EPO ERYTROPOIETIN Det skrives mye i mediene om EPO og sykling for tiden. Dessverre er det ikke alt som er helt korrekt. Jeg ønsker derfor å prøve å rydde litt opp i begrepene kring EPO med denne artikkelen. Hva er EPO? Erytropoietin (EPO) er et hormon som bland annet er nødvendig for normal modning av røde blodceller. EPO produseres i nyrene men utøver sin primære effekt inne i beinmargen der den virker som en vekstfaktor i erytropoiesen, dvs. modningen av stamceller til røde blodceller (erytrocytter). Når de røde blodcellene er modne slippes de ut i blodsirkulasjonen der dess hovedoppgaver er å transportere oksygen ut til kroppens alle celler og samtidig ta med seg karbondioksid som produseres i cellen tilbake til lungene der det så pustes ut av kroppen. Selve molekylet som binder oksygen/karbondioksid heter hemoglobin og jern er en viktig bestanddel av dette molekylet. Røde blodceller lever i ca. 120 dager hvoretter de blir brutt ned og hemoglobinet blir resirkulert til nyproduksjon av ferske røde blodceller. Endogent (kroppsegent) EPO er et såkalt glykoprotein, det vil si at det består av en proteinkjede (166 aminosyrer) som det er budet fire sukkermolekylkjeder til (øverst figur 1).
Kan man ha for lite EPO? I forbindelse med en rekke sykdommer som gir anemi ( blodbrist ) kan man trenge å få tilført mer EPO. Det er først å fremst pasienter med nyresvikt som kan ha for lite endogent EPO da det som nevnt er i nyrene EPO produseres. I visse typer kreft, fremfor alt ulike blodkrefttyper, kan det også være indusert å tilføre ekstra EPO. Kunstig produsert EPO Tidligere behandlet man anemi hos nyresviktpasienter med blodtransfusjoner. Dette er i seg en effektiv behandling for å få opp blodprosenten men det er forknippet med en risiko for smitte da man får noen annens blod. I tillegg må man på sykehus for å få
blodtransfusjoner. I 1984 lyktets det for noen forskere å klone det humane EPO-genet inn i E. coli bakterier [1] og i tiden etterpå er det blitt produsert flere ulike rekombinante EPOer. Proteindelen av denne første generasjons kunstig EPO er helt lik endogent EPO, men sukkerkjedene er noe forskjellige fra det som kroppen produserer selv (midten figur 1). Produksjon av rekombinant EPO var et stort gjennombrudd i behandlingen av nyresviktpasienter. På det norske markedet er to ulike preparater med slikt EPO tilgjengelig (Eprex ; erytropoieting alfa og NeoRecormon ; erytropoietin beta). Problemet med disse preparatene er at de har en kort så kalt halveringstid (4-12 timer) hvilket fører til at stoffene blir skilt ut av kroppen relativt fort. Disse preparatene må derfor gis flere ganger i uken for at man skal få ønsket effekt på modningen av røde blodceller. I begynnelsen av 2000-tallet kom det et nytt erytropoiese stimulerende agens (ESA) på markedet (Aranesp ; darbopoietin alfa) som har lengre halveringstid (25 timer) og derfor kun trenger å bli administreres en gang per uke, eller til og med annenhver uke. Da denne type preparater må gis som sprøyter er dette gunstig for pasientene. Det man hadde gjort for å forlenge halveringstiden for Aranesp er å endre litt på selve proteinkjeden så at man fikk satt på flere sukkersidekjeder (nederst figur 1). I og med at proteinkjeden nå er endret er det ikke lengre et EPO, men et ESA om man skal være pirkete. Det ESAet som var i skuddet under Tour de France i år er (Mircera ; Metoksypropyletylenglykol epoetin beta) og det er enda mer forskjellig fra endogent EPO enn Aranesp. Mircera har en halveringstid på hele 130-140 timer og kan derfor administreres så sjeldent som en gang i måneden.
Kan man analysere de ulike ESAene i blod/urin? For å få registrert et legemiddel i Europa så må man utføre en rekke studier for å vise at produktet både er sikkert og effektivt. En viktig del i denne testingen av legemidler er å bestemme farmakokinetikken til legemidlene, det vil si hvordan kroppen bryter ned legemidlet og skiller det ut av kroppen. For å kunne gjøre det må man kunne analysere konsentrasjoner av legemidlet i blod/urin. Det er altså mulig å analysere de ulike ESAene som er nevnt men det er relativt vanskelige å skille de fra kroppsegent EPO. ESA og doping Som nevnt blir det produsert kunstig EPO for å behandle anemi hos først å fremst nyresviktpasienter. Dette har gjort at disse pasientene har fått en bedre livskvalitet og orker mer i hverdagen [2]. Nå er det også en del syklister og andre idrettsmenn som holder på med utholdenhetsidrett som tydeligvis også føler seg litt slappe og gjerne skulle hatt noen ekstra røde blodceller. De tar så ESA og håper at dopingjegerne ikke skall klare å bevise at de har tatt disse, for idrettsmenn forbudte midler. De idrettsmenn som er tatt for ESA bruk i det siste er vel ikke av de smarteste da de for det første tror at det ikke er mulig å analysere de nye stoffene og for det andre bruker de nye produktene som har lang halveringstid. Som nevnt over, og det er ikke noen hemmelighet, så er det ikke mulig å få registrert et nytt legemiddel om man ikke kan beskrive dess farmakokinetikk. At i tillegg velge et stoff som har lang halveringstid, dvs. at det er kvar i kroppen over lengre tid gjør bare selve arbeidet for dopingjegerne lettere å finne det, også mange dager etter at de har tatt disse forbudte preparatene.
Er det farlig å bruke ESA? Det er helt klart farlig å bruke disse legemidlene for friske personer. Før det første blir blodet for tykt om man får alt for mange røde blodceller (høy hematokritt/høy hemoglobin). Det kan bland annet føre til at man får hjerteinfarkt eller hjerneslag. Denne faren øker ytterligere når man blir dehydrert! En sak som kanskje er mindre kjent er at kroppen kan oppfatte ESA som et fremmet protein og begynne å produsere antistoffer mot EPO [3, 4]. I verste fall vil da også endogent EPO neutraliseres av disse antistoffene og man blir avhengig av blodtransfusjoner, kanskje for resten av livet. Videre er det ikke bare på umodne røde blodceller det finnes EPO-reseptorer men det er funnet på en rekke ulike celletyper [5] og man kan derfor teoretisk få mange uønskede effekter av for høye EPO nivåer i blodet. Man skal aldri bruke legemidler om man ikke trenger det av medisinske grunner. Doping og legemiddelfirmaene som produserer ESA Det har florert noen rykter i det siste om at firmaet som produserer Mircera (F. Hoffmann La Roche LTD., Basel, Sveits) hadde tilsatt et stoff som gjorde det mulig å spore de som hadde tatt Mircera med en enkel analysemetode. Dette er selvfølgelig bare tull! Man tilsetter ikke legemidler noen slike stoffer bare for å lettere kunne ta idrettsmenn som doper seg. Det ville aldri legemiddelmyndighetene gå med på. Produsenten har også dementer dette ryktet på sin hjemmeside (http://www.roche.com/med-cor-2008-07-24). Når Johann Mühlegg ble tatt for bruk av Aranesp var det for så vidt nærliggende å tro at han var sponset av Amgen som markedsfører Aranesp. Men det er selvfølgelig kun en
tilfeldighet at farvekombinasjonene på Mühleggs drakt og reklamemateriale fra firmaet er nok så like (Figur 2)! Men å andre side er Amgen hovedsponsor for Tour of California (Figur 3) så hvem vet...
Referanser: 1. Lee-Huang S et al. Cloning and expression of human erythropoetin cdna in Escherichia coli. Proc Natl Acad Sci 1984; 81: 2708-12. 2. Cvic A et al Hemoglobin normalization trials in chronic kidney disease: what shoudl we learn about quality of life as an end pooint? J Nephrol 2008; 21(4): 478-84 3. Kessler M et al. Immunogenicity of biopharmaceuticals. Nephrol Dial Transplant 2006; 21: v9 12. 4. MacDougall IC. Antibody-mediated pure red cell aplasia (PRCA): epidemiology, immunogenicity and risks. Nephrol Dial Transplant 2005; 20: iv9 15. 5. Erbayraktar S et al. Erythropoietin is a multifunctional tirrue-protective cytokine. Curr Hematol Rep 2003; 2(6): 465-70.
Oslo 8. september 2008. Anders Åsberg Rye15 og professor i Farmakologi, Farmasøytisk institutt, Universitetet i Oslo.