Vedlegg 3 til Virksomhetsrapport 2003 Kompetansesenter for påvisning av antibiotikaresistens Kompetansesenter for påvisning av antibiotikaresistens (K-res) Mikrobiologisk avdeling Universitetssykehuset i Nord-Norge HF Helse NORD RHF 8038 BODØ 01. februar 2005 Vedlegg 3: Aktivitetsbeskrivelse 2004 Bakgrunn Det medisinsk mikrobiologiske miljø ved UNN og UiT søkte i 1997 om opprettelsen av et Kompetansesenter for påvisning av antibiotikaresistens (K-res). Senteret ble godkjent av Departementet i 2000 (Rundskriv I-8/2000). K-res er organisert som en egen seksjon under Mikrobiologisk avdeling, UNN, og er gjennom felles satsningsområder faglig-funksjonelt integrert med Universitetsavdeling (Avdeling for mikrobiologi og virologi, Institutt for medisinsk biologi, UiT). K-res har ansatt en overlege med professorkompetanse i deltidsstilling som daglig leder, en spesialbioingeniør, en fagbioingeniør, en vitenskapelig assistent (engasjement) og en forsker med doktorgrad (dr scient). I tillegg er en rekke ansatte og studenter ved Universitetsavdelingen og andre seksjoner på Mikrobiologisk avdeling UNN tilknyttet K-res gjennom prosjektarbeid. Kompetansesenterets primære oppgaver er å: (i) Etablere, utvikle og utføre nærmere definerte fenotypiske og molekylære analyser for påvisning og karakterisering av antibiotikaresistente bakterier som en referansefunksjon for norske mikrobiologiske avdelinger. (ii) Drive nasjonal kompetanseoppbygging, kurs- og formidlingsvirksomhet om antibiotikaresistens i samarbeid med andre. (iii) Drive forskning på et høyt internasjonalt nivå på utvalgte områder. Beskrivelse av aktiviteten for 2004 1. Analysevirksomhet, metodeutvikling og oppbygging av stammebank (bakteriestammer med biokjemisk og genetisk veldefinerte resistensegenskaper). Her har vi per i dag et metode- og stammebankrepertoar innen klinisk viktige områder som: a. Glykopeptideresistente enterokokker og stafylokokker b. Meticillinresistente Staphylococcus aureus (MRSA) c. Makrolidresistente Streptococcus pneumoniae og Streptococcus pyogenes d. Gram negative stavbakterier med nedsatt følsomhet for nyere betalaktamantibiotika.
Referansestammene er tilgjengelige for og har vært sendt til norske mikrobiologiske avdelinger til bruk i deres kvalitetsikringsarbeid, som kontrollstammer i Norsk overvåkingssystem for resistente mikrober (NORM) og til bruk i undervisning ved det nasjonale resistenskurset. Metoder for påvisning og molekylær karakterisering av tilsendte kliniske isolater fra medisinske mikrobiologiske avdelinger er etablert og videreutvikles på definerte områder. Analysevirksomhet har økt noe i antall og bredde i 2004 (se vedlegg 4). 2. Nasjonal nettverks- og kompetanseoppbygging. a. Samarbeid med NORM: Molekylære typingsanalyser av resistente mikrober påvist i 2003-4, herunder makrolidresistente pneumokokker, gruppe A streptokokker og Enterobacteriaceae med nedsatt følsomhet for moderne bredpektrede betalaktamantibiotika. b. Samarbeid med AFA (Arbeidsgruppen for antibiotikaspørsmål - oppnevnt av spesialforeningene for medisinsk mikrobiologi og infeksjonsmedisin): Skriftlig avtale om samarbeid i metodeevalueringer for påvisning av resistens og i arbeidet med å kvalitetssikre denne aktiviteten i norske mikrobiologiske laboratorier. c. Samarbeid med Smitteverndivisjonen, Nasjonalt folkehelseinstitutt etablert i 2003: Molekylære epidemiologiske studier av et nasjonalt stammemateriale med makrolidresistente Streptococcus pneumoniae og Streptococcus pyogenes (genotyping med multi-locus sekvensering). d. K-res er kurssekretæriat-medarrangør av et 2-dagers nasjonalt kurs i resistensbestemmelse for norske mikrobiologiske laboratorier som skal arrangeres 15-16. februar med deltakelse fra alle norske mikrobiologiske avdelinger (1 bioingeniører og 1 lege fra hvert laboratorium). Spesialbioingeniør fra K-res er en av 2 kursingeniører. e. I november 2004 avviklet vi det 3. møtet i referansegruppen for K-res med representanter for alle helseregioner. Referat er vedlagt. f. Representanter fra K-res har holdt flere foredrag om antibiotikaresistens nasjonalt og internasjonalt (se vedlegg 5). 3. Forskningssamarbeid a. Nasjonalt: Vi har tatt initiativ til og koordinerer to nasjonale studier. Dette skjer i samarbeid med de fleste norske mikrobiologiske avdelinger: (i) makrolidresistente pneumokokker og gruppe A streptokokker avdelinger. (ii) ESBL-produserende kliniske Enterobacteriaceae-isolater. (iii) Videre er det i 2004 startet opp 3 nye prosjekter i samarbeid med henholdsvis Ullevål Universitetssykehus (Molekylær epidemiologisk studie av ESBL-produserende E. coli), Rikshospitalet (Karbapenemresistente Pseudomonas aeruginosa) og Stavanger Universitetsyekhus (Karakterisering av det første utbrudd med multiresistente ESBL-produserende E. coli på et norsk sykehus). b. Molekylære bakteriologiske forskningsprosjekter med nasjonale (professor Ingold Nes, Universitetet for Miljø og Biovitenskap) internasjonale (Dr Rob Willems, NL) samarbeidspartnere i basal enterokokkforskning blant annet gjennom et NFRfinansiert forskningsprosjekt med en ny postdoc stilling i vårt fagmiljø (fra 2005). c. Nordisk nettverksbygging gjennom samarbeid innen enterokokkforskning K-res har vært koordinator for en samarbeidsstudie med medisinske laboratorier i Bergen, Århus, København, Uppsala og Reykjavik. Arbeidet ble publisert i 2003.
d. Samarbeid med forskere fra England, Finland, Frankrike, Italia og Skottland gjennom partnerskap i et EU-finanisert forskningsprosjekt (ARTRADI Antimicrobial Resistance Transfer From and Between Gram-Positive Bacteria of the Digestive Tract and Consequences for Virulence) i det 5. rammeprogram. Gjelder også enterokokkforskning. Vi er også med som partner i en ny EU-søknad som skal evalueres våren 2005. e. Kompetansesenteret har knyttet til seg senior lecturer Timothy R Walsh, PhD, fra Department of Pathology and Microbiology, University of Bristol, UK, som ekstern fagkonsulent. Han er en internasjonalt anerkjent forsker innen antibiotikaresistens generelt og innen området betalaktamaser hos Gram-negative stavbakterier spesielt. Han tilhører et svært aktivt forskningsmiljø innen antibiotikaresistens. Vi vil gjennom forskningssamarbeid og -opphold benytte oss av dette miljøet til kompetanseutvikling. Våre 2 teknikere hadde et studieopphold der i 1 uke våren 2004. f. Stammebank bygd opp med referansestammer fra blant annet referansesentra i England, Finland og Frankrike. g. Deltakelse i 2 internasjonale multi-senterstudier av resistens hos innsamlede luftveispatogene bakterier (Streptococcus penumoniae, Streptococcus pyogenes, Haemophilus influenzae). 4. Kort beskrivelse av temaer for forsknings- og utviklingsarbeid (referanseliste) a. Molekylære epidemiologiske studier av antibiotikaresistens: (i) Makrolidresistens hos pneumokokker og gruppe A streptokokker: Forekomst, mekanismer og molekylær epidemiologi (Abstract 1, foredrag 2). (ii) Forekomst og mekanismer for ekstendert betalaktamase (ESBL)-produksjon hos Enterobacteriaceae: Metoder for påvisning, forekomst, mekanismer og molekylær epidemiologi (Abstract 2, 3, 4,5, 7 samt foredrag 4 og 5 ). (iii) Aminoglykosidresistens hos koagulase-negative stafylokokker (Artikkel 2). b. Grunnleggende forskning på mekanismer for: (i) Utvikling av sykdomsfremkallende, multiresistente enterokokker og stafylokokker (Artiklene 2, 4, 11 og 13). (ii) Antimikrobielle peptider - virkningsmekanismer og resistensutvikling (Artikkel 5, 6, 7, 8, 9, 10 og 14). (iii) Mekanismer for stabilisering og persistens av resistensgener i fravær av antibiotikaseleksjon (Artikkel 12, abstract 6 samt fordrag 3 og 6). c. Annet: Invitert oversiktsartikkel om genetiske metoder for påvisning av resistens (Artikkel 1). Ressurser De totale ressurser i vårt medisinsk mikrobiologiske miljø som ble brukt til forsknings- og utviklingsarbeid innen antibiotika og antibiotikaresistens var samlet for 2004 anslått til kr 6.500.000 (se vedlegg 6). Dette er sammensatt av to deler; (a) Interne eksisterende ressurser ved UNN og UiT; kr 4.000.000. (b) Eksterne ressurser som er tildelt fra Departementet; kr 2.500.000. Avsluttende kommentarer
Kompetansesenteret har i sitt 4. driftsår etablert en nasjonal funksjon innen dette fagfeltet. Dette er gjort i forståelse med referansegruppen og i samarbeid med andre nasjonale aktører i fagfeltet, (NORM, AFA, Folkehelseinstituttet), og norske medisinsk mikrobiologiske laboratorier. Funksjoner og satsingsområder er definert. Samarbeid om nasjonale kurs- og kompetanseoppbygging og forskning er etablert. Vi har fått fornyet våre eksterne bevilgninger fra Norges forskningsråd for perioden 2005-2008, og har et etablert internasjonale nettverk gjennom partnerskap i et EU-finansiert forskningsprosjekt og ansettelse av en ekstern fagkonsulent. Analysevirksomheten har økt noe i kvantitet og bredde fra 2003. Videre har vi lagt ut informasjon om Kompetansesenteret på Internett (www.antibiotikaresistens.no). Det er derfor viktig at tilføring av eksterne midler videreføres for å ivareta og videreutvikle våre nasjonale funksjoner og kompetanse. Dette er helt nødvendig for å kunne dekke opp for prisog lønnsstigning (arbeidsgiveravgift økt 2004), økte utgifter til drift pga større analysevirksomhet samt lønn til ekstern fag konsulent i bistilling. Mikrobiologisk avdeling har fått innvilget en overlegehjemmel til Kompetansesenteret. Vi mener dette arbeidet er viktig i den nasjonale dugnad for å begrense etablering og spredning av antibiotikaresistente bakterier. Vi henviser til nyere publikasjoner som viser at antibiotikaresistente bakterier bidrar til økt sykelighet og død samt høyere helsekostnader (1, 2). Med vennlig hilsen Gunnar S Simonsen Avdelingsleder Avdelingsoverlege dr.med Arnfinn Sundsfjord Daglig leder K-res Overlege, Professor dr. med Referanser 1. Crowcroft NS, Catchpole M Mortality from methicillin resistant Staphylococcus aureus in England and Wales: analysis of death certificates. BMJ 2002;325:1390-1. 2. Cosgrove SE et al. Comparison of Mortality Associated with Methicillin-Resistant and Methicillin-Susceptible Staphylococcus aureus Bacteremia: A Meta-analysis. Clin Inf Dis 2003;36:53-9.
Vedlegg 2. Kapitalregnskap - utstyrsinvesteringer 2004 Det er investert i mindre laboratorie-/ikt-utstyr for totalt 9.000 kr.
Vedlegg 4 Analysevirksomhet norske kliniske isolater 2004: Kompetansesenter for påvisning av antibiotikaresistens Undersøkelse Glykopeptidresistente enterokokker Makrolidresistente streptokokker Bredspektret betalaktamresistens hos Gram negative stavbakterier Karbapenemresistente non-fermentative Gram-negative stavbakterier Antall Kommentar isolater 14 Funksjon fra oppstart 2001. Feno- og genotypisk undersøkelse av resistensmekanisme hos tilsendte kliniske isolater. Tilsvarende aktivitet som 2003. En mindre importrelatert utbrudd fra Sørlandet sykehus HF, Kristiansand, er kartlagt med PFGE. 43 Funksjon fra 2002. Feno- og genotypisk undersøkelse av resistensmekanisme hos tilsendte kliniske isolater. Forventes å gå ned i antall i 200 pga bedret, standardisert nasjonal fenotypisk diagnostikk. 200 Funksjon fra 2003 for Enterobacteriaceae med nedsatt følsomhet for bredspektrede betalaktamantibiotika. Kliniske isolater fra 2004. 37 Ny funksjon etablert i løpet av 2004. Feno- og genotypisk undersøkelse av resistensmekanisme hos tilsendte kliniske isolater. (Pseudomonas etc.) Diverse 27 Diverse stammer med mistanke om spesielle resistensmekanismer og til genotypisk identifisering.
Vedlegg 5. Antimikrobielle midler og antimikrobiell resistens: publikasjoner utgått fra det medisinsk mikrobiologiske miljø ved UNN og UiT, samt oversikt over undervisning, foredrag og informasjonsvirksomhet i 2004 Artikler (n=10 ) og doktorgradsavhandlinger (n=4) 1. Sundsfjord A, Simonsen GS, Haldorsen BC, Haaheim H, Hjelmevoll SO, Littauer P, Dahl KH. Genetic methods for detection of antimicrobial resistance. APMIS 2004;112:815-37 (Invited review). (Impact factor-ip = 1.7) 2. Klingenberg C, Sundsfjord A, Rønnestad A, Mikalsen J, Gaustad P, Flægstad T. Phenotypic and genotypic aminoglycoside resistance in blood culture isolates of coagulase-negative staphylococci from a single neonatal intensive care unit, 1989-2000. J Antimicrob Chemother 2004;54:889-96. (IP=3.1) 3. Simonsen GS, Berdal JE, Sundsfjord A, Berild D. Forenklet og upresist om antibiotika. Tidsskr Nor Lægeforen 2004;18:124 (Brev til Redaktøren). 4. Hanssen AM., Kjeldsen G, Ericson Sollid JU. Local variants of staphylococcal cassette chromosome mec in sporadic methicillin-resistant Staphylococcus aureus and methicillinresistant coagulase-negative staphylococci: Evidence of horizontal gene transfer? Antimicrob Agents Chemother 2004;48:285-96. (IP = 4.3) 5. Andersen JH, Jenssen H, Sandvik K, Gutteberg TJ. The anti-hsv activity of lactoferrin an lactoferricin is dependent on the presence of heparan sulphate at the cell surface. J Med Virol 2004;74:262-71. (IP=3.3) 6. Jenssen H, Andersen JH, Uhlin-hansen L, Gutteberg TJ, Rekdal Ø. Anti-HSV activity of lactoferricin analogues is only partly related to their affonity for heparan sulfate. Antiviral Research 2004;61:101-9. (IP=3.2) 7. Samuelsen Ø, Haukland HH., Ulvatne H, Vorland LH. Anti-complement effects of lactoferrin derived peptides. FEMS Immunol and Med Microb 2004;41:141-8. (IP=1.2) 8. Ulvatne H, Samuelsen Ø, Haukland HH, Krämer M, Vorland LH. Lactoferricin B Inhibits Bacterial Macromolecular Synthesis in Escherichia coli and Bacillus subtilis. FEMS Microb Letters 2004;237:377-84. (IP=1.6) 9. Jenssen H, Gutteberg TJ, Lejon T. Modelling of anti-hsv activity of lactoferricin analogous using amino acid descriptors. J Pept Sci 2004;11:97-103. (IP=1.6) 10. Jenssen H, Andersen JH, Mantzilas D, Gutteberg TJ. A wide range of medium-sized, highly cationic, alpha-helical peptides show antiviral activity against herpes simplex virus. Antiviral Res 2004;64:119-26. (IP=3.2) 11. Tveten Y. Microbiology of staphylococcal infections. Dr.med. thesis, Februar 2004, ISBN 82-7589-143-4. 12. Johnsen PJ. Persistence of Glycopeptide Resistant Entrococci. PhD thesis, Juni 2004. 13. Hanssen AM. SCCmec in Staphylococci: A Genetic Portrait of Genes on the Move. PhD. Thesis, November 2004, ISBN 82-7589-147-7. 14. Jenssen H. Antiviral mode of action of lactoferrin and lactoferricin. PhD thesis, Desember 2004, ISBN 82-7289-150-7.
Abstract 1. P Littauer, M Sangvik, D Caugant, B Haldorsen, K Dahl, A Høiby, G Simonsen, A Sundsfjord. Prevalence, phenotypes, genotypes and molecular epidemiology of macrolide resistant clinical isolates of Streptococcus pneumoniae in Norway 2001-2002. Abstract og Foredrag ved 14. ECCMID, Praha, mai 2004. 2. S Tofteland, B Haldorsen, KH Dahl, GS Simonsen, M Steinbakk, TR Walsh, A Sundsfjord and the Norwegian ESBL study group. CTX-M is the dominating extended spectrum betalactamase (ESBL)-type in Norwegian clinical isolates of Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae. Abstract ved 14. ECCMID, Praha, mai 2004. 3. MA Toleman, A Sundsfjord, A. Onken, B Haldorsen, T R Walsh. First Appearance of the CfiA metallo-b-lactamase gene in Norway and its association with a novel insertion element. Abstract ved 14. ECCMID, Praha, mai 2004. 4. M Castanheira, B Haldorsen, A Sundsfjord, T Jacobsen, JE Afset, T Walsh. Nonenzymic mediated imipenem resistance in a clinical isolate of Citrobacter freundii from Trondheim, Norway. Abstract ved 14. ECCMID, Praha, mai 2004. 5. S Tofteland, B Haldorsen, KH Dahl, GS Simonsen, M Steinbakk, TR Walsh, A Sundsfjord and the Norwegian ESBL study group. CTX-M is the dominating extended spectrum betalactamase (ESBL)-type in Norwegian clinical isolates of Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae. Abstract ved SSAC, Oslo, august 2004. 6. PJ Johnsen, JI.Østerhus, H Slettvold, B Aasnes, GS Simonsen, M Sørum, H Kruse, K Nielsen, A Sundsfjord. Characterization of animal and human VanA glycopeptide resistant Enterococcus faecium strains from an avoparcin exposed Norwegian poultry farms suggests the persistence of specific vana-containing plasmids in a heterogeneous bacterial population. Abstract og foredrag RICAI, Paris, desember 2004. 7. B Haldorsen, U Naseer, A Sundsfjord, O Natås, HGrundt, B Bue. Beskrivelse av det første utbrudd av ESBL-produserende E. coli på et norsk sykehus pasientkarakteristika, fenotypisk og genotypisk karakterisering av bakterieisolatene. Abstract og foredrag. Årskonferansen Mikrobiologi, Oslo, desember 2004. Undervisning-, veiledning- og informasjonsvirksomhet overfor andre deler av helsetjenesten Representanter for Kompetansesenteret har gitt undervisning i antibiotikaresistens i grunnutdanningen for medisinerstudenter ved Universitetet i Tromsø (3 timer i 2004). K-res v/ Arnfinn Sundsfjord var medarrangør av et Skandinavisk resistenskurs Gøteborg 8-9. juni 2004 med bred deltakelse fra norske laboratorier (totalt 14 timer). Nasjonalt teoretisk og praktisk kurs i resistensbestemmelse planlagt og skal avvikles 15-16. februar 2005 totalt 15 timer i samarbeid med AFA. Informasjon om Kompetansesenteret og dets tilbud og aktiviteter er tilgjengelig på Internett (www.antibiotikaresistens.no) Foredrag og informasjonsvirksomhet fra Kompetansesenteret 1. Sundsfjord A. Foredrag resistensutvikling hva venter oss de neste årene. Infeksjonsforum Øst, Oslo, Februar 2004. 2. Littauer P. Prevalence, phenotypes, genotypes and molecular epidemiology of macrolide resistant clinical isolates of Streptococcus pneumoniae in Norway 2001-2002. Abstract og Foredrag ved 14. ECCMID, Praha, Mai 2004.
3. Johnsen P J. Foredrag - Persistens av glykopeptidresistente enterokokker. Oslo, August 2004. 4. Sundsfjord A. Foredrag - Metoder for påvisning av ESBL-produksjon hos Enterobacteriacea. Møte for Nordiske medisinske mikrobiologiske fagmiljøer. Gøteborg, Juni 2004. 5. Haldorsen B. Foredrag - Beskrivelse av det første utbrudd av ESBL-produserende E. coli på et norsk sykehus pasientkarakteristika, fenotypisk og genotypisk karakterisering av bakterieisolatene. Årskonferansen for mikrobiologi, Folkehelsa, Oslo, Desember 2004. 6. Sundsfjord A. Foredrag - Characterization of animal and human VanA glycopeptide resistant Enterococcus faecium strains from an avoparcin exposed Norwegian poultry farms suggests the persistence of specific vana-containing plasmids in a heterogeneous bacterial population. EU-prosjektmøte Aberdeen, Juni 2004 og RICAI Paris, desember 2004. 7. Sundsfjord A. Informasjonsskriv - Informasjon om kvalitetskrav til metoder for påvisning av bakteriers følsomhet for antibiotika med agardisk diffusjonsmetoden. I samarbeid med AFA, Juni 2004. Annet Daglig leder av Kompetansesenteret, Arnfinn Sundsfjord, har bistilling ved Smitteverndivisjonen, Nasjonalt Folkehelseinstitutt tilknyttet rådgivning innen antibiotikaresistens. Han sitter også som medlem av Antibiotikakomiteen, ledet av Direktøren for Smitteverndivisjonen, for oppfølging av regjeringens tiltaksplan mot antibiotikaresistens. Han satt som en av to norske representanter i programkomiteen for antibiotikaresistensmøte, Gøteborg 2004, for danske, norske og svenske mikrobiologiske avdelinger. Han er med i organisasjonskomiteen for den 2. internasjonale kongress om enterokokker som skal arrangeres av American Society for Microbiology, København 2005.
Vedlegg 6. Oversikt over ressursbruk 2003: Kompetansesenter for påvisning av antibiotikaresistens De totale midler knyttet til fagmiljøet som arbeidet med antibiotikaresistens inkludert Kompetansesenteret var kr 6.500.000 for år 2004. Dette beløpet er sammensatt av to deler; (A) Interne ressurser ved UNN og UiT, anslått til kr 4.000.000. (B) Eksterne ressurser fra Helse Nord som særskilt tilskudd kr. 2.500.000. A. Interne ressurser - 2004. Følgende personalressurser og større vitenskapelig utstyr i det medisinske mikrobiologiske miljøet ved Universitetssykehuset i Nord-Norge (UNN) og Universitetet i Tromsø (UiT) var direkte knyttet til forsknings- og utviklingsarbeid innen antibiotikaresistens. Personell/ Kapitalkrevende vitenskapelig utstyr Antall/%-stilling 1000 kroner 1. Personell Faste topp-/mellomstillinger (UiT) 3/50 700 Overlege i forskning og utviklingsarbeid (UNN) 1/100 850 Stipendiat (UiT) 2/100 800 Postdoc-stipendiat NFR (UiT) 1/100 550 Stipendiat (UNN) 1/100 400 Teknikerstilling (UiT) 0.5/100 175 Teknikerstilling (UNN) 0.5/100 175 Teknikerstilling (EU-prosjekt) 1/100 350 Totalt 4.000 *, Nedskrevet verdi B. Budsjett 2004 - Eksterne ressurser se regnskap vedlegg 1. Poster Tusen kroner Personale inkl sosiale utgifter Lønn bioingeniør (x 2), vitenskapelig assistent (engasjement), forsker, daglig leder deltid og ekstern fagkonsulent Drift Drift analyser av tilsendte stammer og forskning: Laboratoriereagenser, referansestammer, kits, antibiotikalapperstrips-kort etc. Reiser, utstyr, annet Tidsskrifter, Reiser, deltakelse på nasjonale kurs og internasjonale møter /kongresser, mindre laboratorieutstyr, representasjon Sum Totalt 2.500