisert kontrollert studie (6 søskenpar) viste at ZIG gitt innen 72 timer kunne forebygge varicella hos friske barn (1). Ingen placebokontrollerte studier gjort hos immunkompromitterte. 1.Brunell PA, Ross A, Miller LH et al. Prevention of varicella by zoster immune globulin.n Eng J Med 1969;280: 1191-4 16

Studier av VZIG hos immunkomprommiterte. Orenstein et al (1981): Beskiver bruk av ZIG til 353 barn. 142 var smittet av familie og av disse ble 51 ble syk (36 %), hvor av 10 hadde flere enn 100 vannkopper, 6 fikk komplikasjoner, og to døde. 8,1% hadde subklinisk infeksjon. 17

Studier av VZIG hos Immunkomprommiterte Zaiaet al. (1983) 164 immunkompromitterte barn, pasienter fikk VZIG eller ZIG 72 timer etter eksponering. VZIG 44% klinisk infeksjon (16 % subklinisk). ZIG 37,3% klinisk infeksjon (31,3% subklinisk) Ofte mild sykdom. 6 tilfeller av varicella pneumoni. Ingen dødsfall. 18

Passiv immunisering med immunglobulin VZIG er ikke vist å reduseres forekomsten av varicella hos immunkompromitterte, men gi mildere sykdom. Inkubasjonstiden kan være forlenget etter VZIGterapi. Ved tegn på klinisk varicella må man raskt sette i gang antiviral behandling, helst innen 24 timer etter start av utslett dette for og ytterligere redusere risikoen for alvorlig sykdom Ny dose VZIG gis hvis pasienten utsettes for smitte >3 uker etter siste administrasjon. 19

Indikasjoner for VZIG i Norge (FHI) Pasienter som har økt risiko for alvorlig sykdom og død av varicella, og som ikke har antistoffer fra tidligere infeksjon eller fra mor. Den viktigste gruppen er personer med medfødt eller ervervet immunsvikttilstand, inkludert medikamentell immunsuppresjon. Nyfødt barn av seronegativ mor, hvis mor får utbrudd av varicella nær fødselen eller barnet eksponeres for varicella inntil en uke etter fødselen. Premature barn som utsettes for varicella smitte før hjemreise fra sykehus, uavhengig av om mor har hatt varicella. (Gravide??) 20

VZIG til gravide? Gravide kan ha økt risiko for alvorlig varicella og komplikasjoner. Andre land anbefaler VZIG etter eksponering for VZV hos ikke immune gravide. Graviditet er ikke indikasjon for VZIG i Norge (Folkehelsen) og anbefales ikke av Norsk gynekologiske forening (1). Forebyggende effekt av VZIG på kongenitalt varicella syndrom er omdiskutert og ikke endelig vist (og det blir det nok aldri). 1. Stray-Pedersen B, et al. Kapittel 12.4 Varicella. I: Veileder i fødselshjelp.norsk gynekologisk forening, 2008. 21

Vanlig immunglobulin for intravenøs infusjon (IVIG) Vanlig immunglobulin for intravenøs infusjon (IVIG) kan være et alternativ. Mengden varicella zoster antistoff varierer mellom IVIG preparatene. Pasienter som får månedlig høydose IVIG ( 400 mg/kg), og blir eksponert for varicella, trenger sannsynligvis ikke VZIG hvis IVIG er gitt <tre uker før eksponering. 22

VZIG i Norge Varicellon "CSL Behring" 2ml amp 3720kr Dosering: Minimum 0,2 ml immunglobulin per kg kroppsvekt gis i.m. innen 72 timer etter smitteeksponering. 23

Hvorfor hadde det vært ønskelig med et alternativ til VZIG Har ikke vist å kunne forebygge varicella. Er et blodprodukt. Pris.(3720kr for 2 ml) Må gis 72 96 timer etter eksponering. 24

Antiviral profylakse Aciklovir og valaciklovir er aktiv mot varicella zoster virus Behandling er vist å redusere risikoen for komplikasjoner av varicella hos immunkompromitterte. Aciklovir har vært forsøkt som PEP, enten alene eller i tillegg til VZIG. Randomiserte placebokontrollerte studier er ikke utført. Tre kontrollerte studier er utført hos friske barn. 25

Studier med Aciklovirprofylakse hos friske barn Asanoet al. Pediatrics 1993; 92: 219 22 Hvem 50 friske barn (4 mnd 9 år). Delt i to grupper, men ikke randomisert Dosering Resultat Suga et al. Arch Dis Child 1993; 69: 639 42 Hvem Dosering Resultat 40 eller 80 mg/kg/døgn per oralt i 4 doser i 7 dager. Start 7 9 dager etter eksponering Behandlingsgruppe: 4 av 25 syk (mild) Kontrollgruppe: 25 av 25 syk 46 friske barn (0,3 9 år) Delt i tre grupper, men ikke randomisert. Ca. 40 mg/kg/døgn (doser fra 80 35 kg/kg/døgn) PO i 4 doser i 7 dager. Gruppe 1: 0 3 dager etter eksponering Gruppe 2: 6 10 dager etter eksponering Gruppe 1: 10 av 13 syk Gruppe 2: 3 av 14 syk (mild) Kontrollgruppe: 19 av 19 syk 26

Studier av aciklovirprofylakse hos immunkompromitterte barn En randomisert kontrollert studie (n=12), observasjonsstudier og kasuistikker beskriver PEP med aciklovir hos immunkompromitterte, nyfødte og premature Mangler studier av god kvalitet. Immunkompromitterte som har fått aciklovirprofylakse etter eksponering, har i publiserte rapporter/studier i liten grad fått klinisk varicella 27

Dosering av aciklovir Mest brukte dosering 40 mg/kg/døgn i fire doser. Profylakse med aciklovir i siste halvdel av inkubasjonsperioden (7 14 dager etter eksponering) gir muligens bedre effekt enn profylakse som begrenses til de første sju dagene. Optimal lengde på profylaksen er ikke kartlagt. Profylaksevarighet fra 5 10 dager brukt i studier. Det er ikke kjent om en lengre profylakse er nødvendig hos immunsupprimerte, men det kan ikke utelukkes. Enkelte doser aciklovir i hele inkubasjonstiden hos immunkomprommiterte(1,2). 1. Canadian paediatric society (CPS). Prevention of varicella in children and adolescents Paediatrics and Child Healtj 2005; 10: 409-12. 2. Weinstock DM et al. Inf Cont Hosp Epidem 2004; 25: 603 28

Anbefalt antiviral profylakse i Norge Norsk barnelegeforening; generell veileder i pediatri. Hvis VZIG profylakse ikke er gitt skal pasienten få profylaktisk p.o. behandling med Aciklovir 10 mg/kg x 5 eller Valaciklovir 10/kg x 2 i 14 dager fra dag 7 etter eksponering (.) immunstatus kontrolleres etter cirka 2 måneder 29

PEP i England Enten (1): Høydose aciklovir oralt fire ganger daglig fra dag 7 21 etter eksponering Eller: Hvis mindre enn 72 timer fra eksponering gir ZIG Undersøkelser fra Storbritannia viser at mange barneonkologer velger PEP med aciklovir alene (2). 1. Royal college of peadiatrics and child health. Immunisation of the immunocompromised child. Best practice statement feb 2002. 2. Fisher JPH, Bate J et al. Curr Opin Infect Dis 2011; in press. 30

Tillegg av Aciklovir til VZIG? Goldstein SL, Somers MJ et al..pediatr Nephrol 2000; 14: 305-8. Hvem Dosering Resultat 12 barn (3 14 år) fikk steroider på grunn av nyresykdom. Randomisert til Aciklovir i tillegg til VZIG eller VZIG alene 40 mg/kg/døgn PO i 4 doser i 7 dager. Start 7 dager etter eksponering. Behandlingsgruppe: 0 av 8 pasienter ble syk (noen eksponert flere ganger) Kontrollgruppe: 1 av 4 pasienter ble syk (noen eksponert flere ganger) Huang YC, Lin TYet al. Eur J Pediatr 2001; 160: 91-4. Hvem Dosering Resultat 10 nyfødte, utslett mor 7 dager før eller 5 dager etter fødsel 5 mg/kg hver 8. time IV i 5 dager alene eller i tillegg til IVIG, oppstart 7 dager etter start av mors utslett Ingen av de 10 barna ble syke 31

Tillegg av Aciklovir til VZIG? Noen anbefaler aciklovir i tillegg til VZIG på tross av svak dokumentasjon etter eksponering for varicella zoster virus av seronegative beinmargstransplanterte. Kilde: Weinstock DM et al. Inf Cont Hosp Epidem 2004; 25: 603. 32

Ønsker fremtidige studier Sammenlignende studie av Aciklovir og VZIG hos immunkompromitterte. Randomisert kontrollert studie av aciklovir som profylakse hos friske barn. 33

Så hva kan man gjøre. Hindre smitte (isolering, vaksinering). Gir posteksponeringsprofylakse med VZIG innen 72 timer til immunsvekkede pasienter seronegative pasienter med signifikant eksponering. Vurdere aciklovir/valaciklovir hvis man er for sent ute med VZIG. Vurdere aciklovir og VZIG kan gis sammen til spesielt sårbare pasienter som ved beinmargstransplantasjon. Rask antiviral behandling ved sykdomsutbrudd. 34